Associação Bactéria-Hospedeiro

Interação bactéria-hospedeiro
Interação bactéria-hospedeiro
Bactérias aderidas a células
intestinais
Interação Helicobacter- célula durante
infecção gástrica
Controle Microbiano
Esterilização: Destruição ou remoção de todas as formas de vida de um
objeto ou habitat.
Desinfecção: Inibição, morte ou remoção de vários microrganismos
patogenicos e saprofitas, sem eliminar todas as formas de vida.
Sanitização: Processo que leva a redução dos microrganismos, a níveis
seguros, de acordo com os padrões de saúde publica (elimina 99,9% das
formas vegetativas).
Anti-séptico: Produto que evita a infecção em tecidos, seja inibindo ou
matando os microrganismos. Aplicados em tecidos vivos, geralmente, menos
tóxicos que os desinfetantes (agentes aplicadas em materiais inanimados).
Germicida: mata microrganismos, mas não endosporos.
Simbiose
Interação íntima durável entre dois organismos
Comensalismo
• A bactéria não
causa danos nem
beneficia ao
hospedeiro–
algumas bactérias
comensais da flora
normal
Mutualismo
• A bactéria e seu
hospedeiro se
beneficiam –
grande parte das
bactérias da flora
normal
Parasitismo
• O hospedeiro é
danificado pelo
parasita (neste
caso, a bactéria)
Conceitos importantes!!!
• A bactéria pode se estabelecer e se multiplicar no corpo do
hospedeiro
Infecção x Colonização
causando doença – sem causar doença
• Carreador: hospedeiro colonizado por uma bactéria patogênica
sem apresentar sintomas de infecção
• Patógeno: microrganismo capaz de causar doença
• Alguns componentes da flora normal são potenciais patógenos
(Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae)
Patógeno oportunista
causa infecção em hospedeiros com sistema de defesa comprometido.
Uma bactéria da flora normal pode se tornar um patógeno
oportunista.
Patogenicidade ou Virulência
Característica estrutural, bioquímica ou genética que confere a
bactéria a capacidade de causar doença
Fatores de virulência x Mecanismos de defesa
Flora normal
Mistura de organismos regularmente encontrados em qualquer sítio
anatômico. Podem causar doenças sob certas condições.
• Sítios normalmente livres de microorganismos- sangue, músculos,
cérebro etc
• Sítios colonizados -tecidos de superfície  pele, membranas das
mucosas.
Flora Transiente vs. Residente
– Transiente
• Derivada do meio
• Reside por horas, dias ou semanas
• Patogênica
• Não-patogênica
– Residente
• Relativamente fixa
• Se restabelece caso afetada
Flora normal de humanos
• É composta por centenas de espécies bacterianas
• Composição depende de sexo, nível de estresse, fatores
genéticos, idade, estado nutricional e dieta do indivíduo
• Interação flora normal/humanos → mutualismo
- a flora normal recebe suprimento nutricional, proteção,
ambiente estável, temperatura constante, transporte;
- o hospedeiro recebe certos benefícios nutricionais, estimulação
do sistema imune, exclusão de patógenos em potencial
• Adaptação ao tecido do hospedeiro: interações bioquímicas
entre componentes da superfície da bactéria (ligantes ou
adesinas) e receptores moleculares da célula do hospedeiro
Número de
bactérias que
colonizam partes
do corpo
Corpo humano:
1013 células
1014 bactérias
Flora microbiana
normal relativamente
estável
Números de organismos por grama de tecido ou fluido ou por cm2 de pele.
Áreas colonizadas pela flora normal
Defesas naturais
Determinantes da flora normal:
pH, temperatura, potencial
redox, oxigênio, água, aporte de
nutrientes.
Outros fatores:
Peristaltismo, saliva, secreção de
lisozimas e de imunoglobulinas,
muco
Flora normal exibe preferência por certos tecidos
• Tropismo:
• tecido fornece fatores de crescimento essenciais
• tecido contém substâncias danosas às células bacterianas
(lisozima, sais biliares, ácidos etc.)
• Bactérias que ocupam mais de um nicho
Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Corynebacterium spp.
(Pele, conjuntiva, nariz, faringe, boca, intestino delgado, uretra
anterior, vagina)
• Bactérias que ocupam um só nicho:
Bactéria
•
•
•
•
Tecido
Corynebacterium diphtheriae
garganta
Streptococcus mutans
dentes
Streptococcus salivarius
língua
Vibrio cholerae
epitélio do intestino delgado
Interação bactéria-hospedeiro
• Ligantes bacterianos encontram receptores específicos em
certos tecidos do hospedeiro
Estruturas bacterianas normalmente envolvidas:
pili/fimbrias,
proteínas de superfície
cápuslas polissacarídicas
ácido lipoteicóico
• Algumas bactérias constroem biofilmes na superfície de
tecidos ou são capazes de colonizar biofilmes construídos
por outras bactérias
Biofilmes
• Comunidades de bactérias aderidas a superfícies, constituídas
por micro colônias e micro canais, protegidos por uma matriz
polimérica. As células nos biofilmes são mais resistentes a
antibióticos, biocidas, e a forças hidrodinâmicas –
Estilo de vida predominante das bactérias na natureza!
As bactérias podem se organizar em comunidades com
diferentes graus de complexidade
Biofilme
 ecossistema estruturado , dinâmico, que atua de maneira coordenada;
 composto por uma única ou múltiplas espécies;
 em uma variedade de superfícies bióticas e/ou abióticas;
 associações de microrganismos e de seus produtos extracelulares.
Dinâmica de formação de um biofilme:
 Colonizadores primários: aderem a uma superfície, contendo proteínas ou outros
compostos orgânicos.
 Formação de micro-colônias que sintetizam uma matriz exopolissacarídica (EPS)
 Aderência de colonizadores secundários.
 Os colonizadores secundários podem aderir diretamente aos primários, ou
promover a formação de co-agregados com outros microrganismos.
Desenvolvimento de um biofilme. (a) Colonização primária de um substrato; (b) crescimento,
divisão celular e produção do exopolissacarídeo (EPS), com o desenvolvimento de microcolônias; (c) co-adesão de células, originando um biofilme jovem, de múltiplas espécies; (d)
maturação e formação de mosaicos clonais no biofilme maduro.
Biofilmes x Formas planctônicas
 Mais resistentes a antibióticos
 Menor taxa de crescimento
 Menos susceptível ao sistema imune
Doenças associadas à biofilmes:
> Infecções de implantes:
válvulas cardíacas, cateteres, lentes de contato, etc.
> Em tecidos:
Infecções pulmonares: Pseudomonas aeruginosa.
Periodontite: Porphyromonas gingivalis - coloniza uma grande área de
superfícies orais direta ou indiretamente, sendo capaz de invadir as células
das mucosas e liberar toxinas.
Composição da flora normal
• Varia com a espécie animal
• Varia dentro de uma única espécie (ex.: humanos – sexo, idade,
dieta, nutrição, nível de estresse... )
• Flora normal de humanos - razoavelmente constante e permite um
descrição geral
Flora normal - benefícios
Previne colonização por competir por:
• sítios de ligação
• nutrientes essenciais
Evita o crescimento bacteriano por produzir : ácidos
graxos, peróxidos (H2O2), bacteriocinas que matam ou
inibem outras espécies bacterianas
Estimula a produção de anticorpos de reações
cruzadas – bactérias da flora normal induzem produção
de anticorpos que podem dar reação com antígenos de
patógenos relacionados, evitando infecção e invasão
Camundongos “germ-free”
Ausência de flora bacteriana
Alterações fisiológicas, anatômicas e imunológicas
Menor motilidade intestinal
Atonia intestinal é a principal causa de morte
Pouca imunoglobulina no soro e secreções
Principais benefícios da flora normal do trato GI
• Importância da flora normal do TGI
1) Sintetizam e excretam vitaminas. Bactérias entéricas produzem
vitamina K e B12; bactérias láticas produzem certas vitaminas
do tipo B.
2) Previne colonização por patógenos. Ex.: dose de infecção para
animais germ-free é de 10 células de Salmonella, em animais
convencionais é de 106!
3) Flora normal antagoniza outros organismos, produzindo
substâncias (ácidos graxos, peróxidos, bacteriocinas).
4) Estimula o desenvolvimento de certos tecidos – ceco de animais
germ-free é alargado, paredes finas e cheio de líquido; tecido
linfático mal desenvolvido.
I- Flora normal da pele
•
•
Flora transiente:
em contato com o ambiente.
Flora residentedensidade e composição
variam em cada sítio anatômico :
– áreas de alta umidade:
axila, virilha, entre dedos dos pés, couro cabeludo
– camadas superficiais da epiderme (adulto ~ 2 m2)
parte superior dos folículos capilares, glândulas
sebáceas.
Bactérias mais comuns:
Staphylococcus epidermidis (não-patogênico) e
S. aureus (patógeno em potencial) na face e nas mãos
Wikipedia
Infecção por
S. aureus
II- Flora normal da conjuntiva
• Conjuntiva: membrana mucosa da parte
externa do globo ocular e parte interna da
pálpebra.
• Baixa concentração de bactérias, apesar
da variedade
• Conjuntiva é mantida úmida e saudável pela
secreção
continuada
das
glândulas
lacrimais que contém lisozima
• Patógenos que causam infecção têm que
aderir e suportar os efeitos da lisozima.
• Flora:
Staphylococcus
epidermidis
e
Propionibacterium acnes (+ comuns)
S. aureus, Haemophilus sp. e Neisseria sp.,
(ocasionalmente).
III- Flora normal da cavidade oral
• Presença de nutrientes, debris celulares e secreções favorecem o
crescimento de inúmeras bactérias.
- após o nascimento – boca estéril
- colonização após a primeira alimentação: 4-12 horas
(Lactobacilli, Streptococci sps)
- após o primeiro dente– colonização por Streptocpccus mutans, S.
sanguis (aderem superfície não epitelial) e outras espécies
anaeróbicas colonizam as cavidades que dão suporte aos dentes
• Adulto: 108 bactérias/mL de saliva; ~700 espécies
Ex: Bacteroides ( 1 gênero, anaeróbicas Gram-) e Espiroquetas
(6 gêneros, Gram-)
IV- Flora normal do trato respiratório superior
• Fossas nasais (narinas): contêm
grandes
quantidades
de
bactériasStaphylococcus
epidermidis, Corynebacteriae
(bastonetes Gram+); em alguns
casos, S. aureus (patógeno,
presente em 20% da população
nos USA).
• Naso e orofaringes (partes da
faringe atrás da boca e nariz):
contém um grande número de
espécies bacterianas
• Seios
paranasais
(regiões
laterais do nariz): estéreis
Seios paranasais
Flora normal do trato respiratório inferior
• Traquéia, brônquios e tecidos pulmonares: livres de bactérias
devido ao epitélio ciliado; camada de muco que retém bactérias
que podem ser expelidas pela tosse, espirro ou deglutição.
• Danos ao epitélio (bronquite, cigarro, etc) tornam o hospedeiro
susceptível à infecção por patógenos da nasofaringe
(Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, Bordetella
pertussis)
V- Flora normal do trato gastrointestinal (GI)
Trato GI superior
•
Varia com a idade, condições culturais, dieta e uso
de antibióticos.
•
Varia ao longo do trato, de forma longitudinal e
horizontal (lumen vs. epitélio)
Esôfago: contém as bactérias da saliva e alimentos
Estômago: ambiente ácido limita o número de bactérias
a 10/mL, principalmente lactobacilos tolerantes a
ácido.
Algumas pessoas (50% da população dos USA) são
portadoras de Helicobacter pylori, que causa a
úlcera gástrica e pode causar câncer no duodeno.
Helicobacter pylorii (gram -), flagelada e com forma
espiral. Produz adesinas e a enzima urease (converte
uréia em amônia e CO2, que posteriormente é convertido
a bicarbonato).
• Intestino delgado superior :
(duodenum e jejuno)
- <103 bactérias/mL fluido
devido ao ácido do estômago,
bile e secreções pancreáticas:
Lactobacilli, Enterococcus
faecalis
• Intestino
(íleo)
delgado
inferior:
- ~108 bactéria/mL devido ao
aumento do pH: Lactobacilli,
Enterococcus
faecalis,
Bacteroides, Bifidobacteria e
Coliformes
 microbiota similar a do
intestino grosso
Flora normal do
trato GI inferior
Flora normal do TGI- intestino grosso
• Intestino grosso:
- 109-1011 bactérias/mL
- > 350 espécies
E. coli = 0,1% da população
total (coliformes)
- Enterococos, Lactobacilos,
especialmente organismos
anaeróbicos
- Um adulto excreta ~
3x1013 cels bactérias/dia
25%-35% da massa das
fezes = bactéria
Flora Normal – Trato gastrointestinal
Local (adulto)
Bactéria/g
duodeno
103-106
jejuno e íleo
105-108
ceco e cólon
transverso
108-1010
cólon sigmoide e
reto
1011
VI- Flora normal do trato uro-genital
•
Trato urinário superior: rins, ureteres e bexiganormalmente estéreis
•
Uretra anterior: Trato urinário constantemente
lavado pela urina estéril. Número pequeno de
bactérias do trato gastrointestinal
(S. epidermidis, E. coli. Enterococcus faecalis)
•
Vagina: colonizada por uma variedade de
bactérias
(E.
coli,
Staphylococcus,
Streptococcus, outras bactérias Gram+) e uma
produtora de ácido lático, Lactobacillus
acidophillus (Bacilo de Doderlein) que degrada
glicogênio em ácido lático reduzindo o pH.
Predomina durante o período reprodutivo da
mulher, que vai da puberdade à menopausa.
Flora normal - riscos e oportunismo
“Condições clínicas que podem ser causadas pela flora normal”
Flora oportunista
•
Bactérias da flora normal podem se tornar patógenos oportunistas.
•Ex;
S. aureus, Streptococcus mutans, Enterococcus faecalis,
Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, etc.
- Quebra da barreira da pele ou mucosa por trauma
Cirurgia da boca pode levar a abscesso de osso, pulmão e cérebro
- Tratamento de dentes:
Streptococci na corrente sanquínea chegam ao coração onde podem
aderir a válvulas previamente danificadas por febre reumática 
endocardite
• Bactéria da flora normal pode infectar outros sítios.
Ex: E. coli da flora do TGI pode infectar o pulmão (casos raros)
Flora normal da cavidade oral
•
Danos mais comuns:
-
Placa dentária- material aderente ao dente → bactérias (S. mutans, S.
sanguis) constituem 60-70% do volume da placa, produtos bacterianos
extracelulares → biofilme
-
Cárie dentária: destruição do esmalte por ácido lático e outros ácidos
orgânicos acumulados nas placas- S. mutans
-
Infecções periodontais: afetam as estruturas que dão suporte aos
dentes (gengiva, membrana periodontal, ossos alveolares). Ex.:
gengivite (bactérias anaeróbicas)
Placa dentária
Cárie dentária
Gengivite
Probióticos/Prebióticos
• Probióticos
– Organismos vivos administrados oralmente para manutenção da
saúde
– Mechanism de ação (?): competição com outras bactérias;
estimulação de imunidade não específica
– Espécie específica
“ Probióticos são microorganismos vivos que quando administrados em
quantidades adequadas conferem benefícios á saúde do hospedeiro.
Podem ser usados na prevenção ou tratamento de doenças”
• Prebióticos
– Alimentos não-digeríveis pelo hospedeiro que estimulam o
crescimento e atividade da microbiota do trato GI,
especialmente bifidobactérias e lactobacilos
– Tipicamente um carboidrato: fibra solúvel
Bactérias de importância médica
Bactérias de importância médica
•
Causadoras de doenças mortais: tifo, tuberculose, difteria,
peste negra, etc.
•
Algumas desapareceram com a introdução de práticas de
higiene, purificação de água e antibióticos
•
No entanto, novos patógenos bacterianos apareceram, e
“velhos”
(S.
aureus,
Mycobacterium
tuberculosis)
ressurgiram:
com novos fatores de virulência (um produto bacteriano ou
estratégia que contribui para a habilidade de causar
infecção)
novo padrão de resistência a antibióticos
-
-
Principais grupos de patógenos
•
Espiroquetas
-
Grupo filogeneticamente distinto
Características – células finas,
espiraladas, flexíveis,
movimentam-se por meio de endoflagelo
•
Leptospira interrogans – causa a leptospirose, doença infecciosa
febril, aguda, potencialmente grave
•
Treponema pallidum– causa a sífilis, uma doença sexualmente
transmitida (DST)
•
Espirilos
-
Características- Gram-,
helicoidais ou espirais, flagelo polar
•
Campylobacter jejuni – descoberto em 1975. Maior responsável
por infecção alimentar em países desenvolvidos, infecção TGI diarréia
•
Helicobacter pylori – coloniza a mucosa do estômago, causando
úlcera péptica
C. jejuni- coloniza o GI da
galinha e é transmitida via
fecal-oral; infecta humanos
através de água contaminada,
ovos, carne de aves ou leite.
•
Pseudomonas
-
Características - Gram- , bastonetes crescem em condições
aeróbicas e anaeróbicos (facultativo)
•
Pseudomonas aeruginosa – típico patógeno oportunista de
humano,
infecta qualquer tecido cujas defesas estejam
comprometidas. Maior causadora das infecções hospitalares.
São habitantes comuns do solo e água, e ocorrem regularmente
na superfície das plantas.
•
Bactérias entéricas
-
Características - Gram- , bastonetes , vivem
no TGI (Escherichia coli e outros membros
da família).
•
E. coli – espécie típica, indicador de poluição
de água, cresce rapidamente.
E. coli O157:H7– infecção do trato intestinal
(colite
hemorrágica
com
possíveis
complicações renais)
Outras cepas de E. coli – infecções do trato
urinário, meningite neo-natal.
• Outros gêneros representantes do grupo:
Salmonella (gastro-enterite),
Shigella (disenteria),
Yersinia (diarréia)
• Vibrios
- Características- Gram-, bastonetes encurvados (vibriões)
- Ex: V. cholerae, V. parahaemolyticus, V. vulnificus
•
Vibrio cholerae O1 – causadora da cólera, doença diarréicaresponsável por 7 pandemias.
•
V. parahaemolyticus- causadora de diarreia
•
V. vulnificus- causadora de infecções de ferimentos,
septicemias pela ingestão de alimentos contaminados (frutos do
mar)
•
Cocos piogênicos
-
Características- filogeneticamente não relacionados, bactérias
esféricas, causam uma variedade de infecções purulentas
•
Gram+– Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus pneumoniae (principais patógenos humanos,
infecções de garganta, pneumonia, várias doenças de pele).
•
Gram-– Neisseria gonorrhoeae e N. meningitidis (gonorréia,
meningite)
•
Bactérias formadoras de esporos
-
Características– em geral bastonetes
Gram+, formam endosporos
-
Bacillus (aeróbicos) e Clostridium
produtores de toxinas potentes
•
B. anthracis– causa o antraz; produz uma toxina letal.
Mecanismo de ação da toxina não é claro, envolve queda
nos níveis de O2, aumento da permeabilidade vascular,
falhas respiratória e cardíaca.
•
•
C. botulinum– intoxicação alimentar.
Toxina absorvida pelo TGI superior passa p/ o sangue e
atinge as sinapses periféricas neuromusculares. A toxina
se liga aos terminais pré-sinápticos e bloqueia a liberação
do neurotransmissor acetilcolina necessário para a
estimulação muscular.
•
Outras espécies de Clostridium patogênicas: tetani
(tétano), perfringens (intoxicação alimentar), difficili
(colite pseudo-membranosa).
(anaeróbicos):
G – Glicina
A – Acetilcolina (o bloqueio da
liberação permite o relaxamento
muscular).
Sintomas: espasmos musculares.
São provocados pelos mais
pequenos impulsos, como barulhos
e luzes, e continuam durante
períodos prolongados.
Primeiro sinal de tétano é o
trismus (contração dos músculos
mandibulares, não permitindo a
abertura da boca).
Inibição do relaxamento muscular
Rickettsias e Chlamidias
-
Características– filogeneticamente não-relacionadas, parasitas
intracelulares obrigatórios de eucariotos.
•
Chlamidia trachomatis – causador do tracoma, infecção que
causa cegueira; doença sexualmente transmissível.
•
Rickettsias sp. – tifo, febre maculosa, etc.
• Actinomicetos e bactérias relacionadas
-
Características– Gram+ que cresce em filamentos, algumas
cepas podem formar esporos
•
Streptomyces sp. – principais produtores de antibióticos
(tetraciclinas, estreptomicina, novobiocina, cloranfenicol, etc.)
•
Mycobacterium tuberculosis – causador da tuberculose.
•
Mycobacterium leprae – causador da lepra.
Encontro bactéria x hospedeiro
•
Bactéria exógena vs.
endógena: infecção e
flora normal
• Fontes: alimentos,
água, ar, fluidos
corporais (sex,
catarro, aerosol etc),
insetos, animais.
Requisitos para o desenvolvimento de doenças
A maioria dos
patógenos
bacterianos são
transmitidos de
pessoa a pessoa
Entrada: contato inicial
a. Surperfície da pele
b. Mucosas em contato com o meio
exterior, através de:
i. ingestão
ii. inalação
iii. sex
c. Inoculação direta: trauma, picada,
injeção, cirurgia, etc
Interação: bactéria-hospedeiro
Adesão:
i. surperfície da mucosa com flúidos- bactéria
deve se ligar para não ser removida
ii. interações específicas ligante-receptor
iii. Estruturas
• pili/fimbrias
• proteínas de surperfície
• matriz extracellular polissacarídica e ácido lipoteicóico
(Gram+)
Patógenos extra e intracelulares
Estabelecendo uma infecção
• Colonização: multiplicação e manutenção –
Competição com a flora normal
Moléculas
produzidas pela
célula bacteriana
afetam a
estrutura e a
resposta da célula
hospedeira
Invasão da célula hospedeira
Célula responde a
bactéria alterando sua
superfície, o que
permite a invasão da
bactéria e de outras
sps nas proximidades
Células M da mucosa intestinal são fagocíticas e podem ser vir de
porta de entrada para bactérias
Endotoxinas
Endotoxinas
LPS (lipopolissacarídeos) ou Endotoxina - Face externa da membrana externa.
Provocam febre, choque e eventualmente morte, quando injetados em animais.
Molécula complexa, composta por 3 regiões distintas: lipídeo A, polissacarídeo central e
cadeia polissacarídica lateral O, ou Antígeno O.
Lipídeo A – ancora o LPS à porção hidrofóbica da membrana externa. Porção tóxica do LPS
(geralmente é composto por ácido esteárico, palmítico, mirístico, láurico ou capróico). Está
ligado a um dissacarídeo de NAcGlicosamina-P. A porção polissacarídica é composta pelo
polissacarídeo central e pelo polissacarídeo O (repetitivo).
Antígeno O – geralmente composto por 3 a 5 açúcares bastante peculiares e variáveis.
Os açúcares podem ser modificados pelos microrganismos - mecanismo de evasão do
sistema imune.
Resposta intracelular mediada por LPS
Principais fatores de virulência
Mecanismos de Resistência
Bactérias podem causar doença por 2 mecanismos principais:
Produção de toxinas e/ou enzimas:
- exotoxinas: polipeptídeos secretados pelas células;
- endotoxinas: LPS presentes na parede celular de Gram negativas.
Tanto as endo quanto as exotoxinas podem causar sintomas independentemente da
presença da bactéria no hospedeiro.
Invasão e inflamação:
Bactérias invasivas penetram e se multiplicam nos tecidos, induzindo a resposta
inflamatória (eritema, edema, calor e dor).
Etapas de Patogênese
1 – transmissão a partir de uma fonte externa para a porta de entrada;
2 – evasão das defesas primárias do hospedeiro como a pele e a acidez do
estômago;
3 – aderência às membranas mucosas, normalmente através de fímbrias
bacterianas;
4 – colonização e multiplicação no sítio da infecção;
5 – Sintomas da doença causados pela produção de toxinas ou pela invasão
acompanhada por inflamação;
6 – respostas do hospedeiro inespecíficas ou específicas (sistema imunológico)
durante a invasão,multiplicação ou produção de toxinas;
7 – Prosseguimento ou término da doença.
Mecanismos de desenvolvimento de patologias
associadas às infecções
Mecanismos Gerais de Defesa
Mecanosmo de transmissão de virulência
Diferentes formas de dano
Hematopoiese Medular
Eritroblasto
Hemoglobina
Mitocôndria
Núcleo
ALA2
Citoplasma
O2, Fe2+
Heme
CO + Fe2+ + Biliverdina
Heme Oxigenase
Biliverdina
Redutase
Bilirrubina
Ativação do sistema imune inato via Toll