Papilomavírus Humanos (HPV)

Papilomavírus Humanos (HPV)
Virologia – MIP
Instituto Biomédico
Universidade Federal Fluminense
Características principais
• Agente etiológico das verrugas (tumores epiteliais benignos)
• Infectam epitélio de pele ou mucosas
• Alguns tem potencial oncogênico
HPV: Papilomavírus humanos
Classificação:
 Família: Papillomaviridae
 Gênero: Papillomavirus
 Altamente espécie-específicos
Estrutura:
 Capsídeo icosaédrico (L1 e L2)
 DNA dupla fita circular (8Kb)
Região INICIAL (E1, E2, E4, E5, E6 a E7)
Região TARDIA (L1 e L2)
Região REGULATÓRIA (LCR)
Quadros clínicos relacionados à infecção pelo HPV
Manifestações clínicas:
•
Benignas: verrugas, papilomas laríngeos, papilomas orais, condilomas genitais,
condiloma cervical, epidermodisplasia verruciforme.
•
Malignas: câncer cervical, carcinoma anal;
carcinoma de pênis, vulva e oral(em estudo).
Genótipos de HPV associados a DST
•
200 genotipos de HPV podem causar infecção no homem.
•
45 genótipos envolvidos em DST
27 genótipos de baixo risco (não oncogênicos) -> verrugas genitais
12 genótipos de alto risco (oncogênicos): HPV 16,18,31,33,35,45,58...
HPV como agente de DST
• A infecção do trato genital pelo HPV está entre as DSTs mais comuns do
mundo: grande impacto em saúde pública
• 30 milhões de casos de verruga genital / ano.
• 500.000 casos de câncer de colo de útero / ano
• Infecções assintomáticas: 300 milhões de infectados.
Condiloma acuminado extenso em paciente de 45 anos
Condiloma em cérvice uterina
HPV e câncer
O câncer cervical
•
99% dos casos associados à infecção pelo HPV
•
Segunda causa de morte por câncer em mulheres
•
Incidência: 500.000 casos por ano / 250.000 óbitos (50% mortalidade)
•
80% desses casos ocorrem em países pobres (India, México...)
•
Brasil: 15.000 casos / ano
4.000mortes / ano (INCA, 2015)
•
Doença totalmente prevenível: detecção precoce = 100% cura
Prevalência dos diferentes
genótipos envolvidos no
câncer cervical
- dados de 2010* –
peculiaridades geográficas
* Dados usados até hoje mas que estão
desatualizados: HPV45/HPV70
Papilomavírus Humanos

Transmissão por solução de continuidade (microlesões)

Célula-alvo: células epiteliais basais da pele e mucosas
Replicação acompanha diferenciação celular
Genes
L1 e L2
Genes
iniciais
E6 e E7
Ptnas de capsídeo:
montagem e
liberação das
particulas virais
Induzem a célula
a entrar em
mitose
Espectro das Mudanças no Epitélio Causadas pela
Infecção pelo HPV
Colo Uterino
Normal
.
Infecção pelo HPV /
NIC* 1
Câncer Cervical
NIC 2 / NIC 3 /
Espectro de lesões associadas ao HPV, na citologia
Epitélio normal
HSIL/NIC2
LSIL/NIC1
Carcinoma
Integração do genoma viral
• Papilomavírus de alto risco: integração do genoma viral ao DNA celular
• Ruptura próxima ao gene E2: perda da função de E2
E2
E6 E6
E6
E7
E7
E6 E7
E7
Divisão celular
descontrolada
Mecanismo molecular de ação dos oncogenes virais
• O gene E2 regula a expressão dos oncogenes virais E6 e E7:
E2
E2
E2
E2
• Os oncogenes virais
E2
(E6 e E7) interagem
E2
E2
com proteínas do
ciclo celular e
E6 E6
E7
E6
E6
E7
E7
E6 E7
E7
E6
Lesão benigna
DNA epissomal
Carcinoma
DNA integrado
induzem a célula a
entrar em mitose –
ligação e degradação
da p53 e pRB...
Mecanismo de ação das oncoproteínas virais dos
HPV
E6
Apoptose
E6
Proteossoma
p53
p53
Permanência em
G1
p53
E2F
E2F
pRb
pRb
E7
Célula normal:
pRb se liga a E2F
pRb: proteína retinoblastoma
E2F: fator de transcrição que induz a expressão de cdKs
Progressão da
divisão celular
(indiscriminada)
Efeitos da replicação viral e suas manifestações
clínicas:
Todas as pessoas com infecção pelo HPV de alto risco tem câncer???
•
Infecção transitória : 90%
•
Infecção persistente : 10%
Infecção persistente
por genótipo de alto
risco
Integração do
genoma
viral
Fatores de
risco
Porque o Câncer de colo de útero é tão frequente e o de pênis
é tão raro?
•
Colo: Zona de Transformação
•
Epitélio estratificado
Ação de hormônios
epitélio em monocamada
Atividade sexual
Paridade
Fatores de Risco

Genótipo infectante

Tempo de persistência das lesões

Comportamento sexual

Outras DST

Outros vírus DNA (EBV, MCPyV)

Uso de álcool

Multiparidade

Tabagismo

Uso de anticoncepcional oral

Predisposição genética
Prevenção
• Preservativo: previne 100% dos casos de câncer cervical ?
previne 80 a 90% dos casos de condiloma
• Mudança do comportamento sexual
• Eliminação dos fatores de risco
• Vacinação
• Diagnóstico precoce
10 a 20 anos
Rastreamento das lesões pré-malignas: triagem clínica
Colposcopia
Papanicolaou
Diagnóstico
Histopatologia
Biologia
Molecular
Métodos
Complementares.
Não são usados na rotina.
Ex: PCR, Captura Híbrida, Microarray, LBA
Citopatologia ou Teste Pap
CITOLOGIA SUGESTIVA DE HPV
a - coilocitose
b - binucleação
c - disceratose
Colposcopia
LSIL
HSIL
Histopatologia
SISTEMA BETHESDA:
1.
ASCUS
2.
LSIL - (Condiloma e NIC 1);
3.
HSIL - (NIC 2 e NIC 3/Ca in situ)
4.
Ca - Carcinoma de células escamosas.
Células anormais se
espalham profundamente
dentro do tecido cervical
Diagnóstico
Triagem diagnóstica
Colposcopia, Citopatologia, Histopatologia
Técnicas de diagnóstico:
C Células, ELISA
Biologia Molecular
 PCR
 Captura do Híbrido
Métodos moleculares
• Detecção do genoma viral: PCR, Captura híbrida, LBA
Quando solicitar testes moleculares?????
• Lesões persistentes
• Pacientes com recidivas
• ASCUS
• Histórico familiar
Se detectado HPV de alto risco:
• Tranquilizar o paciente
• Acompanhar paciente de 6 em 6 meses
• Iniciar tratamento
• Triagem do parceiro sexual
Microarray: Amplicon fluorescinado
do PCR genérico para HPV é
hibridizado em chip (Lâmina) com
sondas para 32 genótipos virais
Tratamento
Objetivo do tratamento: erradicar as lesões e eliminar a infecção
Condilomas genitais e cervicais:
• Destruição química c/ agentes citotóxicos ou cáusticos: Podofilina, Ácido tricloroacético
• Excisionais: cirurgia
• Imunomoduladores (IMIQUIMOD, Ixium): em combinação com outra modalidade terapêutica
Como escolher o tratamento??
• Tipo, localização, tamanho da lesão
• Fatores econômicos $$: custo do procedimento, n° de consultas necessárias, período de
afastamento das pacientes ao trabalho
• Taxa de recorrência
Tratamento
Tratamento de condiloma genital:
Tratamento do câncer cervical
Conização
Prevenção
•
Vacinas: Virus like particles
Gardasil (tetravalente) e Cervarix (bivalente)
Nonavalente (aprovada)
Prevenção
•
Vacinas já no PNI- Plano Nacional de Imunizações do MS
Para meninas de 9 a 13 anos – 2 doses (com intervalo de 5 anos)
•
Vacinas: Virus like particles
Gardasil (tetravalente) e Cervarix (bivalente)
•
Vacina recombinante: administração por via intramuscular
•
Qual o papel da IgG em uma infecção localizada???
•
Efeitos adversos !!!
•
Nonavalente: problema do pecado antigênico original para meninas que já
tomaram a 1ª dose das duas outras
++IgG