Slide 1
Propaganda
Farmacologia da Transmissão Colinérgica Sistema nervoso central Onde encontramos a Acetilcolina? Sistema nervoso periférico Drogas colinomiméticas (agonistas muscarínicos) 1. Drogas de ação direta Ocupam e ativam receptores muscarínicos e nicotínicos 2. Drogas de ação indireta Inibem a ação da acetilcolinesterase Aumentam os níveis de ACh e potencializa seus efeitos UTILIDADE CLÍNICA De modo geral, os colinomiméticos são pouco empregados na clínica 1. Acetilcolina: ausência de seletividade e efeito praticamente instantâneo 2. Carbacol: ausência de seletividade e efeito prolongado (se liga tanto a receptores nicotínicos quanto aos muscarínicos 3. Betanecol: efeito prolongado e maior seletividade (a droga mais indicada) – uso no tratamento da hipotonia da bexiga e do TGI 4. Pilocarpina: seletividade para os receptores M) – uso no tratamento do glaucoma PILOCARPINA ATIVIDADE Sensibilidade a AChE - Ação Cardiovascular + TGI +++ Ocular (tópico) ++ Antagonismo pela atropina +++ Atividade nicotínica - BETANECOL ATIVIDADE Sensibilidade a AChE - Ação Cardiovascular Pouco significativa TGI +++ Ocular (tópico) ++ Antagonismo pela atropina +++ Atividade nicotínica - Colinomiméticos de ação indireta INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (AChE) São amplamente utilizados na: - pratica clínica - como inseticida A enzima AChE se localiza nas sinapses e nas hemácias, enquanto que a pseudocolinesterase se localiza no plasma, plaquetas e fígado. BLOQUEADORES COLINÉRGICOS Doses terapêuticas: Atropina: quase não produz efeitos sobre o SNC Escopolamina: causa depressão que se manifesta por sonolência, amnésia e diminuição da fase REM do sono. Doses tóxicas: AMBAS produzem inquietação, irritabilidade, desorientação, alucinações, delírio, amnésia Efeito dos bloqueadores colinérgicos Efeito dos bloqueadores colinérgicos Uso oftalmológico Efeito dos bloqueadores colinérgicos Trato Gastrintestinal Efeito dos bloqueadores colinérgicos Trato Respiratório Fármacos que afetam os gânglios autônomos Estimulantes ganglionares A maioria dos agonistas dos receptores nicotínicos afeta tanto receptores ganglionares quanto da placa motora. Nicotina, lobelina e o dimetilfenilpiperazínio (DMPP) afetam preferencialmente os gânglios. Bloqueadores ganglionares Possui pouca importância clínica Interferem com ambas as divisões do sistema nervoso autônomo produzindo efeitos complexos. Na prática, os efeitos importantes são aqueles sobre o sistema cardiovascular Queda da PA devido ao bloqueio ganglionar simpático e em geral a maioria dos reflexos cardiovasculares estão bloqueados. Bloqueadores ganglionares Hipotensão postural devido a ausência do reflexo venoconstritor. Fármacos que bloqueiam os gânglios estão obsoletos. Exceção! TRIMETAFANA Fármaco de ação muito curta. Administrado por via IV em certos procedimentos anestésicos. Também pode ser utilizado para baixar a PA em procedimentos de emergência. Fármaco Local de ação Tipo de ação Gânglios autônomos SNC Estimulação seguida de bloqueio Gânglios autônomos Estimulação Estimulação Agonista Nicotina Lobelina Term. nervosas sensitivas Estimulação Epibatidina Gânglios autônomos, SNC Estimulação Suxametônio Junção neuromuscular Bloqueio por despolarização Decametônio Junção neuromuscular Bloqueio por despolarização Hexametônio Gânglios autônomos Bloqueio transmissão Trimetafana Gânglios autônomos Bloqueio transmissão Tubocurarina Junção neuromuscular Bloqueio transmissão Pancurônio Atracúrio Vecurônio Junção neuromuscular Bloqueio transmissão Antagonistas Fármacos bloqueadores musculares Bloqueadores musculares Fármacos bloqueadores da transmissão neuromuscular agem na região pré-sináptica (inibindo a síntese ou liberação de ACh) ou na região pós-sináptica. Os fármacos que interferem com a ação pós-sináptica da ACh são divididos em duas categorias: - Bloqueadores não-despolarizantes bloqueiam os receptores de ACh (ex. tubocurarina) - Bloqueadores despolarizantes agonistas dos receptores de ACh (ex.succinilcolina – suxametônio) ativa o receptor e então bloqueia. Bloqueadores musculares: agentes não-despolarizantes Curare: em 1856 Bernard demonstrou que o curare causava paralisia devido ao bloqueio da transmissão neuromuscular. Em 1932 West utiliza pela primeira vez em um paciente com tétano. Curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência natural da America do Sul. Componente mais importante é a tubocurarina. Atualmente, a tubocurarina é muito pouco utilizada na medicina devido a substitutos mais eficazes e com menos efeitos colaterais. Bloqueadores musculares: agentes não-despolarizantes Mecanismo de ação: Bloqueadores não-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos dos receptores ACh situados na placa terminal. Necessidade de bloquear cerca de 70% a 80% dos receptores para que a transmissão seja interrompida. Bloqueadores musculares: agentes nãodespolarizantes Interação de drogas com agentes bloqueadores neuromusculares Princípio geral – Existe a necessidade de controlar com muito cuidado a magnitude e a duração da paralisia durante a cirurgia São utilizados principalmente em anestesia para causar relaxamento muscular. Interação de drogas com agentes bloqueadores neuromusculares Anestésicos voláteis – aumenta a duração da ação de drogas bloqueadoras não-despolarizantes Antibióticos – potencializa a ação dos agentes bloqueadores Anticolinesterásicos – aumenta o tempo de duração de bloqueadores que são inativados pela esterases. Balanço ácido-base– acidose potencializa a ação de alguns bloqueadoras não-despolarizantes (e.g. tubocurarina) A escolha do bloqueador muscular se baseia na latência e duração da ação e condições do paciente. Farmacocinética de fármacos bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes em humanos. Uso terapêutico dos bloqueadores musculares CUIDADOS ESPECIAIS Bloqueadores musculares: agentes despolarizantes Decametônio produzia contrações espasmódicas transitórias (fasciculações) antes de causar bloqueio. Tubocurarina causa apenas paralisia flácida. O suxametônio (succinilcolina) possui estrutura semelhante ao decametônio e a ACh e é hidrolisado pela colinesterase do plasma. Efeito da succinilcolina Efeito da succinilcolina Comparação entre bloqueadores não-despolarizantes e despolarizantes Discuta: Os anticolinesterásicos são uma alternativa para suplantar os efeitos dos bloqueadores musculares? Explique. Fármacos anticolinesterásicos são eficazes como antídoto dos bloqueadores não-despolarizantes. Em contrapartida, o bloqueio por despolarização não é afetado, ou até mesmo aumentado pelos anticolinesterásicos. As fasciculações observadas com o suxametônio antes da paralisia não ocorrem com os fármacos competitivos (nãodespolarizantes). Efeitos adversos e situações de risco do uso de fármacos despolarizantes Bradicardia: Evitada pelo uso de atropina e provavelmente é resultante de um ação muscarínica direta. Liberação de potássio: aumento da permeabilidade da placa motora – perda de potássio e elevação do K+ plasmático. Hipercalemia. Aumento da pressão intra-ocular: contratura dos músculos extra-oculares que aplicam pressão sobre o globo ocular. Efeitos adversos e situações de risco do uso de fármacos despolarizantes Paralisia prolongada: ocorre quando algum fator altera a atividade da colinesterase plasmática que hidrolisa o fármaco. Exemplo: variantes genéticas, anticolinesterásicos, recémnascidos e pacientes com doenças hepáticas. Hipertermia maligna: condição hereditária rara onde há mutação do canal de Ca+2 do reticulo sarcoplasmático que produz espasmos muscular intenso e elevação da temperatura quando certos fármacos são administrados. Características dos fármacos bloqueadores neuromusculares Fármaco Tubocurarina Pancurônio Vecurônio Atracúrio Vel. de início Duração Efeitos colaterais Observações Longa (12h) Hipotensão (bloqueio ganglionar + liberação de histamina) Broncoconstrição (liberação de histamina) Uso cínico raro Taquicardia modesta Sem hipotensão Amplamente utilizado (pipercurônio é similar) Intermediária Intermediá ria (3040min) Poucos efeitos colaterais Amplamente utilizado. Eventualmente causa paralisia prolongada Intermediária Intermediá ria (<30min) Hipotensão transitória (liberação de histamina) Amplamente utilizado Lenta (<5min) Intermediária (2-3min) Longa Características dos fármacos bloqueadores neuromusculares Fármaco Vel. de início Duração Efeitos colaterais Observações Mivacúrio Rápida (~2min) Curta (~15min) Hipotensão transitória (liberação de histamina) Fármaco novo semelhante ao atracúrio Curta (~10min) Bradicardia (efeito agonista muscarínico), arritmias cardíacas (aumento de K+), aumento da pressão intra-ocular, dor muscular no pósoperatório Utilizado em procedimentos curtos Suxametônio Rápida
