reações de fase I e de fase II

Farmacodinâmica
Prof: Ueliton S. Santos
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O fígado é o principal órgão de biotransformação de
medicamentos, embora algumas drogas sejam
biotransformadas no plasma, intestino (como o
salbutamol que é biotransformado no intestino) ou
outro órgão.
Atualmente, tem sido criticados por alguns autores as
palavras metabolismo, metabolizado, e metabolização,
referindo
que
devem
ser
substituídas
por
biotransformação e biotransformado.
A biotransformação (metabolismo) das drogas que
ocorre no fígado envolve dois tipos de
reações bioquímicas, conhecidos como reações de fase
I e de fase II (ou metabolismo I, e,
metabolismo II).
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Freqüentemente,
elas
ocorrem
em
seqüência, mas, não invariavelmente, e,
consistem em reações enzimáticas que
normalmente acontecem no fígado. O
retículo endoplasmático da célula hepática é
degradado em fragmentos muito pequenos.
A biotransformação realizada pelo fígado é
menos importante para as drogas polares
(ionizadas), tendo em vista que estas
atravessam mais lentamente a membrana
plasmática do hepatócito do que as não
polares.
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Assim, as drogas polares são excretadas
em maior proporção pela urina, de forma
inalterada.
Enquanto
os
fármacos
lipossolúveis (ou lipofílicos ou não
polares) não são excretados de modo
eficiente pelo rim, pois, a maioria é
reabsorvida pelo túbulo distal voltando à
circulação sistêmica.
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As
reações
de
fase
I
consistem
principalmente em oxidação, redução ou
hidrólise, e, os produtos, com freqüência,
são mais reativos quimicamente, entretanto,
essas reações químicas podem resultar na
inativação de um fármaco.
Após as reações da Fase I, alguns
medicamentos também podem se tornar
mais tóxicos ou carcinogênicos do que a
droga original. Muitas enzimas hepáticas
participam da biotransformação das drogas
da fase I, incluindo o sistema citocromo P-450 que
importância fundamental. Se o metabólito (produto
resultante do metabolismo) não for facilmente excretado
ocorre a reação da II fase subseqüente.
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O sistema citocromo P-450 contém um
grupo de isoenzimas contendo ferro que
ativa o oxigênio molecular em uma
forma capaz de interagir com substratos
orgânicos, e, assim, cataliza uma
quantidade diversificada de reações
oxidativas
envolvidas
na
biotransformação do medicamento que
sofre redução e oxidação durante o seu
ciclo catalítico.
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Os fármacos atua sobre proteínas-alvo:
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Enzimas
Transportadores
Canais de íons
Receptores
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
Enzimas
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Enzimas
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Transportadores
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Transportadores
Na membrana
plasmática muitos
transportes são
utilizado para a
entrada de nutrientes,
íons e outras
moléculas importantes
para o
desenvolvimento da
célula. Alguns
fármacos podem atuar
nesses transportadores
de maneira a ativa-los
ou inativa-los.
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Canais de Íons
Antihipertensivos
como o nifedipino
bloqueiam canais de
Ca+2, como o cálcio é
essencial para
mecanismos de
contração, com esse
bloqueio ocorre um
relaxamento da
musculatura vascular e
assim esses fármacos
reduzem a pressão
arterial.
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Canais de Íons
Benzodiazepínicos são
fármacos que atuam por
modulação alostérica,
aumentando assim a
afinidade do
neurotransmissor GABA
com o seu receptor, o
aumento desta afinidade
leva ao aumento da
frequência de abertura dos
canais de cloreto e um
maior influxo deste íon
provoca uma
hiperpolarização de
membrana e ao surgimento
de potenciais póssinápticos inibitórios.
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Abre-se um canal por onde entra íon cloreto
na célula neuronal, fazendo com que a
célula fique hiperpolarizada, dificultando a
despolarização e, como consequência, dáse a diminuição da condução neuronal,
provocando a inibição do SNC.
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Receptores
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Via Colinérgica
Receptores Muscarínicos ( M1, M2, M3)
(Neurotransmissor Acetilcolina)
Receptores Nicotínicos
Via Adrenérgica
Receptores alfa (α1, α2)
(Neurotransmissor Catecolaminas)
Receptores beta (β1, β2, β3)
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Receptores Nicotínicos
 Diretamente acoplados a canais iônicos
 Medeiam a transmissão sináptica excitatória
rápida
 Localizam-se na junção neuromuscular, nos
gânglios autônomos e em vários locais do SNC
 Os nAchR musculares e neuronais diferem na
sua estrutura molecular e farmacologia
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JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
1-AXÔNIO
2-PLACA MOTORA
3-FIBRA MUSCULAR
4-MIOFIBRILAS
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Receptores Muscarínicos
 Receptores M1(“neurais”), que produzem
excitação lenta dos gânglios.
 Receptores M2 (“cardíacos”), que provocam
redução da freqüência cardíaca e força de
contração (principalmente dos átrios). Medeiam
a inibição pré-sináptica.
 Receptores M3 (“glandular”), causam
secreção, contração da musculatura lisa visceral
e relaxamento vascular
 Todos os mACh são ativados pela Ach e
bloqueados pela Atropina.
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Receptores Muscarínicos
 São acoplados à proteína G
- ativam a fosfolipase C (IP3 e DAG)
- inibem a adenilil ciclase
- ativam canais de K+ ou inibem canais de Ca++
 Medeiam os efeitos da Ach
parassimpáticas pós-ganglionares
nas
- coração
- musculatura lisa
- glândulas
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sinapses
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Receptores α e β divididos em subclasses
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PRINCIPAIS NEUROTRANSMISSORES DA VIA ADRENÉRGICA
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