Universidade Federal do Paraná PROBABILIDADE DE
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Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências Exatas Departamento de Estatística ANÁLISE DE SOBREVIDA DE PACIENTES COM CÂNCER DE ENCÉFALO Alunos: José Luiz Padilha da Silva Tatiane Sander Espíndola Orientadora: Suely Ruiz Giolo Curitiba, 11 de abril de 2007 Programa Análise de Sobrevivência Introdução e Objetivo Metodologia Modelos Ajustados Fonte dos Dados Descrição da Amostra Resultados da Estimação Conclusões PET - Programa de Educação Tutorial Análise de Sobrevivência A Análise de Sobrevivência é constituída de um conjunto de técnicas usadas na avaliação do comportamento de variáveis resposta não negativas como: tempo de vida de pacientes, tempo de duração de produtos, etc. Variável Resposta: Tempo desde o início do tratamento até o período final de acompanhamento do paciente. PET - Programa de Educação Tutorial Introdução e Objetivo Estudar, através de modelos estatísticos o tempo de sobrevida de pacientes com câncer de encéfalo (neoplasia maligna) submetidos a tratamento no Hospital Erasto Gaertner, no período de 1990 a 2001. PET - Programa de Educação Tutorial Metodologia Análise de Sobrevivência. Modelos de Regressão que incorporam a informação de “censura”. Em Análise de Sobrevivência a variável a ser explicada é o tempo decorrido até que se verifique um determinado fenômeno. Estimador de Kaplan-Meier, Teste Log-Rank, Modelos Paramétricos, Modelo Semiparamétrico de Cox. PET - Programa de Educação Tutorial Modelos Ajustados Para comparação de curvas de sobrevicência foi utilizado o teste Log-Rank. Foram ajustados modelos de regressão paramétricos (Exponencial, Weibull e Log-normal), os quais atribuem uma distribuição de probabilidade aos tempos. Também foi utilizado o modelo Semi-paramétrico de Cox, o qual não faz suposições sobre as distribuições de probabilidade dos tempos. PET - Programa de Educação Tutorial Fonte dos Dados Os dados utilizados provêm do Registro Hospitalar do Câncer (RHC) do Hospital Erasto Gaertner. O RHC foi implantado em novembro de 1992. A amostra é formada por pacientes com câncer maligno de localização topográfica C71 (encéfalo). Os registros vão de 17/05/1990 a 30/12/2001. PET - Programa de Educação Tutorial Descrição da Amostra Sexo: - 397 pacientes - 246 do sexo masculino e 151 do sexo feminino. Idade dos pacientes: - Varia de 0 a 77 anos, sem grandes concentrações. Tratamento realizado: - Radioterapia: 257 - Radioterapia+Cirurgia: 71 - Cirurgia: 21 - Outros: 48 (Quimioterapia, Hormonioterapia ou combinações de tratamentos). PET - Programa de Educação Tutorial Descrição da Amostra Estadiamento da doença: I:6 II: 40 III: 28 IV: 12 Não pode ser aplicado: 2 Não codificado: 308 AED: Avaliação da extensão da doença: - Localizado: 350 - Extensão direta: 33 - Metástese: 5 - Não aplicável: 2 - Ignorado: 8 Nº de Censuras: 216 falhas e 181 censuras. PET - Programa de Educação Tutorial Covariáveis Consideradas As covariáveis disponíveis utilizadas foram: Idade do Paciente Sexo do Paciente Tipo de Tratamento Realizado As covariáveis Idade e Tratamento foram dicotomizadas para realização dos testes (Log-Rank) apresentados a seguir. PET - Programa de Educação Tutorial Estimador de Kaplan-Meier 0.8 0.4 0.0 S(t) estimada Curva de sobrevivência pelo estimador de Kaplan-Meier Curva de sobrevivência global 0 1000 2000 3000 4000 Tempo em dias Means and Medians for Survival Time a Es timate 1740,593 Std. Error 107,128 Mean 95% Confidence Interval Lower Bound Upper Bound 1530,623 1950,564 Es timate 653,000 Median 95% Confidence Interval Std. Error Lower Bound Upper Bound 117,046 423,590 882,410 a. Es timation is limited to the largest survival time if it is cens ored. PET - Programa de Educação Tutorial Kaplan-Meier e Log-Rank 0.4 0.8 Masculino Feminino 0.0 S(t) estimada Curva de sobrevivência para Sexo 0 1000 2000 3000 4000 Tempo em Dias Ove rall Com paris ons Log Rank (Mantel-Cox ) Chi-Square 2,183 df 1 Sig. ,140 Test of equality of surviv al dis tributions f or the dif f erent levels of Sexo_A . PET - Programa de Educação Tutorial Kaplan-Meier e Log-Rank 0.4 0.8 Pediátrico Adulto 0.0 S(t) estimada Curva de sobrevivência para Idade dicotomizada 0 1000 2000 3000 4000 Tempo em Dias Ove rall Com paris ons Log Rank (Mantel-Cox ) Chi-Square 7,675 df 1 Sig. ,006 Test of equality of surviv al dis tributions f or the dif f erent levels of crianca. PET - Programa de Educação Tutorial Kaplan-Meier e Log-Rank 0.4 0.8 Outros Radioterapia 0.0 S(t) estimada Curva de sobrevivência para Tratamento Realizado 0 1000 2000 3000 4000 Tempo em Dias Ove rall Com paris ons Log Rank (Mantel-Cox ) Chi-Square 3,337 df 1 Sig. ,068 Test of equality of surviv al dis tributions for the different levels of tratamento. PET - Programa de Educação Tutorial Modelo Log-Normal Com os três modelos paramétricos ajustados chegouse a resultados semelhantes, com apenas a covariável Idade significativa. O modelo Log-Normal apresentou o melhor ajuste. As estimativas de seus parâmetros são dadas na tabela a seguir: Covariável Constante Idade Parâmetro de forma Estimativa 7,6594 -0,0322 0,8853 Erro-Padrão 0,2715 0,0063 0,0521 P-valor 4,10E-175 3,37E-07 8,63E-65 PET - Programa de Educação Tutorial Log-Normal - Interpretações A razão de tempos medianos entre dois indivíduos com diferença de um ano de idade (pacientes com 26 e 25 anos de idade, por exemplo) é 0,968313. Isso significa que o tempo mediano de vida vai diminuindo com a idade: pacientes mais jovens apresentam sobrevida superior àquela de pacientes mais velhos. PET - Programa de Educação Tutorial 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Sobrevivência estimada 0.8 0.6 0.4 Kaplan-Meier Exponencial padrão 0.0 0.2 S(ei): Exponencial padrão 1.0 O modelo é adequado? 0.2 0.4 0.6 0.8 S(ei): Kaplan-Meier 1.0 0.0 0.5 1.0 1.5 Resíduos de Cox-Snell Sobrevivências dos resíduos de Cox-Snell padronizados estimadas pelo método de Kaplan-Meier e pelo modelo Exponencial padrão (gráfico à esquerda) e respectivas curvas de sobrevivência estimadas (gráfico à direita). PET - Programa de Educação Tutorial -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 Residuos Martingale O modelo é adequado? 0 20 40 60 80 Idade Uma outra forma de verificação do ajuste do modelo é através do resíduo Martingale. Como não percebemos nenhum padrão nos resíduos concluímos que o modelo está adequado e não se faz necessária nenhuma transformação na covariável Idade. PET - Programa de Educação Tutorial Modelo de Cox O modelo de Cox foi ajustado com as covariáveis Tratamento, Sexo e Idade. O modelo final inclui apenas a covariável Idade: Va riables in the Equation St ep 1 Idade B ,0173 SE ,003 W ald 26,449 df 1 Sig. ,000 Ex p(B) 1,017 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper 1,011 1,024 PET - Programa de Educação Tutorial Modelo de Cox - Curvas de Sobrevivência Curvas de sobrevivência estimadas para duas idades: 34,5 e 50 anos. PET - Programa de Educação Tutorial Modelo de Cox - Função de Risco Razão de Riscos: 1,309 > cox.zph(m3) rho chisq p Idade -0.0661 1.02 0.312 Verificação da suposição de riscos proporcionais: correlação linear entre os resíduos e o tempo. PET - Programa de Educação Tutorial Modelo de Cox - Resíduos Indivíduo de 68 anos com tempo de sobrevida muito superior ao esperado para a Idade. Indivíduo de 77 anos com tempo de sobrevida muito superior ao esperado para a Idade. PET - Programa de Educação Tutorial Modelo de Cox - Interpretações O modelo final inclui apenas a covariável Idade: Va riables in the Equation St ep 1 Idade B ,0173 SE ,003 W ald 26,449 df 1 Sig. ,000 Ex p(B) 1,017 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper 1,011 1,024 A exp(β) é interpretada como razão de riscos: O aumento em 1 ano de idade aumenta o risco em 1,7% de o paciente ir a óbito (exp(0,017)=1,0174). O aumento de 10 anos na idade (indivíduos com 40 e 30 anos, por exemplo) aumenta o risco de ir a óbito em 18,8% (exp(10*0,017)=1,1888). PET - Programa de Educação Tutorial Conclusões - Teste Log-Rank Verificou-se, pelo teste Log-Rank, que as covariáveis Idade e Tratamento foram significativas (pvalor 0,0056 e 0,0531, respectivamente), tendo sobrevida maior pacientes com idade menor que quinze anos, e que receberam outro tipo de tratamento, que não apenas radioterapia. PET - Programa de Educação Tutorial Conclusões – Log-Normal A única covariável significativa foi a Idade. A razão de tempos medianos entre dois indivíduos com diferença de um ano de idade (pacientes com 26 e 25 anos de idade, por exemplo) é 0,968313. PET - Programa de Educação Tutorial Conclusões – Modelo de Cox A única covariável significativa foi a Idade. O aumento em 1 ano de idade aumenta o risco em 1,7% de o paciente ir a óbito (exp(0,017)=1,0174). PET - Programa de Educação Tutorial Prosseguimento do Trabalho Inclusão de outras covariáveis Discussão com médicos Extensão do estudo para tumores de diferentes localizações topográficas PET - Programa de Educação Tutorial
