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Disciplina de Bioquímica ( DB-105 )
Aula Teórica
27/05/2002
Biossíntese de Lipídios
Ácidos graxos saturados de cadeia longa são sintetizados a partir do acetil-CoA por um
complexo citosólico de seis enzimas mais a proteína transportadora de grupos acila (ACP), a
qual contém fosfopanteteína como seu grupo prostético. A ácido graxo sintase, que em alguns
organismos consiste num polipeptídio multifuncional, contém dois tipos de grupos -SH (um
fornecido pela fosfopanteteína da ACP e o outro por um resíduo de cisteína da enzima cetoacil-ACP sintase) que funcionam como transportadores dos intermediários acil-graxos. O
malonil-CoA, formado a partir de CO2 e de acetil-CoA (transportado para fora da mitocôndria),
condensa-se com uma acetila ligada ao -SH da cisteína para formar acetoacetil-ACP com a
liberação de CO2. A redução para o derivado D--hidróxi e sua desidratação para o derivado
trans-2-acil-ACP insaturado é seguida pela redução para butiril-ACP. O doador de elétrons é o
NADPH para ambos os passos de redução. Mais seis moléculas de malonil-ACP reagem
sucessivamente na extremidade carboxila da cadeia do ácido graxo em crescimento, para
formar o palmitoil-ACP, o produto final da reação da ácido graxo sintase. O palmitato livre é
liberado por hidrólise. A síntese de ácidos graxos é regulada ao nível da formação de malonilCoA.
O palmitato pode ser aumentado para formar o estearato com 18 átomos de carbono. Estes
podem ser dessaturados para liberar palmitoleato e oleato, respectivamente, pela ação de
oxidases de função mista. Os mamíferos não podem formar linoleato e precisam obtê-lo de
fontes vegetais. Os mamíferos convertem o linoleato exógeno em araquidonato, o composto
progenitor de uma família de substâncias de ação muito potente e semelhantes a hormônios, os
eicosanóides (prostraglandinas, tromboxanas e leucotrienos).
Os triacilgliceróis são formados pela reação de duas moléculas de acil-graxo-CoA com o
glicerol-3-fosfato para formar fosfatidato. Este é defosforilado sendo a seguir acilado por uma
terceira molécula de acilgraxo-CoA para liberar um triacilglicerol. Todo esse processo é
regulado por hormônios. Os triacilgliceróis são transportados no sangue como quilomícrons.
Os diacilgliceróis são os principais precursores dos glicerofosfolipídios. Estes são sintetizados
de diferentes maneiras pelos organismos. As células de mamíferos têm algumas vias um pouco
diferentes para sintetizar a fosfatidilcolina e a fosfatidiletanolamina. O grupo cabeça álcool
(colina ou etanolamina) é ativado como o derivado ligado a CDP e, então condensado com o
diacilglicerol. A fosfatidilserina é derivada apenas da fosfatidiletanolamina. As sínteses dos
plasmalogênios envolvem a formação de uma dupla ligação característica por uma oxidase
mista. Os grupos cabeça dos esfingolipídios são ligados através de mecanismos únicos. Os
fosfolipídios são transportados aos seus destinos intracelulares pelas vesículas de transporte
ou por proteínas específicas.
O colesterol é formado a partir de acetil-CoA numa série complexa de reações e com a
participação de intermediários que são: -hidróxi--metilglutaril-CoA, mevalonato e dois
isoprenos ativados, o dimetilalil pirofosfato e o isopentenil pirofosfato. A condensação de
unidades de isopreno produz o esqualeno, que sendo não cíclico é ciclizado para liberar o anel
esteróide e sua cadeia lateral. A síntese do colesterol é inibida por níveis elevados de colesterol
intracelular. O colesterol e os ésteres do colesterol são transportados no sangue através de
lipoproteínas plasmáticas. Lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) transportam
colesterol, ésteres de colesterol e triacilgliceróis do fígado para outros tecidos, onde os
triacilgliceróis são degradados pela lipase lipoprotéica, convertendo VLDL em lipoproteínas de
baixa densidade (LDL). A LDL, rica em colesterol e seus ésteres, é captada por endocitose
mediada por receptores. Nesta endocitose a apolipoproteína B-100 da LDL é reconhecida
pelos receptores de LDL existentes na membrana plasmática. As lipoproteínas de alta
densidade (HDL) funcionam como removedores do colesterol do sangue, transportando-o para
o fígado. As condições dietéticas ou defeitos genéticos no metabolismo do colesterol podem
levar as pessoas a sofrerem de aterosclerose e de doenças cardíacas.
-1-
Os hormônios esteróides (glicocorticóides, mineralocorticóides e hormônios sexuais) são
produzidos do colesterol por alteração da cadeia lateral e pela introdução de átomos de
oxigênio no sistema do anel esteróide. Em adição ao colesterol, uma larga variedade de
compostos isoprenóides são derivados do mevalonato através de condensação do isopentenil
pirofosfato e do dimetilalil pirofosfato. A prenilação de determinadas proteínas representa sua
marcação para a associação com membranas celulares e é essencial para suas atividades
biológicas.
Biossíntese de Lipídios
 desempenham grande variedade de funções celulares, assim, a capacidade de sintetizar
lipídios é essencial para todos organismos.
Biossíntese de Ácidos Graxos
 Biossíntese (citosol) vs. Oxidação (mitocôndria)
 Malonil-Coa: intermediário de 3 carbonos que participa na síntese.
 Complexo da ácido graxo sintase: complexo citosólico de 6 enzimas + proteína
transportadora de grupos acila (ACP);
 Seqüência de 4 passos para aumentar 2 átomos de carbono na cadeia do acil-graxo em
crescimento;
 Por todo processo, os intermediários permanecem ligados a um dos 2 grupos tióis do
complexo:
 Resíduo de cisteína da -cetoacil-ACPsintase ou;
 Proteína transportadora de grupos acila (ACP).
 O envolvimento de grupos malonil ativados tornam a reação de condensação
termodinamicamente favorável.
 É liberado palmitato livre pela ação de uma atividade hidrolítica do complexo
 Balanço energético:
 Cofatores transportadores: NAD e FAD vs. NADP
 NADPH: Adipócitos – enzima málica
Hepatócitos e glândula mamária – via das pentose fosfato.
 Origem do acetil-CoA: oxidação do piruvato nas mitocôndrias e catabolismo do esqueleto
carbônico do aminoácido
 Regulação da biossíntese: acetil-CoA carboxilase

palmitoil-CoA 
citrato 
glucagon e adrenalina 
 Insulina ativa complexo da piruvato desidrogenase e citrato liase
Ácidos graxos de cadeia longa: sistemas de alongamento dos ácidos
endoplasmático liso ou mitocôndria)
Ácidos graxos dessaturados:
graxos
(retículo
dupla ligação é introduzida pela acil-graxo-CoA dessaturase no
retículo endoplasmático liso.
 Linoleato e linolenato não são sintetizados pelos mamíferos; são ácidos graxos essenciais.
 Eicosanóides: ácido araquidônico é o precursor. Prostaglandinas, tromboxanas e
leucotrienos.
Aspirina inibe a prostaglandina endoperóxido sintase.
Biossíntese dos Triacilgliceróis
TAG e glicerofosfolipídeos compartilham 2 precursores: acil-graxos-CoA e glicerol-3-fosfato
 Acilação dos 2 grupos OH livres do glicerol-3-fosfato para liberar o fosfatidato
 Regulação: insulina promove conversão de carboidratos em TAG
Biossíntese de Colesterol: ocorre em 4 estágios



formado a partir do acetil-Coa em uma série complexa de reações;
Isoprenos são intermediários-chave na via do acetato até o colesterol;
Transportados na forma de lipoproteínas (quilomícrons, VLDL, LDL, HDL)
-2-
AcetilCoA Carboxilase
O
H3C
O
+ ATP + CO2
C
O
C
-O
S -CoA
H2C
+ ADP + Pi
C
Malonil-CoA
S -CoA
Citrato
ativa
Reação global para a síntese do palmitato
O
8 H3C
C
+ 7ATP + 7CO2 + 14 NADPH + 14H+
+
S -CoA H
Ácido Palmítico + 8 CoA + 6H2O +
14 NADP+ + 7 ADP + 7 Pi
acetil-CoA
Membrana
interna
Matriz mitocondrial
Membrana
externa
Citosol
Transportador
de Citrato
Citrato
citrato
liase
Glicose
Citrato
Citrato
Síntese de
ácidos graxos
Piruvato
piruvato
desidrogenase
Acetil-CoA
citrato
liase
citrato
sintase
Insulina (dispara a
fosforilação-ativação)
Acetil-CoA
Acetil-CoA
Acetil-CoA
carboxilase
aminoácidos
Oxaloacetato
Oxaloacetato
malato
desidrogenase
malato
desidrogenase
citosólica
Malonil-CoA
Malato
Malato
piruvato
carboxilase
Transportador
malato-Piruvato cetoglutarato
Piruvato
complexo da piruvato desidrogenase
enzima málica
Palmitoil-CoA
Piruvato
Transportador
do piruvato
Complexo Ácido Graxo Sintase
Palmitato (16:0)
Sistemas de
alongamento
Estearato (18:0)
Palmitoleato
Oxidase de função mista
Oleato (18:9)
Vegetais
-3-
Ácidos graxos de
cadeia longa
Glucagon, epinefrina
(disparam a
fosforilação/inativação)
Citrato
ATP, CO2
ADP + Pi
O
H3C
O
C
H3C
Insulina
C
-O
O
Citrato
H2C
C
S -CoA
ATP
O
S -CoA
O
+ HS-ACP
C
H3C
ACP-SH
C
S -CoA
S -ACP
OA
A
Citrato
O
Malato
-cetoacetil
sintetase
H3C
O
C
H2C
C
S -Sintetase
OA
A
O
C
-O
S-ACP
CO2
Malato
1
NADPH
Condensaçã
o
Piruvat
o
Transferido para a
acetoacilacpsintetase
O
H3C
O
NADPH
+ H+
H3C CH2 CH2 C
NADP
S -ACP
C CH2 C
S -ACP
4
3
NADPH
Redução
Desidratação
NADP+
H
H3C
O
O
OH
H3C
CH CH2 C
S -ACP
-4-
H2O
O
CH CH2 C
S -ACP
CoASH