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Nanotecnologia: Inovação
Tecnológica Aplicada à Liberação
Controlada de Farmácos
5º Riopharma:
Humanização e Respeito à Vida
Eduardo Caio Torres dos Santos
Laboratório de Bioquímica de Tripanosomatídeos
Instituto Oswaldo Cruz - FIOCRUZ
Nanotecnologia segundo a FDA
• Pesquisa e desenvolvimento tecnológico em
nível atômico, molecular ou macromolecular, em
escala de comprimento de aproximadamente 1
a 100 nanômetros.
• Criação e uso de estruturas ou sistemas que
possuam propriedades inovadores devido ao
seu tamanho nanométrico
• Capacidade de controlar ou manipular o produto
em escala atômica
Nanofármacos
• Vantagens do tamanho “nano”
– Não entopem vasos, nem prejudicam a circulação
– Podem ser endocitadas/fagocitadas pelas células-alvo
– Podem atravessar algumas barreiras biológicas
• Direcionamento de fármacos (“Drug Delivery”)
– Dois principais objetivos:
• Ampliar a faixa terapêutica, direcionando o fármaco aos alvos e
evitando sua ação em locais onde seria tóxico;
• Desenvolvimento de sistemas carreadores para novos tipos de
fármacos, como peptídeos, anticorpos, citocinas, siRNA, DNA, etc
NANOTECNOLOGIA x LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS
[Fármaco] sangue
Faixa tóxica
dose
1
dose
3
dose
2
Faixa terapêutica
dose
4
Faixa sub-terapêutica
dose
única
1
2
3
4
dias
Nanofármacos x Tumores
• Tumores - ↑ vascularização e permeablidade vascular,
↓ drenagem linfática
• Acúmulo das partículas - ↑ da captação
ENDOTÉLIO VASCULAR SADIO
ENDOTÉLIO VASCULAR TUMORAL
EXTRAVASAMENTO DE LIPOSSOMAS-PEG CONTENDO DOXORUBICINA :
TECIDO NORMAL x TUMORAL
1 dia após
lipossomas não extravasam
(endotélio sadio)
1 dia após
lipossomas extravasam para o tumor
(endotélio permeável)
NANOPARTÍCULAS COMO SISTEMAS DE “DRUG DELIVERY”
“INTELIGENTES”
• Biocompatibilidade e biodegradabilidade
– Necessárias, mas não é o suficiente
– Degradação passiva (lenta e progressiva) não atende a certas
aplicações
• Estáveis na circulação
– Capazes de escapar do sistema fagocítico mononuclear
• Capazes de atravessar barreiras extra- e intracelulares
• Liberação rápida do fármaco quando atingir o alvo
FUNCIONALIZAÇÃO
Sistemas Inteligentes
• Proteção contra fagocitose - PEG
• Sensores moleculares:
– Estímulos físicos
• Calor, luz, ultra-som, campo magnético
– Estímulos químicos
• pH, potencial redox, presença de enzimas ou íons,
etc.
Exemplos de sensores e estímulos
– Clivam em pH ácido – ortoésteres, acetais, acil e piridilhidrazonas, iminas, etc
– Magnetossomos – direcionamento por campo magnético
– Pulsos elétricos e ultra-som – aumentam a permeabilidade da
membrana celular temporariamente
– Âncoras proteicas – hidrólise lisossomal
– Pontes dissulfeto – sensível ao ambiente redutor intracelular
Fármaco 1
Fármaco 2
ferro
coloidal
Ligantes
Ex: anticorpos
DIRECIONADOR
•menor toxidez
•maior eficácia
CAMPO MAGNÉTICO
PRINCIPAIS TIPOS DE NANOPARTÍCULAS
1. LIPOSSOMOS
2. NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS
3. CICLODEXTRINAS
4. DENDRÍMEROS
LIPOSSOMAS
50 nm
Anticorpos
bicamada lipídica
fármaco
droga hidrossolúvel
hidrossolúvel
no interior aquoso
fármaco
droga
lipossolúvel
lipossolúvel
na bicamada
Camada protetora de
polietilenoglicol(PEG)
vantagem:
totalmente biocompatível
desvantagem: fosfatidilcolina é cara
DOXIL
• Doxorrubicina lipossomal peguilada
– Protege o fármaco da depuração pelo
sistema fagocítico mononuclear, aumentando
seu t1/2
– Aumenta a captação do fármaco pelo tumor
– Indicação – Recidiva de câncer de ovário
NANOPARTICULAS POLIMÉRICAS
- Polímeros biodegradáveis
- Mesmo tamanho que lipossomas, porém mais
estáveis
Matriz polimérica
Parede polimérica com líquido no interior
(usualmente veículos oleosos
para fármacos lipossolúveis)
Nanoesferas
Nanocápsulas
ABRAXANE
• Taxol em nanopartículas de albumina Administração sem veículo oleoso que provoca
reações alérgicas
• Dispensa a administração de corticóides e antihistamínicos.
• Tempo de administração reduzido de 3 h para
30 min.
• Aplicação – Câncer de mama
RAPAMUNE
• Nanocristais de rapamicina – solubilidade
aumentada pelo tamanho das partículas.
• Indicação – Imunossupressor
(transplantados)
CICLODEXTRINAS
alta solubilidade em H2O
interior
hidrofóbico
Hydrophobic drug
1 nm
= SOLUBLE COMPLEX
DENDRÍMEROS
(polímeros globulares ramificados)
PAMAM: POLY (AMIDOAMINE)
VIVAGEL
• Dendrímero – Gel vaginal para prevenção
de DSTs, incluindo HIV e Herpes
• Em teste clínico de fase I
Humanização e Respeito à
Vida
Miséria é miséria em qualquer canto. Riquezas são diferentes (Titãs, 1989)
América Central
Belfort Roxo, RJ
•Os países menos desenvolvidos concentram 84%
da população mundial…
•São responsáveis por menos de 11% dos gastos
mundiais em saúde…
Calcutá, Índia93% da carga global de
•Entretanto, representam
doença (Bermudez, 2006)
3 tipos de doenças (MSF/DNDi)
Doenças Extremamente Negligenciadas
Doenças Globais
Doenças Negligenciadas
Mercado Farmacêutico Mundial (mais de US$ 400 Bilhões em 2002)
Leishmaniose
• 1,5 Milhão de casos/ano – 88 países em 4
Continentes
• Visceral – 90% em 5 países: Bangladesh,
Brasil, India, Nepal e Sudão
• Mucocutânea – 90% em 3 países: Bolívia,
Brasil e Peru
• Cutânea – 90% em 6 países: Afeganistão,
Brasil, Irã, Peru, Arábia Saudita e Síria.
WHO Home page: http://www.who.int/emc/diseases/leish/leisgeo1.html
Leishmanioses
VANTAGENS DAS NANOFORMULAÇÕES NO TRATAMENTO
DA LEISHMANIOSE
Parasito intracelular
Natureza fagocítica de células infectadas
Tratamento
• Antimoniais pentavalentes
• Anfotericina B
• Ambisome – Anfotericina B lipossomal
Doses de Ambisome recomendadas para leishmaniose visceral
60 Kg x 3mg = 180 mg/dia
x 5 dias = 900 mg
900 mg = 18 vials
US$ 620,00 x 18 =
US$ 11.160,00
Quando pacientes de países em desenvolvimento têm acesso a essa formulação?
AmBisome em ensaio clínico de fase III no Sudão
Murray, 2005
EUA – Turista com leishmaniose cutânea após visita a Israel
Murray, 2005
POTENCIALIZAÇÃO DA ATIVIDADE DA CHALCONA DMC IN VITRO POR
ENCAPSULAMENTO EM NANOPARTÍCULAS DE PLA
Inflorescências
Piper aduncum
CH2Cl2
OH
O
A
O
B
OH
DMC
Micrografia mostrando a fusão de vacúolos contendo PLA
com o vacúolo parasitóforo
0,5 µm
Atividade da DMC encapsulada em PLA no
desenvolvimento das lesões
Lesão (mm)
Não tratado
Nanoesferas vazias (PLA)
DMC-PLA
Glucantime
p < 0,05
Dias após o tratamento
Carga parasitária nas patas infectadas com L.
amazonensis
Democratização do acesso
quitina
5 m
poli(lactato-co-glicolato) = PLGA
sacarose
+
Alcalígenes s.p
133 dias em H20
ac. lático
ac. glicólico
US$ 3000 / Kg
Quitosana
(biopolímero)
U$ 7 / Kg
Poliidroxialcanoato
(biopolímero
100% nacional)
U$ 5 / Kg
Ficção científica ou futuro?
Viagem Fantástica
Issac Asimov, 1966
OBRIGADO!!!
• Eduardo Caio <[email protected]>