hpv_biomedicina_2016_2
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Papilomavírus Humanos (HPV) Virologia – MIP Instituto Biomédico Universidade Federal Fluminense Características principais • Agente etiológico das verrugas (tumores epiteliais benignos) • Infectam epitélio de pele ou mucosas • Alguns tem potencial oncogênico HPV: Papilomavírus humanos Classificação: Família: Papillomaviridae Gênero: Papillomavirus Altamente espécie-específicos Estrutura: Capsídeo icosaédrico (L1 e L2) DNA dupla fita circular (8Kb) Região INICIAL (E1, E2, E4, E5, E6 a E7) Região TARDIA (L1 e L2) Região REGULATÓRIA (LCR) Quadros clínicos relacionados à infecção pelo HPV Manifestações clínicas: • Benignas: verrugas, papilomas laríngeos, papilomas orais, condilomas genitais, condiloma cervical, epidermodisplasia verruciforme. • Malignas: câncer cervical, carcinoma anal; carcinoma de pênis, vulva e oral(em estudo). Genótipos de HPV associados a DST • 180 genotipos de HPV podem causar infecção no homem. • 45 genótipos envolvidos em DST 27 genótipos de baixo risco (não oncogênicos) -> verrugas genitais 12 genótipos de alto risco (oncogênicos): HPV 16,18,31,33,35,45,58... HPV como agente de DST • A infecção do trato genital pelo HPV está entre as DSTs mais comuns do mundo: grande impacto em saúde pública • 30 milhões de casos de verruga genital / ano. • 500.000 casos de câncer de colo de útero / ano • Infecções assintomáticas: 300 milhões de infectados. Condiloma acuminado extenso em paciente de 45 anos Condiloma em cérvice uterina HPV e câncer O câncer cervical • 99% dos casos associados à infecção pelo HPV • Segunda causa de morte por câncer em mulheres • Incidência: 500.000 casos por ano / 250.000 óbitos (50% mortalidade) • 80% desses casos ocorrem em países pobres (India, México...) • Brasil: 15.000 casos / ano 4.000mortes / ano (INCA, 2014) • Doença totalmente prevenível: detecção precoce = 100% cura Prevalência dos diferentes genótipos envolvidos no câncer cervical - dados de 2010* – peculiaridades geográficas * Dados usados até hoje mas que estão desatualizados: HPV45 Papilomavírus Humanos Transmissão por solução de continuidade (microlesões) Célula-alvo: células epiteliais basais da pele e mucosas Replicação acompanha diferenciação celular Genes L1 e L2 Genes iniciais E6 e E7 Ptnas de capsídeo: montagem e liberação das particulas virais Induzem a célula a entrar em mitose Espectro das Mudanças no Epitélio Causadas pela Infecção pelo HPV Colo Uterino Normal . Infecção pelo HPV / NIC* 1 Câncer Cervical NIC 2 / NIC 3 / Espectro de lesões associadas ao HPV, na citologia Epitélio normal HSIL/NIC2 LSIL/NIC1 Carcinoma Integração do genoma viral • Papilomavírus de alto risco: integração do genoma viral ao DNA celular • Ruptura próxima ao gene E2: perda da função de E2 E2 E6 E6 E6 E7 E7 E6 E7 E7 Divisão celular descontrolada Mecanismo molecular de ação dos oncogenes virais • O gene E2 regula a expressão dos oncogenes virais E6 e E7: E2 E2 E2 E2 • Os oncogenes virais E2 (E6 e E7) interagem E2 E2 com proteínas do ciclo celular e E6 E6 E7 E6 E6 E7 E7 E6 E7 E7 E6 Lesão benigna DNA epissomal Carcinoma DNA integrado induzem a célula a entrar em mitose – ligação e degradação da p53 e pRB... Mecanismo de ação das oncoproteínas virais dos HPV E6 Apoptose E6 Proteossoma p53 p53 Permanência em G1 p53 E2F E2F pRb pRb E7 Célula normal: pRb se liga a E2F pRb: proteína retinoblastoma E2F: fator de transcrição que induz a expressão de cdKs Progressão da divisão celular (indiscriminada) Mecanismos epigenéticos de transformação Hipermetilação gênica silenciamento gênico descontrole do ciclo celular* malignização Em cerca de 30% dos Carcinomas não há integração...Será metilação?? Pode ocorrer no genoma humano (supressores de tumor*) ou viral (LCR, E2) Efeitos da replicação viral e suas manifestações clínicas: Todas as pessoas com infecção pelo HPV de alto risco tem câncer??? • Infecção transitória : 90% • Infecção persistente : 10% Infecção persistente por genótipo de alto risco Integração do genoma viral Fatores de risco Porque o Câncer de colo de útero é tão frequente e o de pênis é tão raro? • Colo: Zona de Transformação • Epitélio estratificado Ação de hormônios epitélio em monocamada Atividade sexual Paridade Fatores de Risco Genótipo infectante Tempo de persistência das lesões Comportamento sexual Outras DST Outros vírus DNA (EBV, MCPyV) Uso de álcool Multiparidade Tabagismo Uso de anticoncepcional oral Predisposição genética Prevenção • Preservativo: previne 100% dos casos de câncer cervical ? previne 80 a 90% dos casos de condiloma • Mudança do comportamento sexual • Eliminação dos fatores de risco • Vacinação • Diagnóstico precoce 10 a 20 anos Rastreamento das lesões pré-malignas: triagem clínica Colposcopia Papanicolaou Diagnóstico Histopatologia Biologia Molecular Métodos Complementares. Não são usados na rotina. Ex: PCR, Captura Híbrida, Microarray, LBA Citopatologia ou Teste Pap CITOLOGIA SUGESTIVA DE HPV a - coilocitose b - binucleação c - disceratose Colposcopia LSIL HSIL Colposcopia Imagens obtidas através da colposcopia Condiloma em Cérvice Uterina Histopatologia SISTEMA BETHESDA: 1. ASCUS 2. LSIL - (Condiloma e NIC 1); 3. HSIL - (NIC 2 e NIC 3/Ca in situ) 4. Ca - Carcinoma de células escamosas. Células anormais se espalham profundamente dentro do tecido cervical Diagnóstico Triagem diagnóstica Colposcopia, Citopatologia, Histopatologia Técnicas de diagnóstico: C Células, ELISA Biologia Molecular PCR Captura do Híbrido Métodos moleculares • Detecção do genoma viral: PCR, Captura híbrida, LBA Quando solicitar testes moleculares????? • Lesões persistentes • Pacientes com recidivas • ASCUS • Histórico familiar Se detectado HPV de alto risco: • Tranquilizar o paciente • Acompanhar paciente de 6 em 6 meses • Iniciar tratamento • Triagem do parceiro sexual Microarray: Amplicon fluorescinado do PCR genérico para HPV é hibridizado em chip (Lâmina) com sondas para 32 genótipos virais Tratamento Objetivo do tratamento: erradicar as lesões e eliminar a infecção Condilomas genitais e cervicais: • Destruição química c/ agentes citotóxicos ou cáusticos: Podofilina, Ácido tricloroacético • Excisionais: cirurgia • Imunomoduladores (IMIQUIMOD, Ixium): em combinação com outra modalidade terapêutica Como escolher o tratamento?? • Tipo, localização, tamanho da lesão • Fatores econômicos $$: custo do procedimento, n° de consultas necessárias, período de afastamento das pacientes ao trabalho • Taxa de recorrência Tratamento Tratamento de condiloma genital: Tratamento do câncer cervical Conização Tratamento das lesões precursoras e do câncer cervical Histerectomia Cirurgia com alça diatérmica Prevenção • Vacinas: Virus like particles Gardasil (tetravalente) e Cervarix (bivalente) Nonavalente (aprovada) Prevenção • Vacinas já no PNI- Plano Nacional de Imunizações do MS Para meninas de 9 a 13 anos – 2 doses (com intervalo de 5 anos) • Vacinas: Virus like particles Gardasil (tetravalente) e Cervarix (bivalente) • Vacina recombinante: administração por via intramuscular ++IgG • Qual o papel da IgG em uma infecção localizada??? • Efeitos adversos !!! • Nonavalente: problema do pecado antigênico original para meninas que já tomaram a 1ª dose das duas outras
