inibidores da eca seminário apresentado à disciplina de síntese de
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MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ SETOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE Curso de Farmácia Disciplina de Síntese de Fármacos INIBIDORES DA ECA SEMINÁRIO APRESENTADO À DISCIPLINA DE SÍNTESE DE FÁRMACOS 1 ASSUNTOS A SEREM ABORDADOS Breve histórico Mecanismo de síntese Captopril Enalapril Benazepril Ramipril Fosinopril Mecanismo de ação iECA Referências 2 BREVE HISTÓRICO 1970: Tratamento hipertensão: Diuréticos Β-Bloqueadores Muitos efeitos colaterais Início do interesse pela cascata renina-angiotensina Descobertos polipetidios que inibem a formação da angiotensina II 3 BREVE HISTÓRICO Estudos desencorajados: Impossibilidade de desenvolver: Inibidores não peptídicos da cascata renina-angiotensina Real causa da hipertensão-essencial Sistema renina-angiotensina? Parcela ínfima da população 4 BREVE HISTÓRICO 1982: Derivado do ácido imidazol-5-acético Atenuam a vasoconstrição induzida pela angiotensina II “RENASCIMENTO” DO INTERESSE Captopril! Primeiro grande exemplo de fármaco desenvolvido visando 5 obter uma ação farmacológica CASCATA RENINA-ANGIOTENSINA Circulação Enzima Renina Sintetizada no Rim Substrato angiotensinogênio Clivagem peptídica Origina a angiotensina I 6 CASCATA RENINA-ANGIOTENSINA Pulmões Endotélio vascular ECA Clivagem protéica na angiotensina I Origina a angiotensina II Potente vasoconstritor Promove liberação de aldosterona (reabsorção de sódio) 7 CASCATA RENINA-ANGIOTENSINA ECA Conversão de angiotensina I em angiotensina II Degradação da Bradicinina (vasodilatador) Metabólitos inativos Aumento do potencial hipertensor da ECA 8 9 Figura 1. Mecanismo vasoconstritor da renina/angiotensina para o controle da pressão arterial. (GUYTON, 1997). MECANISMO DE SÍNTESE Captopril (1ª Parte) Ataque nucleofílico Ácido acetiólico + ácido propiônico =ácido 3 acetiltiol 2 metilpropiônico Formação de grupo cetônico vizinho ao enxofre Liberação de um próton da hidroxila correspondente Presença de Hidroquinona Aquecimento (90ºC) Uma hora 10 MECANISMO DE SÍNTESE Captopril (2ª Parte) Adição de L-prolina T-butil Presença de DCCL SN2 Hidroxila do ácido 3 acetiltiol 2 metilpropiônico Grupo amina da L-prolina T-butil Produto: 11 Mistura racêmica MECANISMO DE SÍNTESE Captopril (3ª parte) Mistura rascêmica + ácido trifluoracético e anisol Formação do sal de diciclohexilamina Adição de acetonitrila Promove cristalização do isômero (SS) Possibilita separação dos isômeros 12 MECANISMO DE SÍNTESE Captopril (3ª parte- Continuação) Desproteção do átomo de S Reação na presença de amônia metanólica Formação de tióis Ausência de Oxigênio evita formação de dissulfeto 13 MECANISMO DE SÍNTESE 14 Figura 2: Síntese do Captopril MECANISMO DE SÍNTESE Captopril (Rota alternativa) Mecanismo estereosseletivo Material microbiológico Hidratação estereosaeletiva do ácido metacrílico Formação exclusiva do isômero S,S Última etapa: adição do grupo tiol 15 MECANISMO DE SÍNTESE Captopril (Rota alternativa 2) Composto quiral pseudoctaédrico com átomo de Fe Adição de N-butil Lítio a -78ºC Formação de ânion a partir da carbonila do composto Sal de Bromo ou Iodo Recuperação da Carbonila Configuração R,S L-prolina T-butil éster + Br2 Captopil na configuração S,S 16 MECANISMO DE SÍNTESE Enalapril Figura 3 : Síntese do Enalapril a partir do dípeptídeo Ala-Pro e do ácido 2-oxo 4-fenilbutírico 17 Figura 4: Enalapril MECANISMO DE SÍNTESE o Ácido 2-oxo 4-fenilbutírico + dipeptídeo (Rota 1) Acoplamento redutivo Mistura racêmica Separação por cromatografia hidróxido de amônia, MeOH, água Isômero S,S,S ativo isolado 18 MECANISMO DE SÍNTESE o Ácido 2-oxo 4-fenilbutírico + dipeptídeo + alfacetoésteres (rota 2) condensação, acoplamento redutivo (alfacetoésteres + dipeptídeo + ácido) Base de Schiff Redução, recristalização Isômero S,S,S (70% da reação) 19 MECANISMO DE SÍNTESE Quinapril N-alquilação direta Alquilação redutiva Reordenação da cadeia Substituição anel da prolina por anel tetrahidroquinolonico 20 MECANISMO DE SÍNTESE Figura 5: Síntese do quinapril 21 MECANISMO DE SÍNTESE Benazepril Ausência do grupo tiol Maior efeito sobre a ECA que o Captopril Adição da α-tetralona com o ácido hidrazólico Catálise ácida Reação de alargamento de anel de Schimidt 22 Resulta na benzazepinona MECANISMO DE SÍNTESE α-dicloração + redução controlada = Monocloração NaN3 Azida N-alquilação Redução Mistura racêmica de enantiômeros Sal de tártaro Separação dos enantiômeros 23 MECANISMO DE SÍNTESE 24 Figura 6: Síntese do Benazepril MECANISMO DE SÍNTESE Ramipril Ácido 2-oxociclopentil acético Ciclização Níquel na presença de amônia Ciclização Redução da amina secundária Oxidação Adição de cianeto de potássio Hidrólise ácida e introdução do etil éster Ramipril 25 MECANISMO DE SÍNTESE Fosinopril (1ª Parte) Início a partir da 4-cetoprolina protegida Reação de Grinard com brometo de fenil-magnésio Forma benzilcarbonílica Formação de álcool terciário Adição de ácido trifluoracético e diclorometano (solvente) Desidratação intramolecular Obtenção de composto insaturado 26 MECANISMO DE SÍNTESE Fosinopril (2ª Parte) Reação de Arbuzov Formação do ácido fosfínico em presença de cloreto de trimetilsilil Carbonildiimiazol e cianeto de melila Reação com o composto da 1ª Parte Brometo de trimetilsilil Fosinopril 27 MECANISMO DE SÍNTESE Figura 7: Síntese do Fosinopril 28 MECANISMO DE AÇÃO ECA: Família das carboxipeptidases Sítio ativo: presença de átomo de Zn Cliva par de aminoácidos C-Terminais do substrato peptídico Conversão Angiotensina I em angiotensina II 29 MECANISMO DE AÇÃO iECA: Captopril: grupo sulfidrila Provoca impedimento estérico Inibição da enzima átomo de Zn 30 MECANISMO DE AÇÃO O OH N * n CO2H N H O Figura 8. Estrutura básica de um inibidor da ECA. (A porção assinalada representa o grupo farmacofórico). 31 Exceção: fosinopril SUGESTÃO DE QUESTÃO Pergunta Tendo em vista que os inibidores da ECA interagem com o átomo de zinco presente na enzima citada, qual é a porção da molécula que deve ser conservada para que a atividade do fármaco seja assegurada? Resposta A molécula deve conservar o grupamento ácido carboxílico, que é responsável pela interação com o sítio catalítico da ECA. Esse grupamento deve estar próximo a porções amidas e anéis aromáticos. 32 ALUNOS Carolina Giesel Garcia Diego Lima Gomes Ingrid Fatima Zattoni Matheus Murmel Guimarães 33 REFERÊNCIAS GIL, S et al. Antihipertensivos. In: DeLucia, R. et al. Farmacologia Integrada. Rio de Janeiro: Revinter, 2007. p. 396- 402. SAUNDERS, J. Inhibitors of angiotensin converting enzime as effective antihypertensive agents. In: SAUNDERS, J. Top Drugs: Top Synthetic Routes. Oxford: Oxford University Press, 2000. p. 01-15. GUYTON, A.C; HALL, J.E. O papel dominante dos rins na regulação a longo prazo da pressão arterial e na hipertensão.In: GUYTON, A.C; HALL, J.E. Fisiologia Médica. Mississipi: Saunders Elsevier, 2006. p. 223- 226. RANG, H. P; DALE, M. M. Inibidores da enzima conversora de angiotensina. In: RANG, H. P; DALE, M. M. Farmacologia. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. p. 308. 34
