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XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde [email protected] Sumário • Porque novo tratamento para TB • Perfil desejado do novo fármaco • Fases da descoberta de um novo fármaco • Novos fármacos para TB • Moxifloxacina e rifamicinas • Resultados alcançados • Estudos em andamento • Conclusões Esquema de tratamento atual 2RHZE/4RH reações adversas sensibilidade freqüência das doses supervisão início da ação Efetividade = Eficácia 70% 95% Adesão -qualidade dos serviços RH interação medicamentosa *capacidade esterilizante Tempo de tratamento* Perfil desejado do novo fármaco anti-TB • Permitir a redução do tempo de tratamento da TB sensível (≤ 2 meses) • Baixa toxicidade (< 1%) • Permitir a administração intermitente • Simplificar o tratamento da TB • Permitir a administração concomitante com outros medicamentos anti-TB • Melhorar a eficácia do tratamento da TB-MR • Não interferir com antiretrovirais Fases de descoberta de um fármaco R1-10 C1 CH3 Básica Pré-clínica Clínica Laboratório Cobaias Humanos • química • segurança • segurança • genética • biodisponibilidade • farmacocinética • in vitro • estabilidade • farmacodinâmica • outros • eficácia • dose mínima efetiva • outros • dose máxima tolerável • eficácia • tolerabilidade Fase I Primeiros ensaios envolvendo seres humanos (voluntários saudáveis) com novas substâncias. Não são controlados e nem cegos Objetivo: avaliação preliminar sobre segurança (não eficácia) e estabelecer o perfil farmacocinético e, quando possível, o perfil farmacodinâmico Farmacocinética: modificações que o sistema biológico produz no princípio ativo (AUC) Farmacodinâmica: modificações que o princípio ativo produz no sistema biológico Fase II (estudo terapêutico piloto) • Eficácia e segurança a curto prazo em pacientes com a enfermidade. Na TB existem dois tipos de estudo clínico de fase II • Prova de conceito: EBA (monoterapia, 14 dias) • Estudos IIb (juntamente com outros fármacos anti-TB) East African/British Medical Research Council. Lancet 1972;1:1079–1085. Estudos de fase IIb Baar + randomização Braço controle 2RHZE/4RH Braço experimental diário 8 semanas diário 8 semanas endpoint primário Cultura semanal até a 8° semana Fase de continuação: RH (ATS/CDC/IDSA) Fase III (estudo terapêutico ampliado) • Estudo IIb ampliado (condições próximas rotina normal). • Eficácia e segurança a curto e a longo prazo. • Valor terapêutico absoluto e relativo do medicamento. • Reações adversas mais freqüentes Nitroimidazol PA824 EBA. Fase IIb (TB sensível e MR): implementação Sem resistência cruzada. Pode eficácia para TB MR Dose ideal e RA não determinadas Nitroimidazol OPC-67683 EBA. Fase IIb (TB sensível e MR): implementação Sem resistência cruzada. Pode eficácia para TB MR Dose ideal e RA não determinadas Fluoroquinolonas Fase IIb para TB sensivel concluído e em andamento Capacidade esterilizante que pode reduzir tempo de TTTO. Sem dados de segurança em crianças e grávidas. DiarilquinolinaTMC 207 EBA. Fase II para MR: andamento Sem resistência cruzada. Pode eficácia para TB MR Toxicidade (longa vida tecidual). Interação com R. Rifampicina (R) Rifapentina (P) em dose otimizada EBA. Fase IIb: para TB sensível em andamento e implementação Capacidade esterilizante que pode reduzir tempo de TTTO Sem atividade na MR. Possível interação medicamentosa Fluoroquinolonas moxifloxacina Atividade esterilizante RMZ > RHZ / RHZM em murinos RHZ RHZM RMZ Log CFU in entire lung Nuermberger and Grosset, AJRCCM, 2004;169:421 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Untreated 2RHZ+4RH 2RHZM+4RHM 2RHM+4RH 2RMZ+4RM 2MHZ+4MH 0 1 2 3 4 5 Duration of treatment (mos.) 6 Estudos clínicos de fase IIb com moxi AJRCCM 2006; 174: 331–338 AJRCCM 2009; 180: 273–280 Lancet 2009; 373: 1183-1189 TBTC estudo 27 TBTC estudo 28 Rio Moxi/FDA RHZM vs RHZE RMZE vs RHZE RHZM vs RHZE Estados Unidos, Canadá Estados Unidos, Canadá, Brasil e África Brasil # . taxa de conversão (4,3%) não significativa Bem tolerada # taxa de conversão (4,3%) não significativa Bem tolerada # taxa de conversão (17%) significativa (p=0.02) Endpoint primário Cultura com 8 semanas Coorte Moxifloxacina Etambutol Cult neg Cult neg % % valor p Cultura disponível (realizada) 57/67 85% 45/66 68% 0.02 Intent To Treat (não realizada = falha) 57/72 77% 45/74 63% 0.056 Intent to Treat (considerando o resultado da última observação feita) 61/72 82% 49/74 68% 0.04 Lancet 2009; 373: 1183-1189 Proporção de pacientes com cultura negativa por semana MOX EMB 100 0.02 0.14 80 0.30 % Culture 60 Negative 40 0.001 0.01 0.01 4 5 0.0001 0.04 20 0 0 1 2 3 6 7 8 Week of Treatment Lancet 2009; 373: 1183-1189 Conclusões do estudo Rio Moxi/FDA • Moxi (com RHZ) esterilizou a cultura mais frequenemente e mais rápido que o etambutol • 85% vs. 68% cultura negativa na semana 8 , p=0.02 • Tempo mediano para culturas negativas 36 dias vs. 42 dias, p=0.03 • Braço Moxi foi superior apesar de ter mais pacientes com cavitação no Rx • Toxicidade foi similar nos dois braços • Esses dados sugerem que a moxifloxacina tem potencial para encurtar de forma significativa o tatamento da TB • Trials utilizando a moxifloxacina em regimes de tratamento com tempo encurtado estão justificados Rifamicinas Rifampicina Rifapentina ? como foi determinada a dose atual em todo mundo ? Am Rev Respir Dis. 1979 Jun;119(6):879-94 822 new TB cases (baar +) 20 sem N=552 12 meses 18 meses Após conversão H 300 mg R 450 mg N=330 H 300 mg R 600 mg H 300 mg R 750 mg H 300 mg + E 15 mg/kg/dia Conversão e recidiva < R 450 mg; = R 600 mg e R 750; = HE 18 m e 12 m BMJ 1972;1: 765 Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(8): 2994–2996 Estudo de EBA (fase IIa) demonstrando maior atividade e segurança de doses maiores de R Bull Int Union Tuberc 1976; 51:71–75 Objetivo • tratamento de ultra curta duração para TB (3 meses) Métodos • H 900 - R 1200 mg - S 1000 mg Resultados • 100% conversão da cultura após 3 meses de tratamento • 100% cultura negativa após 1 ano • 16% de recidiva entre 12- 24 meses. PLoS Medicina 2007; 4(12): e344 Tempo de tratamento: 10 semanas Tempo de follow up: 3 meses AJRCCM 2008; 178: 989-993 a=4 sem; b=8 sem; c=10 sem; d=12 sem TBTC 29 TBTC 29B FDA RioMAR Estados Unidos, Canadá, Brasil e África (fase IIb) Estados Unidos Africa do Sul (fase I) (fase IIb) Brasil (fase IIb) 2P10HZE 5/7 vs 2R10HZE 5/7 P (5, 10, 15 e 20 mg/kg/dia) 2P7.5HZE 7/7 vs 2P10HZE 7/7 vs 2R10HZE 7/7 2P7.5HZM 7/7 vs 2R10HZE 7/7 P vs R diário na fase intensiva - ativid. anti-Mtb - segurança Dose diária máxima tolerada de P (saudáveis) P (# doses) vs R diário na fase intensiva - ativid. anti-Mtb - segurança P e M diário no lugar de R e E - ativid. anti-Mtb - segurança Conclusões • A otimização da exposição às rifamicinas (maiores doses de R ou de P) poderá resultar em maior eficácia antiMtb com consequente redução do tempo de tratamento da TB sensível • A melhor rifamicina para dose diária será aquela que for melhor tolerada na maior concentração Laboratório de Pesquisa Clínica em Tuberculose Instituto de Doenças do Tórax (IDT) Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) [email protected]
