O efeito da milrinona sobre a função ventricular

O efeito da milrinona sobre a função ventricular direita e
esquerda quando usada como terapia de resgate para
crianças nascidas a termo com hipertensão pulmonar
The effect of milrinone on right and left ventricular function when used as
a rescue therapy for term infants with pulmonary hypertension
Cardiology in the Young 2016;26:90-99
James AT et al
UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA- UCB
INTERNATO DE PEDIATRIA, 6ª Série,1º/2016
Apresentação: Fabrício Nunes, Letícia Dantas, Rafaela Viegas, Stephanie Hajjar,
Thádila Fogaça e Túlio Fagner
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 2 de maio de 2016
Introdução
 A Hipertensão Pulmonar persistente do recém
nascido (RN)(1,2)
- É considerada uma condição relativamente comum,
ocorrendo em 7 por 1000 nascidos vivos.
- Mortalidade de até 30%.
- Caracterizada por insuficiência respiratória hipoxêmica
secundária à incapacidade de uma transição normal da
rede vascular do pulmão ( alta resistência durante a
vida fetal para uma baixa resistência após o
nascimento).(3)
Introdução
 Comprometimento da função ventricular direita e
esquerda, ocorre pelo(4)
- Aumento da pós-carga do ventrículo direito resultante
de uma pressão arterial pulmonar aumentada.
- Redução da pré-carga do ventrículo esquerdo secundária
à um retorno venoso pulmonar reduzido.
 O risco aumento da morbidade e mortalidade nesses
pacientes se deve à disfunção miocárdica e baixo débito
cardíaco acompanhados de pressões pulmonares
elevadas.(5-7)
Introdução
 Tratamento padrão: uso de Óxido Nítrico inalado.
- > de 40% dos pacientes apresentam uma resposta
terapêutica transitória ou simplesmente não
apresentam melhora da oxigenação.(8,9)
- A contribuição do óxido nítrico em relação ao
desempenho do miocárdio ainda não é bem
compreendida.
Introdução
 Milrinona: é um inibidor seletivo da fosfodiesterase3 que
promove: (10,11)
-Relaxamento da musculatura lisa dos vasos;
- Maior contratilidade miocárdica (inotropia);
- Melhora relaxamento do miocárdio (lusitropia)
 Foi observado em uma pequena série de casos que o uso de
Milrinona em RN com hipertensão pulmonar proporcionou
melhora dos parâmetros clínicos e redução no uso de Óxido
nítrico.(12,13)
 A sua farmacologia na hipertensão pulmonar do RN tem sido
bem delineada.(14)
 Estudos anteriores não descreveram mudança nos parâmetros de
função miocárdica associada ao uso de Milrinona.
Introdução
 Graças a novos exames de imagem, como: Doppler
tecidual e o Doppler capaz de medir a tensão e a
deformidade do tecido é possível avaliar
minuciosamente a função ventricular direita (mudanças
no desempenho do miocárdio).
- Tais instrumentos são mais sensíveis que as avaliações
convencionais (encurtamento e fração de
ejeção).(15,17)
- Os novos métodos permitem então avaliar com mais
precisão o desempenho miocárdico, embora mais
estudos sejam necessários.
Introdução
Onde o estudo foi realizado, os recém-nascidos com
diagnóstico de hipertensão pulmonar persistente que não
responderam ao óxido nítrico dentro de quatro horas eram:
- Submetidas a um Ecocardiograma para descartar doenças
cardíacas congênitas, avaliar função miocárdica e observar
grau de hipertensão pulmonar.
- Em seguida iniciado terapia com Milrinona com intúito de
aumentar a ação do óxido nítrico e melhorar desempenho
miocárdico
Introdução
 Objetivo do trabalho:
- Relatar o efeito da Milrinona sob a função ventricular
direita e esquerda utilizando marcadores
ecocardiográficos convencionais, Doppler tecidual e
Doppler capaz de medir a tensão e a deformidade do
tecido
- E examinar a mudança de parâmetros clínicos
cardiorrespiratórios após 72 horas do uso de milrinona.
Materiais e Métodos
 Estudo retrospectivo conduzido entre Jan 2013 a Jun 2014
em UTI Neonatal – Rotunda Hospital, Dublin, Irlanda.
 Neonatos nascidos depois de 34 semanas de gestação com
diagnóstico de Hipertensão Pulmonar Persistente do RecémNascido, que não conseguiram reduzir sua demanda de
oxigênio abaixo de 40%, apesar de terapia com óxido nítrico
(20 partes por milhão) por pelo menos 4 horas.
 Foram excluídos do estudo: Neonatos com doenças
cardíacas
congênitas
e
síndromes
cromossômicas
conhecidas/suspeitas.
Materiais e Métodos
Hipertensão Pulmonar Persistente do Recém-Nascido
Neonatos nascidos com 34 ou mais semanas de gestação com hipoxemia persistente e
necessitando de uma fração de O2 inspirado > 60% para manter a saturação de oxigênio
> 90%.
Condutas no Serviço:
Ventilação Invasiva | Óxido Nítrico 20 partes por milhão |Surfactante em alguns casos.
Pressão Arterial Invasiva de todos os neonatos que recebem óxido nítrico.
Seguiram para consulta com neonatologista com experiência em
cardiologia:
Neonatos que não conseguiram tolerar uma demanda de O2 inspirado abaixo de 40%.
Avaliação Clínica e Ecocardiograma estrutural e funcional:
Descartar cardiopatias congênitas | Acessar a Pressão Arterial Pulmonar | Função e
Débito cardíaco.
Hipertensão Pulmonar Persistente do Recém-Nascido pelo Ecocardiograma:
-Shunt bidirecional ou de direita para esquerda pelo canal arterial patente.
-Regurgitação de valva tricúspide com pressão ventricular direita estimada em >= 2/3 da
pressão sistêmica.
-Septo plano ou septo com curvatura para a cavidade ventricular esquerda durante a sístole
Materiais e Métodos
 Introduzida milrinona na dose inicial de 0,5-0,75 μg/kg/minuto
e continuada dependendo da resposta clínica.
 Intuito de aumentar a ação do óxido nítrico na vasculatura
pulmonar e de melhoramento do débito cardíaco.
 Todos os pacientes foram submetidos a novo ecocardiograma
nas 24-72h subsequentes.
 Desmame de oxigênio e óxido nítrico foi realizado em
responsíveis de acordo com protocolos da Unidade.
Materiais e Métodos
Parâmetros Ecocardiográficos:
Diâmetro do Canal Arterial Patente aferido na porção pulmonar.
Direção do fluxo e do gradiente de fluxo do Canal Arterial Patente.
Pressão ventricular sistólica direita.
Débito cardíaco direito e esquerdo.
Fração de encurtamento do ventrículo esquerdo.
Forma da parede do septo interventricular.
Doppler Tecidual e suas derivadas – Straine Strain rate
Materiais e Métodos
Coleta de Dados Clínicos:
Período de 72h após início
do tratamento:
Milrinona: tempo de início,
dose inicial, dose máxima e
duração do tratamento.
Óxido nítrico: dose e
duração
do
tratamento,
modo de ventilação e pressão
média de via aérea.
 Detalhes da necessidade
de oxigênio e de outros
inotrópicos.
Variáveis cardiorrespiratórias
foram coletadas de hora em
hora
em
neonatos
com
ventilação invasiva.
Variáveis hemodinâmicas em
3 contextos:
-Base.
-Antes do início da milrinona.
-Horários pré-definidos após o
início da milrinona (1, 6, 12,
24, 48 e 72h).
Ritmo cardíaco; pressão
diastólica, sistólica e média;
gasometria.
-
Índice de Oxigenação e
score inotrópico calculados
post hoc.
Outros Dados:
-Dias de ventilação.
-Dias
de
permanência
hospitalar.
-E mortes antes da alta.
Materiais e Métodos
Desfechos de Interesse:
Resultados primários foram Doppler tecidual e suas derivadas.
Resultados secundários incluíram índice de oxigenação, pressão arterial, ritmo
cardíaco, demanda de O2, dose de óxido nítrico, débito urinário, pH e o uso de outros
inotrópicos durante as 72 horas subsequentes.
Análise Estatística:
Os dados pareados foram analisados utilizando o test-t pareado para dados distribuídos
normalmente, ou WilcoxonSignedRank Test para dados com distribuição assimétrica.
Dados em série foram testados usando medidas repetidas de análise de variância oneway.
Um total de duas comparações entre grupos foram realizadas utilizando o Teste U de
Mann-Whitney. Quiquadrado ou o teste exato de Fisher quando necessário, foi utilizado
para comparar os dados categóricos.
Nível de significância: P <0,05.
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
 17 crianças diagnosticadas com Hipertensão Pulmonar
Persistente Neonatal (HP) não responsíveis ao óxido
nítrico iniciaram o uso de milrinona após
ecocardiograma
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
 Média idade gestacional (IG): 39,8 semanas;
 Média peso: 3,45kg;
 Mediana do Apgar 1° minuto: 5 (3-9); e no 5° minuto: 7(5-9).
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
 Duração média ventilação invasiva: 5 dias;
 Tempo médio internação UTI: 12 dias;
 NENHUMA criança necessitou de Oxigenação por
Membrana Extracorpórea!
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
 17 CRIANÇAS:
 8 meninos;
 10 nascidos de cesariana;
 6 com Encefalopatia hipóxico-isquêmica moderada ou
grave, submetidos à hipotermia terapêutica;
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
17 CRIANÇAS:
 5 com Síndrome da Aspiração Meconial;
 3 crianças com HP – 1 teve Sepse associado; outra,
Doença Renal Policística (Hipoplasia Pulmonar) e outra,
Pneumotórax;
 3 com diagnóstico de Hipertensão Pulmonar Idiopática.
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
 17 CRIANÇAS:
 4 submetidos à Reanimação Neonatal (3 com adrenalina);
 10 receberam terapia com Surfactante antes do Óxido
Nítrico.
* 1 criança faleceu – Doença Renal Policística + Hipoplasia
Pulmonar.
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS GERAIS:
 1° eco: 15 horas após início tratamento com Óxido
Nítrico;
 1 hora após primeiro eco, início de tratamento com
Milrinona;
 Dose média inicial: 0,5mcg/kg/min;
 Duração tratamento: 88 horas.
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS GERAIS:
 1° eco: baixo gradiente de pressão sistólica em Persistência do Canal
Arterial e em morfologia anormal do septo com alta pressão arterial
pulmonar(Tabela 1).
 Milrinona: pressão sistólica ventricular direita diminuiu clinicamente,
mas estatisticamente não foi significante e aumentou o gradiente de
pressão através do ducto (P=0,01);Tabela 1
 Houve mudança na morfologia da parede septal, sugestivo de pressões
arteriais pulmonares inferiores.
RESULTADOS
EFEITOS DA MILRINONA
 Redução da necessidade de oxigênio após 24h do uso da
droga;(P=0,003)
 Redução na dose de Óxido Nítrico por 48h;(P=0,02)
 Aumento produção de urina;(Figura 1)
 Aumento pH arterial;(Figura 1)
RESULTADOS
EFEITOS DA MILRINONA
Redução do índice de oxigenação com um pico de efeito após 24 horas (P=0,008) e
concomitante redução da PaO2 (P=0,02) e PaCO2 (P=0,001) com um pico de efeito
com 6 horas (Tabela 2).
 Redução pressão arterial sistólica, diastólica e média (P=0,04)
com um pico com 6 horas após a administração.
-Houve associação com significante aumento do uso de inotrópicos
vasopressores com 6 e 24 horas (Figura 2)
-No entanto a pressão arterial começou a aumentar significativamente 12 horas
após a administração da milrinona com um pico com 72 horas, apesar da redução
do uso de vasopressores inotrópicos durante todo o período
O lactato não caiu significativamente após 12 horas
 Não houve alteração da frequência cardíaca ao longo do estudo (Figura 2)
RESULTADOS
EFEITOS DA MILRINONA
 Aumento desempenho miocárdico;(P=0,03).
 Aumento do débito ventricular esquerdo (P=0,04).
 Aumento do débito ventricular direito (P=0,004).
(Tabela 3)
RESULTADOS
Não houve diferença dos parâmetros funcionais entre
neonatos com diagnóstico de Encefalopatia Hipóxicoisquêmica e os demais diagnósticos, ao uso de Milrinona!
Discussão
 Nesta revisão retrospectiva, os autores demonstraram que o
uso da milrinona nos RN com refratária hipertensão pulmonar
associou-se a:
-Redução da pressão arterial pulmonar.
-Melhora da função ventricular direita e esquerda e consequente
melhora do débito cardíaco.
-Melhora do índice de oxigenação com redução da necessidade
de aumento do oxigênio e óxido nítrico inspirados.
-Queda transitória da pressão sanguínea, com queda máxima 6h
após a administração de milrinona, requerendo um aumento
do uso de inotrópicos vasoativos.
Discussão
 Disfunção miocárdica associada à persistência da hipertensão
pulmonar:
-A
função ventricular direita e esquerda podem estar comprometidas na
hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido, devido à resistência
vascular pulmonar aumentada, aumento da pós-carga ventricular direita e
redução da pré-carga ventricular esquerda (devido ao retorno venoso
diminuído).(4)
-Os efeitos de uma pressão aumentada e um átrio direito dilatado incluem
uma mudança de posição do septo interventricular e compressão do átrio
e ventrículo esquerdos, resultando em um defeito de enchimento e,
consequentemente, débito cardíaco diminuído.
-O débito cardíaco diminuído, resultado de uma pré-carga ventricular
diminuída, pode levar a uma queda na pressão arterial nos recémnascidos, necessitando do uso de vasopressores inotrópicos, como
dopamina e adrenalina.
-Estudos em animais demonstraram que o uso desses inotrópicos positivos
levam a um aumento na resistência vascular sistêmica e pulmonar e
podem, futuramente, contribuir para um comprometimento da função do
ventrículo direito.(22,23)
Discussão
-Vários estudos demonstraram a associação do débito cardíaco
diminuído na hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido,
com um aumento da morbidade e mortalidade.(5-7)
-Estudo anterior dos mesmos autores avaliou 50 recém nascidos
saudáveis nos dias 1 e 2 de vida e suas respectivas funções
ventriculares direitas. Incluiu: medida da strain (estiramento),
vista pelo speckle tracking, velocidade do Doppler tecidual,
triscuspid annular plane systolic excursion (TAPSE-excursão
sistólica no plano anular da tricúspide) e fractional area change
(fração de encurtamento ventricular).(24)
-A coorte nesse estudo mostrou diminuição da fractional area
change (21 versus 33%) e TAPSE (7,3 versus 9,2mm), onda s´(5,2
versus 6,6cm/s), e´(5,1 versus 8,0 cm/s), a´(7,3 versus 8,3cm/s),
quando comparados com o coorte saudável.
- Os valores de strain dos dois estudos não foram comparáveis
(diferentes métodos de avaliação)
Discussão
- Após o tratamento com milrinona houve uma
recuperação da fractional area change e TAPSE no segundo
dia para níveis comparáveis com a população saudável,
sem melhora, no entanto, das ondas de velocidade do
Doppler tecidual
Discussão
 Razão do uso de milrinona e seus efeitos na função
miocárdica:
-
Fosfodiesterases nucleotídicas cíclicas são uma família de enzimas que hidrolisam a
ligação do fosfodiéster no monofosfato de guanina cíclica e monofosfato de
adenosina cíclica inibindo, portanto, suas propriedades vasodilatadoras
pulmonares.
-A milrinona é um inibidor seletivo da fosfodiesterase 3 com propriedades
farmacológicas que incluem: Relaxamento da musculatura vascular, aumento da
contratilidade miocárdica (inotropia) e aumento do relaxamento miocárdico
(lusitropia). (10,11)
-O uso de milrinona é estabelecida em recém-nascidos e
crianças após cirurgia cardíaca e para a prevenção de
síndrome cardíaca pós-ligação e tratamento da hipertensão pulmonar.25,26
-Em modelos animais e estudos clínicos pediátricos,a milrinona demonstra um efeito
sinérgico quando utilizado com o óxido nítrico na redução da resistência vascular
pulmonar.27,28
-O uso de milrinona na hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido foi
previamente examinado em uma pequena série de casos demonstrando um efeito
sinérgico benéfico quando utilizado com o óxido nítrico.12,13
Discussão
Razão do uso de milrinona e seus efeitos na
função miocárdica:
 No presente estudo foi demonstrado que a
administração de milrinona aumentou o débito
cardíaco direito e esquerdo. Isso foi
temporariamente associado a um aumento da
strain ventricular direita e da sistolic strain rate,
assim como a velocidade s´(movimento sistólico do
anel mitral)e a´ (movimento diastólico referente a
contração atrial) no Doppler tecidual do ventrículo
esquerdo em adição a um aumento do índice de
performance miocárdica do ventrículo esquerdo.
Razão do uso de milrinona e seus efeitos na
função miocárdica:
- O efeito diferencial da milrinona no strain, sistolics train rate e
parâmetros de Doppler tecidual no ventrículo direito e esquerdo
podem refletir as mudanças fisiológicas resultadas da administração
de milrinona.
- Velocidades do Doppler tecidual são influenciadas pelas mudanças na
pré-carga.(29-31) Dados recentes de pesquisas em animais sugerem
que strain sistólica é altamente influenciada pela pós-carga.
- A strain rate por outro lado é mais confiável como medida de
contratilidade por ser pouco influenciada por mudanças das
condições de enchimento cardíaco.
- A melhora dos parâmetros dependentes da pós-carga do
ventrículo direito e dos parâmetros dependentes da pré-carga do
ventrículo esquerdo podem ser explicados pela diminuição da
pós-carga do ventrículo direito, melhora de ventilação-perfusão,
melhora do retorno venoso pulmonar e da pré-carga do coração
esquerdo.
Discussão
 O efeito da milrinona em parâmetros clínicos:
-A administração de milrinona está associada a uma diminuição do
índice de oxigenação, necessidade de oxigenação e diminuição da
dose de óxido nítrico requerida.
-Houve uma queda modesta, mas significante, da pressão arterial após
6 horas de administração. Isso foi acompanhado de um aumento no
uso de inotrópicos vasopressores por um período de,
aproximadamente, 24 horas após essa queda.
-Essa queda na pressão foi acompanhada de um aumento no pH, do
débito urinário e diminuição dos níveis de lactato.
-Após 72h, houve uma significante e sustentada melhora dos
parâmetros de pressão arterial. Nenhum outro agente vasodilatador
foi usado com a milrinona, para evitar queda excessiva da pressão.
Discussão
 Limitações do estudo:
-O estudo é limitado pela sua natureza retrospectiva, pelo pequeno
tamanho da amostra e a falta de grupo controle que não recebeu
milrinona.
-Além disso, as mudanças ecocardiográficas e clínicas que ocorreram
durante o período do estudo não podem ser atribuídas aos efeitos
isolados da milrinona.
-Foi tentada a coleta da resposta à milrinona em recém-nascidos com
encefalopatia hipóxica-isquêmica, pois estes representam um grupo com
um processo fisiopatológico diferente e respostas variáveis à milrinona.
No entanto, não foi detectada diferença entre esse grupo e os outros
recém-nascidos, talvez pelo número reduzido de pacientes.
-Os diferentes diagnósticos no coorte podem ser, também, uma limitação
potencial do estudo.
Conclusão
 O uso de milrinona em recém-nascidos com hipertensão pulmonar
refratária ao uso de óxido nítrico é associado à melhora na eficácia
da oxigenação e performance miocárdica.
 As propriedades inodilatadores (vasodilatadoras) da
milrinona torna-o um agente ideal para recém-nascidos
refratários ao óxido nítrico ou apresentem deficiente
performance sistólica ventricular direita.
 Uma revisão recente da Cochrane (32) ilustrou a falta de estudos
randomizados controlados que investigaram o papel, os benefícios e
malefícios do uso de milrinona, comparada ao óxido nítrico, assim
como, os limites do uso do medicamento na hipertensão pulmonar
persistente em neonatos.
 É importante investigar sistematicamente a eficácia da milrinona
nesses casos, antes da disseminação do uso desse tratamento.
 Uma caracterização mais detalhada da performance miocárdica
nessas condições poderia contribuir para melhores investigações
terapêuticas.
ABSTRACT
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto.Consultem também! Aqui e
Agora!
Uso da milrinona na hipertensão
pulmonar persistente do recémnascido
McNamara PJ et al; Bassler D. et
al. Resumido por Paulo R.
Margotto
 O agente ideal para o tratamento da HPP deveria
primariamente reduzir a resistência vascular pulmonar e
a pós-carga ventricular direita, minimizando o shunt
extra pulmonar e intrapulmonar e melhorar o débito
cardíaco e a perfusão aos órgãos vitais sem aumentar a
demanda de oxigênio ao miocárdio. O NOi é o agente de
escolha devido aos seus efeitos seletivos na vasculatura
pulmonar. No entanto, mais do que 30% dos RN não
respondem ao NOi, necessitando de tratamento
alternativo. Os presentes autores evidenciaram em 9 RN
que não responderam ao NOi, responderam à
administração endovenosa de milrinona, sem, contudo,
haver comprometimento da pressão arterial sistêmica.
 Tradicionalmente os médicos são relutantes para tratar HPP com
agentes redutores da pós-carga devido à preocupação com a
hipotensão sistêmica e o desejo de mantê-la acima da pressão
arterial normal na tentativa de reverter o shunt ductal. Esta
abordagem não focaliza o distúrbio fisiológico primário do leito
vascular pulmonar levando ao aumento da pós-carga ventricular
direita que pode resultar em prejuízo por várias razões.
 Primeiro a hipertensão pulmonar pode ser assim tão severa que a
tentativa de super excedê-la pode exigir altas doses de
vasopressores. Agentes usados para este fim, como dopamina e
epinefrina causam tanto vasoconstricção periférica como pulmonar,
podendo assim exacerbar a hipertensão pulmonar. Segundo, estes
agentes induzem taquicardia e alteram o equilíbrio do metabolismo
celular, em particular do miocárdio, aumentando a demanda de O2
ao mesmo, aumentando potencialmente a probabilidade de
apoptose e necrose das células do miocárdio. Finalmente, em alguns
pacientes, o ductus pode não estar patente.
 Portanto o estudo de McNamara et al mostra que a milrinona, um
inibidor seletivo da fosfodiesterase III nos miócitos cardíacos e nos
músculos lisos dos vasos, produz melhora da oxigenação nos recémnascidos com HP não responsíveis ao iNO (dose inicial de 0.33
µg/kg/minuto, com aumento de 0,33 a um máximo de 0,99
µg/kg/minuto) sem o desenvolvimento de hipotensão arterial
(Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent
pulmonary hypertension of the newborn. McNamara PJ, Laique F,
Muang-In S, Whyte HE. J Crit Care. 2006 Jun;21(2):217-22).
 Teoricamente, pela redução da pós-carga
pulmonar, melhorando a complacência do
ventrículo direito e aumentando a
contratilidade do miocárdio, a milrinona
melhora o enchimento passivo ventricular
esquerdo e por conseqüência, aumenta o
débito cardíaco e a estabilidade da pressão
arterial sistêmica
OBRIGADO!
Ddos Fabrício, (Dr. Paulo R. Margotto), Letícia, Rafaela e atrás, Tádila, Sthefanie
e Túlio
Turma XX