A Randomized Trial of Hyperglycemic Control in

Ensaio randomizado de controle hiperglicêmico no
Cuidado Intensivo Pediátrico
A randomized trial of hyperglycemic control in pediatric intensive care.
Macrae D, Grieve R, Allen E, Sadique Z, Morris K, Pappachan J, Parslow R,
Tasker RC, Elbourne D; CHiP Investigators.
N Engl J Med. 2014 Jan 9;370(2):107-18
Roberta Iglesias Bonfim Candelária
R4 Medicina Intensiva Pediátrica/HRAS/HMIB/SES/DF
Coordenação: Alexandre Serafim
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 3 de abril de 2014
Introdução
A hiperglicemia é uma complicação comum na doença crítica e pode causar danos
ao paciente.
Estudos randomizados em adultos internados em UTI mostraram que a redução da
glicose no sangue a níveis normais com o uso de insulina reduz a morbidade e
mortalidade. No entanto, duas metanálises não conseguiram demonstrar benefício
e um grande estudo multicêntrico, internacional mostrou que o controle glicêmico
rígido aumenta a mortalidade.
Não há dados do controle glicêmico rigoroso com o uso de insulina em crianças.
Um estudo realizado em um único centro com pacientes submetidos a cirurgia
cardíaca, não faz uma avaliação completa.
O objetivo desse estudo é avaliar se o controle glicêmico rígido, com o uso de infusão
de insulina em crianças internadas em UTI pediátrica reduz a mortalidade e
morbidade e se é rentável.
Métodos
Estudo randomizado controlado com crianças internadas em 13 UTIs
pediátricas na Inglaterra.
As crianças selecionadas tinham entre 36 semanas de idade
gestacional corrigida e 16 anos e estavam internadas em UTI pediátrica
devido doença ou lesão grave ou em pós-operatório de cirurgia
complexa com previsão de pelo menos 12 horas de tratamento.
Deveriam estar em ventilação mecânica, com drogas vasoativas e ter
um cateter arterial. Foram excluídos os diabéticos e os erros inatos do
metabolismo, crianças no término do tratamento, internação na UTI por
mais de 5 dias e as que já haviam participado em outro momento.
Métodos
A randomização de pacientes para o controle convencional ou rígido da glicemia
foi realizada por um sistema informatizado.
O grupo de controle convencional recebeu infusão intravenosa de insulina em
soro fisiológico quando os níveis de glicose no sangue excederam 216 mg/dL
em 2 amostras de sangue consecutivas obtidas com pelo menos 30 minutos de
intervalo e foi interrompida quando atingiu níveis de glicemia abaixo de 180
mg/dL. No grupo controle rígido uma infusão intravenosa de insulina em soro foi
ajustada para manter os níveis de glicose na faixa de 72-126 mg/dL. Em ambos
os grupos, o tratamento foi guiado por algoritmos desenvolvidos para o estudo.
As amostras de sangue foram obtidas a partir de cateteres arteriais, sempre que
possível e os níveis de glicose foram medidos em gasômetros ou nos
laboratórios de cada centro.
Métodos
Durante as atribuições de tratamento o estudo permaneceu cego
mas, após a randomização os investigadores estavam cientes dos
grupos.
A avaliação de risco foi feita utilizando o escore RACHS-1 para os
pós-operatórios de cirurgia cardíaca e o PIM 2 para as outras
crianças.
Dos eventos adversos graves, a hipoglicemia moderada foi
definida como um nível de glicose no sangue de 36 a 45 mg/dL e a
grave menor que 36 mg/dL.
Métodos
Os dados coletados foram analisados em dois momentos: na alta da
UTI ou em 30 dias se o paciente ainda permanecesse internado e 12
meses após a randomização.
Na alta da UTI ou no 30º dias de internação hospitalar (DIH) foram
registrados os dias de internação, mortalidade, tempo do uso de
ventilação mecânica (VM) e drogas vasoativas (DVA), necessidade de
terapia renal de substituição, incidência de sepse e uso de antibiótico
por mais de 10 dias , pontuação PELOD, taxa de readmissão na UTI,
tempo de permanência no hospital e custo do tratamento.
Aos 12 meses foram avaliados o tempo de permanência na UTI e no
hospital, a mortalidade e os custos de serviços hospitalares e no
acompanhamento ambulatorial.
Análise Estatística
Uma diferença de 2 dias no total de 30 dias fora da ventilação
mecânica foi considerada importante. Foi assumido um desvio padrão
de 7 dias nos 2 subgrupos.
Calculado que em uma amostra de 1500, o estudo teria o poder para
detectar uma diferença de 2 dias em 80% entre o subgrupo de cirurgia
cardíaca e o subgrupo sem cirurgia cardíaca com 5% de significância.
Modelos de regressão linear foram utilizados para estimar a média
entre os grupos no número de dias de ventilação mecânica em 30 dias.
Para os desfechos secundários, foram utilizados médias e Odds ratio
com intervalo de confiança de 95%.
Análise Estatísticas
Os pacientes foram divididos em 6 subgrupos: admissão na UTI
Pediátrica após cirurgia cardíaca contra a admissão por outras
razões, idade (<1 ano vs 1 a 16 anos), RACHS-1 score (de 1 a 4
vs . 5 e 6), a pontuação PIM2 para risco de óbito (<5%, 5 a
<15% e ≥ 15%), presença de traumatismo crânio-encefálico, e
"run-in" pacientes (primeiras 100 crianças randomizadas) versus
pacientes que foram randomizados posteriormente.
A diferença de custos entre o controle glicêmico severo e o
convencional foi relatada em 30 dias e em 12 meses, para os
dois grupos e para o subgrupo de cirurgia cardíaca, em
comparação com o subgrupo não cirurgia cardíaca.
Resultados
Foram avaliadas 19.924 crianças entre 4/5/08 a 31/08/11 em 13 locais,
e 1369 foram aleatoriamente designadas para um grupo de estudo: 694
para o controle glicêmico rígido e 675 para o controle glicêmico
convencional. As características basais dos grupos foram semelhantes.
Em comparação com o grupo de controle convencional, os pacientes
do grupo de controle rígido receberam mais insulina (461 de 694
pacientes [66,4%] vs 109 de 675 pacientes [16,1%], P <0,001), em
maior quantidade (média, 0,18 vs 0,07 UI por quilograma de peso
corporal por dia), e por um período mais longo (3,2 dias vs 1,7 dias).
Os níveis diários de glicemia durante os 10 dias após a randomização
foram mais baixos no grupo rígido. A ingestão calórica foi semelhante
nos dois grupos.
Resultados
Situação em 30 dias: a diferença média entre os grupos
no número de dias vivos e livres de ventilação mecânica
em 30 dias foi de 0,36 dias (95% intervalo de confiança
[IC], -0,42 a 1,14).
Os desfechos foram semelhantes nos dois grupos,
apesar de uma menor proporção de pacientes do grupo
de controlo rígido receber terapia de substituição renal
(odds
ratio:0.63; 95% CI, 0.45 to 0.89)
Nenhum dos testes dos subgrupos foram significativos.
Eventos adversos
Um total de 135 pacientes tiveram pelo menos um episódio de
hipoglicemia e 61 destes tiveram um ou mais episódios severos. A
hipoglicemia ocorreu em 33 dos 799 pacientes (4,1%) que não usou
insulina e em 102 dos 570 pacientes (17,9%), que receberam insulina.
A proporção de pacientes com hipoglicemia foi maior no grupo de
controle rígido do que no grupo convencional (hipoglicemia moderada,
12,5% vs 3,1%, P <0,001 e hipoglicemia grave, 7,3% vs 1,5%, P
<0,001).
Dos 135 pacientes que tiveram hipoglicemia, 8 (5,9%) tiveram
convulsão e todos estavam no grupo controle rígido e 11,1% morreram
quando comparado com 4,4% dos que não tiveram hipoglicemia (p =
0,001).
Eventos adversos
No subgrupo de pacientes submetidos a cirurgia cardíaca, 10,6% dos pacientes que
tiveram pelo menos um episódio de hipoglicemia morreu, em comparação com 2,1%
daqueles que não tiveram quaisquer episódios hipoglicêmicos (P <0,001). Em
contraste, não houve aumento da mortalidade no subgrupo não-cirúrgico (11,6% vs
8,2% - P = 0,35).
Em ambos subgrupos, a hipoglicemia ocorreu numa maior proporção de pacientes no
grupo de controle rígido do que no grupo convencional. Entre os pacientes de pósoperatório (PO) de cirurgia cardíaca, 10,9% tiveram hipoglicemia moderada versus
1,4% no grupo convencional (P <0,001), hipoglicemia grave ocorreu em 5,5% versus
0,5% (P <0,001).
Entre os pacientes que não estavam em PO, ocorreu hipoglicemia moderada em 15,4%
dos pacientes no grupo de controle rígido contra 5,8% no grupo convencional (P
<0,001), e hipoglicemia grave ocorreu em 10,3% versus 3,1% (P = 0,001). Os pacientes
do subgrupo de cirurgia cardíaca que receberam insulina não estavam em maior risco
de hipoglicemia do que aqueles no subgrupo não-cardíaca, que receberam insulina
(16,4% e 20,3% com hipoglicemia nos dois subgrupos, respectivamente) .
Custos
Os custos em 30 dias após a randomização foram semelhantes nos dois grupos de
estudo. No subgrupo que não tinha sofrido cirurgia cardíaca, os custos médios
foram menores com o controle rígido do que com o controle convencional (Tabela
S3).
A proporção de pacientes internados em 30 e 90 dias foi semelhante nos dois
grupos de estudo, tanto no grupo não cirúrgico (P = 0,48) quanto no cirúrgico (P =
0,17) (fig. 3). No subgrupo que não haviam sido submetidos a cirurgia cardíaca,
menos pacientes no grupo de controle rígido do que no convencional permaneceu
no hospital em 30 dias, 60 dias, e 90 dias após a randomização (P = 0,006) (fig. 3).
Em geral, os custos em 12 meses foi menor no grupo de controle rígido do que no
grupo convencional. No subgrupo de cirurgia cardíaca, os custos foram
semelhantes nos dois grupos de estudo, mas no subgrupo não cirúrgicos os custos
médios foram menores no grupo de controle rígido do que no convencional.
Mortalidade e internações
O número de mortes em 12 meses foi semelhante nos dois grupos (73
no grupo rígido e 71 no grupo convencional).
As taxas de risco (hazard ratio) foram 1,02 (IC 95%, 0,61-1,68) no
subgrupo de cirurgia cardíaca e 0,98 (95% CI, 0,63-1,51) no subgrupo
não-cirúrgico. O tempo desde a randomização até a morte também foi
semelhante nos dois grupos.
No subgrupo de cirurgia cardíaca, o tempo médio de permanência no
hospital até 12 meses após a randomização foi de 20 dias em cada um
dos dois grupos de estudo. No subgrupo que não haviam sido
submetidos a cirurgia cardíaca ,a permanência foi de, em média, 13,5
dias, menor com o controle rígido do que com o convencional.
Discussão
Neste estudo, randomizado e multicêntrico, com crianças graves internadas em UTI, o
controle glicêmico rígido, não melhorou a sobrevida e nem reduziu o tempo de
ventilação mecânica em 30 dias. E, embora tenha sido associado a uma menor
proporção de pacientes que receberam terapia de substituição renal, menor tempo de
permanência no hospital e redução dos custos totais de saúde em 12 meses, resultou
em mais episódios de hipoglicemia.
Para garantir um elevado grau de validade interna e externa, o estudo permaneceu
cego durante a randomização, foi entregue protocolos que se encaixavam na rotina das
UTIs, avaliou os fatores clínicos e econômicos em 12 meses e seguiu um plano de
análise pré-especificada, mas a incapacidade de manter o estudo cego após a
randomização foi uma limitação do estudo .
Embora o desfecho primário (liberdade do VM em 30 dias) tenha sido escolhido através
de evidências atuais, o trabalho mostrou a importância de analisar o tempo de
ventilação mais prolongados em pacientes não-cirúrgicos e projetos futuros com
observação a longo prazo em pacientes, principalmente, não cirúrgicos.
Discussão
Este estudo se difere de outros com controle glicêmico rígidos em diversos
aspecto. Vlasselaers et al relataram os resultados de um único centro
envolvendo predominantemente pacientes submetidos a cirurgia cardíaca e
Agus et al relataram os resultados de 2 centros envolvendo crianças que
haviam sido submetidos a cirurgia cardíaca.
É possível que os resultados clínicos tenham melhorado ao longo do tempo ,
por exemplo , a taxa de infecção secundária foi menor no estudo por Agus et
al , em 2012, do que no estudo de Vlasselaers et al , em 2009 ( 5 % vs 33 %)
.
Vlasselaers et al usou taxas mais baixas para o controle da glicemia e
relatou um benefício no controle glicêmico rígido enquanto Agus et al , que
utilizou doses de insulinas mais parecidas com as utilizadas nesse estudo,
não. Os achados de Agus et al são coerentes com as conclusões do
subgrupo cardíaco neste estudo.
Discussão
Neste estudo foi concluído que pacientes que não tenham sido
submetidos a cirurgia cardíaca a hiperglicemia pode ser prejudicial
portanto, o controle glicêmico rígido é importante.
•
•
Mas, a hipoglicemia é uma das principais complicações do controle glicêmico
rígido e está associada ao aumento da mortalidade, apesar do
acompanhamento das crianças no estudo de Vlasselaers et al por 4 anos
mostrar que nem a hipoglicemia nem o controle glicêmico rígido resultou em
prejuízo no neurodesenvolvimento.
Nosso achado de maior mortalidade associada com hipoglicemia no paciente
em pós-operatório de cirurgia cardíaca é consistente com as conclusões do
estudo NICE- SUGAR e deve ser considerado para apoiar o uso de controle
convencional nos pacientes submetidos a cirurgia cardíaca.
Discussão
No entanto , a ausência desta associação em pacientes que não haviam sido
submetidos a cirurgia cardíaca ,em conjunto com a ausência de uma associação
com seqüelas no desenvolvimento neurológico faz com que a redução dos
custos em 12 meses, não possa ser explicada pelo aumento da mortalidade.
O controle glicêmico rígido , em comparação com o convencional, pode levar a
uma economia de US $ 13.000 por paciente em 12 meses para crianças que
não tenham sido submetidos a cirurgia cardíaca. A implementação do controle
rígido para este subgrupo poderia render uma economia anual de
aproximadamente U$ 16 milhões em UTIs pediátricas no Reino Unido . No
entanto , este benefício deve ser equilibrado com o risco de hipoglicemia . Agus
et al relataram uma taxa muito baixa de hipoglicemia severa (mas não
moderada) certamente devido ao uso de monitorização contínua da glicose.
Discussão
Em conclusão, este estudo mostrou que , em uma população
crianças internadas em UTI pós cirurgia-cardíaca, o controle
glicêmico rígido ( 72-126 mg por decilitro ) não têm um efeito
significativo sobre os principais desfechos clínicos. Porém,
entre as crianças internadas em UTI pediátrica por outras
razões , levou a um menor tempo de permanência no hospital
e reduziu os custos nos cuidados em saúde após 12 meses
da randomização.
São necessários mais estudos para avaliar se estes
resultados se aplicam a prática clínica em outros lugares.