WAXXII 15 QUAL O LUGAR DA ENZALUTAMIDA NO CaP

ENZALUTAMIDA
NO
CPRCm
Uma história de novos tratamentos sistémicos no cancro da
próstata
1941 – Castração cirúrgica
1979 – Agonistas LHRH
1995 – Bicalutamida
1996 – Mitoxantrona
2015
LHRH=Hormona libertadora da hormona luteinizante.
2004 – Docetaxel
2010 – Cabazitaxel
2010 – Sipuleucel-T
2011 – Abiraterona
2012 – Enzalutamida
2013 – Rádio-223
A via de sinalização dos RA é um fator-chave na
progressão do tumor no CRPC
A falência da ADT ocorre devido à sinalização sustentada dos RA apesar dos níveis de testosterona compatíveis
com a castração1–3
Vias
dependentes
do ligando
Vias
independentes
do ligando
Sobre-expressão dos
RA
Produção de androgénio
remanescente
Mutações genéticas nos
RA
doCRPC
CRPC pela
Progessãodo
do tumor
tumor
do
CRPCProgessão
permanece
impulsionado
sinalização do recetor de androgénio
Variantes splicing dos
RA
Supra-regulação dos coativadores
dos RA
Sinalização da tirosina
quinase
ADT=terapêutica de privação androgénica; RA=recetor de androgénio; CRPC=cancro da próstata resistente à castração.
1. Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009;10:981–91; 2. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64;
3. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308
Enzalutamida
ALVOS na via de sinalização dos RA
CITOPLASMA
Testosterona
DHEA
1. Bloqueia a ligação do
androgénio aos RA
2. Inibe a translocação nuclear
dos RA
Enzalutamida
3. Inibe a ligação dos RA
ao ADN prevenindo
a modulação da expressão
genética
RA
Enzalutamida
RA
Enzalutamida
NÚCLEO
Estudos de fase III com ganhos de
sobrevivência no CRPCm
Trial
Disease state
Trial design
HR
Median
survival, mo
Tax 3271 (n=1006)
mCRPC with or without symptoms
docetaxel/prednisone vs
mitoxantrone/prednisone
0.76
18.9 vs 16.5
IMPACT2 (n=512)
Few symptoms mCRPC
sipuleucel-T vs control
0.78
25.8 vs 21.7
TROPIC3 (n=755)
Post-docetaxel
cabazitaxel/prednisolone vs
mitoxantrone/prednisone
0.70
15.1 vs 12.7
COU-AA-3014 (n=1195)
Post-docetaxel
abiraterone/low-dose prednisolone vs
placebo/low-dose prednisolone
0.74
15.8 vs 11.2
AFFIRM5 (n=1199)
Post-docetaxel
enzalutamide vs placebo
0.63
18.4 vs 13.6
ALSYMPCA6 (n=921)
Post-docetaxel
(or unsuitable)
radium 223/BSC* vs placebo/BSC
0.70
14.9 vs 11.3
PREVAIL7 (n=1717)
Post-ADT in asymptomatic or
mildly symptomatic
enzalutamide vs placebo
0.71
32.4 vs 30.2
COU-AA-3028 (n=1088)
Post-ADT in asymptomatic or
mildly symptomatic
abiraterone/low-dose prednisolone vs
placebo/low-dose prednisolone
0.81
34.7 vs 30.3
1Tannock
IF et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12; 2Kantoff PW et al. N Engl J Med 2010;363:411–22; 3de Bono JS et al. Lancet 2010;376:114754; 4 Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012;13:983-925Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97; 6Parker C et al. Engl J Med 2013;369:213-23;
7Beer et al. N Engl J Med 2014;371:424-33; 8Ryan C et al. Lancet Oncol 2015;16:152–60
 2.4
 4.1
 2.4
 4.6
 4.8
 3.6
 2.2
 4.4
Cancro da Próstata – Evolução da Doença e Desenvolvimento Clínico da
Enzalutamida
Morte
Docetaxel/quimioterapia
Terapêuticas
hormonais de 2ª
linha
Castração
AFFIRM
Bicalutamida
Flutamida
Nilutamida
Volume do
tumor
PREVAIL
Abiraterona
Cabazitaxel
TERRAIN
Terapêutica local*
STRIVE
Neo-adjuvante
Monoterapia
Sintomas
Assintomático
Não-metastático
Metastático
Hormonossensível
*ex. Radioterapia
Resistente à castração
Tempo
RA, receptor de androgénios
Fase III: Ensaio AFFIRM com enzalutamida em doentes com
CRPCm pós-quimioterapia
• AFFIRM é um ensaio de Fase 3, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo
n = 1199
CRPCm
1–2 regimes de
quimioterapia
prévios*
R
2:1
enzalutamida 160 mg qd (n = 800)
Objectivo
Primário
Placebo qd (n = 399)
Sobrevivência
Global
*≥ 1 docetaxel (administração de
glucorticóides permitida mas não
mandatória)
Recrutamento em 156 centros de 15 países em 5 continentes, entre Setembro de 2009 e Novembro de 2010
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
CRPCm, cancro da próstata resistente à
castração metastático;
qd, uma vez por dia;
R, aleatorização
Sobrevivência global (objectivo primário)
A enzalutamida melhorou significativamente a Sobrevivência global em comparação com o placebo:
◦ A Sobrevivência mediana foi de 18,4 versus 13,6 meses, respectivamente (p<0,001)
◦ 37% de redução no risco de morte (HR=0,63; IC: 0,53–0,75; p<0,001)
Sobrevivência global (%)
100
80
Enzalutamida: 18,4 meses
(IC 95%: 17.3–NYR)
60
4,8 meses de diferença na
Sobrevivência global mediana
40
Placebo: 13,6 meses
(IC 95%: 11.3–15.8)
20
0
Nº em risco:
Enzalutamida, n=
Placebo, n=
Scher HI, et al. N Eng J Med 2012;367:1187–97.
0
3
800
399
775
376
6
9
12
15
18
Duração da Sobrevivência global (meses)
701
627
400
211
72
317
263
167
81
33
21
24
7
3
0
0
A Sobrevivência global foi determinada desde a altura da aleatorização até à morte por qualquer
13 causa.
IC= intervalo de confiança; HR= hazard ratio (risco relativo); NYR= ainda não atingida.
Sobrevivência global: análise de
subgrupos
A enzalutamida demonstrou um benefício em termos de Sobrevivência em todos os subgrupos pré-definidos comparativamente ao
placebo
Risco relativo de morte
(IC 95%)
Sobrevivência mediana (meses)
Enzalutamida/placebo
Todos os indivíduos
0,63 (0,53–0,75)
18,4/13,6
Idade
<65
≥65
0,63 (0,46–0,87)
0,63 (0,51–0,78)
Pontuação basal do performance status ECOG
0–1
2
0,62 (0,52–0,75)
0,65 (0,39–1,07)
Pontuação basal média no BPI-SF (questão #3)
<4
≥4
0,59 (0,47–0,74)
0,71 (0,54–0,94)
Região geográfica
América do Norte
Outra
0,63 (0,47–0,83)
0,64 (0,51–0,80)
Número de regimes de quimioterapia prévios
1
≥2
0,59 (0,48–0,73)
0,74 (0,54–1,03)
Tipo de progressão à entrada no estudo
Apenas progressão do PSA
Progressão radiográfica ± progressão do PSA
0,62 (0,46–0,83)
0,64 (0,52–0,80)
Valor basal >mediana
PSA
LDH
0,62 (0,50–0,78)
0,61 (0,50–0,76)
Subgrupo
0,0
De Bono J, et al. Presented at ASCO 2012; Apresentação oral 4519.
Scher HI, et al. N Eng J Med 2012;367:1187–97.
0.5
1.0
Favorece a enzalutamida*
1.5
Favorece o placebo*
–/12,4
18,4/13,9
–/14,2
10,5/7,2
–/16,2
12,4/9,1
17,4/12,3
–/14,4
–/14,2
15,9/12,3
–/19,5
17,3/13,0
15,3/10,3
12,4/8,5
2.0
Os círculos são aproximadamente proporcionais à população de doentes do grupo enzalutamida.
BPI-SF=Brief Pain Inventory – Short Form; IC=intervalo de confiança; ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group;
14
LDH=desidrogenase láctica; PSA=antigénio específico da próstata.
AFFIRM: Terapêutica anti-neoplásica após-ensaio
Enzalutamida
Placebo
(n = 800)
(n = 399)
336 (42)
245 (61)
Abiraterona
167 (21)
97 (24)
Cabazitaxel
78 (10)
55 (14)
Docetaxel
69 (9)
57 (14)
Mitoxantrona
21 (3)
44 (11)
Total de doentes com ≥1 terapêutica anti-neoplásica após
tratamento, n (%)
Tratamento pós-protocolo mais comum, n (%)
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
Doentes idosos análise post-hoc:
A enzalutamida melhorou significativamente a OS em comparação com
o placebo tanto nos doentes idosos como nos mais jovens
Tanto em doentes mais jovens (<75 anos) como idosos (≥75 anos) a enzalutamida melhorou
significativamente a OS em comparação com o placebo
◦ Em doentes <75 anos, a OS mediana “ainda não foi atingida” versus 13,6 meses, respetivamente
◦ Redução de 36,7% no risco de morte (HR=0,63, IC: 0,52-0,78; p<0,001)
◦ Em doentes ≥75 anos, a OS mediana foi de 18,2 versus 13,3 meses, respetivamente
◦ Redução de 39,4% no risco de morte (HR=0,61, IC: 0,43-0,86; p<0,004)
100
Enzalutamida ≥75 anos: 18,2 meses (IC 95%: 15,4-ainda
não atingida)
OS (%)
80
Enzalutamida <75 anos:
ainda não atingida)
(IC 95%: 17,3Ainda não atingida)
60
40
Placebo ≥75 anos: 13,3 meses
(IC 95%: 9.8-17.6)
Placebo <75 anos: 13,6 meses
(IC 95%: 11.0-15.5)
20
0
Enzalutamida <75, n
Enzalutamida ≥75, n
Placebo <75, n
Placebo ≥75, n
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio; OS=sobrevivência global.
Sternberg CN, et al. Ann Oncol 2014;25;429–34.
0
3
601
199
295
104
580
195
280
96
6
9
12
15
18
Tempo até ao acontecimento (meses)
523
178
238
79
467
160
199
64
303
97
124
43
149
62
59
22
57
15
25
8
21
24
6
1
1
2
0
0
0
0
Sobrevivência livre de progressão radiográfica
HR = 0,40 (IC 95%: 0,35−0,47) p<0,001
100
90
Enzalutamida: 8,3 meses
(IC 95%: 8,2−9,1)
Sobrevivência (%)
80
70
60
50
40
IC, intervalo de confiança;
HR, hazard ratio (risco relativo)
30
20
Placebo: 2,9 meses
(IC 95%: 2,8–3,4)
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Duração da Sobrevivência global (meses)
No em risco:
Enzalutamida, n =
800
583
447
287
140
58
13
1
0
Placebo, n =
399
176
86
46
20
7
3
0
0
PFSr definida pelos critérios RECIST 1.1 para os tecidos moles e pelo Prostate Cancer Working Group (PCGW2) para a doença óssea
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
AFFIRM: Taxa de resposta do PSA
100
Variação máxima no PSA (%)
75
50
25
Diminuição do PSA ≥50% confirmada :
Enzalutamida 54%
Placebo 2%
p<0,001
Diminuição do PSA ≥90% confirmada :
Enzalutamida 25%
Placebo 1%
p<0,001
Placebo
0
-25
Enzalutamida
-50
-75
-100
A análise diz respeito aos doentes com avaliações no início do estudo e após o início do estudo
De Bono et al. Apresentação oral na ASCO 48th Annual Meeting; Chicago, IL, 1–5 Junho, 2012.
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
PSA, antigénio específico da próstata
AFFIRM: tempo até progressão do PSA
HR = 0,25 (IC 95%: 0,20−0,30) p<0,001
PSA livre de progressão (%)
100
90
Enzalutamida: 8,3 meses
(IC 95%: 5,8−8,3)
80
70
60
50
40
30
20
Placebo: 3,0 meses
(IC 95%: 2,9−3,7)
10
0
0
No
3
6
em risco:
9
12
15
18
21
24
Tempo até ao evento (meses)
Enzalutamida, n =
800
603
287
145
68
27
7
1
0
Placebo, n =
399
107
12
5
2
1
0
0
0
O tempo até progressão do PSA foi definido pelos critérios do Prostate Cancer Working Group (PCWG2)
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
IC, intervalo de confiança;
HR, hazard ratio (risco relativo);
PSA, antigénio específico da próstata
Tempo até progressão da dor (FACT-P)
HR=0.564(IC:
(0.408,0.777),
P=0.0004
HR=0,564
0,408–0,777), p=0,0004
Sem progressão da dor (%)
Enzalutamida: NYR
(IC 95%: NYR, NYR)
Placebo: 13,8 Meses
(IC 95%: 13,8, NYR)
Tempo (meses)
Enzalutamida
800
526
320
194
92
39
4
1
0
Placebo
399
132
31
15
6
4
1
0
0
Definição: Aumento em relação ao valor basal na pontuação “Eu Tenho Dor”, confirmado numa visita consecutiva
≥3 semanas depois.
Fizazi et al. Apresentação oral na ESMO; Viena, Austria, 2012
Metástases viscerais - análise post-hoc:
A enzalutamida melhorou a sobrevivência global em doentes com
mCRPC visceral e não visceral em comparação com o placebo
Enzalutamida visc: 13,4 meses
(IC 95%: 10,4-16,5)
Enzalutamida não visc:
Ainda não atingida
(IC 95%: 18,3. Ainda não atingida
100
OS (%)
80
60
40
Placebo visc: 9,5 meses (IC 95%: 6.915.5)
Placebo não visc: 14,2 meses
20
(IC 95%: 12.4-17.6)
0
Enzalutamide não-visc
Enzalutamide visc
Placebo não-visc
Placebo visc
0
3
604
196
317
82
595
180
304
72
6
9
12
15
18
Tempo até ao acontecimento (meses)
554
147
264
53
502
125
221
42
IC=intervalo de confiança; mCRPC=cancro da próstata metastático resistente à castração; OS=sobrevivência global;
Loriot Y et al. ASCO 2013; Apresentação oral 5065.
323
77
141
26
163
48
63
18
57
15
27
6
21
5
2
3
0
24
0
0
0
0
Metástases viscerais - análise post-hoc:
A enzalutamida melhora a rPFS em doentes com mCRPC visceral e
não visceral em comparação com o placebo
Placebo visc: 2,8 meses (IC
95%: 2,7-2,8)
Placebo não visc: 3,3 meses
(IC 95%: 2,8-4,9)
Enzalutamida visc: 5,4 meses
(IC 95%: 3.8-5.6)
100
rPFS (%)
80
60
Enzalutamida não visc: 10,5 meses
(IC 95%: 8.6-10.9)
40
20
0
Enzalutamide não-visc
Enzalutamide visc
Placebo não-visc
Placebo visc
0
3
604
196
317
82
465
118
150
26
6
9
12
15
18
Tempo até ao acontecimento (meses)
369
78
76
10
242
45
39
7
113
27
17
3
47
11
5
2
IC=intervalo de confiança; mCRPC=cancro da próstata metastático resistente à castração; rPFS=sobrevivência livre de progressão radiográfica.
Loriot Y et al. ASCO 2013; Apresentação oral 5065.
11
2
2
1
21
1
0
0
0
24
0
0
0
0
Metástases viscerais - análise post-hoc:
Os doentes com metástases pulmonares viscerais tiveram uma OS
mediana mais longa do que os doentes com metástases hepáticas
100
HR=1,715
Apenas pulmonar: 15,5 meses
(IC 95%: 11,4-18,2)
OS (%)
80
60
40
Fígado/fígado+pulmão*: 7,7 meses
(IC 95%: 5,8-9,8)
20
0
0
3
6
9
12
15
18
Tempo até ao acontecimento (meses)
Enzalutamida
126
108
73
58
35
21
6
0
0
Placebo
181
169
144
121
74
47
15
2
0
*Fígado/fígado+pulmão indica doentes que apresentaram apenas doença hepática ou doença hepática e pulmonar.
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio; OS=sobrevivência global.
Loriot Y et al. ASCO 2013; Apresentação oral 5065.
21
24
Efeitos adversos com enzalutamida no AFFIRM*
Total de eventos (todos os graus)
Efeitos adversos, n (%)
Eventos de grau ≥ 3
Enzalutamida
(n = 800)
Placebo
(n = 399)
Enzalutamida
(n = 800)
Placebo
(n = 399)
Fadiga
269 (34)
116 (29)
50 (6)
29 (7)
Diarreia
171 (21)
70 (18)
9 (1)
1 (<1)
Afrontamentos
162 (20)
41 (10)
0
0
Dor músculo-esquelética
109 (14)
40 (10)
8 (1)
1 (<1)
Cefaleias
93 (12)
22 (6)
6 (<1)
0
*IIncluídos nesta categoria estão os efeitos adversos que ocorreram em >10% dos doentes no grupo da enzalutamida e que ocorreram no grupo da enzalutamida numa
frequência pelo menos 2% superior à verificada no grupo placebo.
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
EAs de interesse particular
A neurotoxicidade, hepatotoxicidade e cardiotoxicidade foram cuidadosamente monitorizadas durante o estudo1
◦ Enzalutamida não esteve associado a toxicidade cardíaca ou hepática1
EAs de interesse,
n (%) 1
Total de Efeitos Adversos
(todos os graus)
Efeitos Adversos de Grau ≥3
ENZALUTAMIDA
(n=800)
Placebo
(n=399)
ENZALUTAMIDA
(n=800)
Placebo
(n=399)
Seis doentes tiveram uma convulsão
com ENZALUTAMIDA (0,8%) e
nenhuma com o placebo2
Cardiopatias
(qualquer)
49 (6)
30 (8)
7 (1)
8 (2)
Sob monitorização cuidada nos
ensaios que estão a decorrer
Enfarte do miocárdio
2 (<1)
2 (<1)
2 (<1)
2 (<1)
Anomalia nos testes da
função hepática*
8 (1)
6 (2)
3 (<1)
3 (<1)
Convulsões2
6 (<1)
0
6 (<1)
0
.
1.Scher H, et al. N Engl J Med 2012;367:1187–97.
2.Xtandi (XTANDI) Resumo das Características do Medicamento 2013.
3.Zytiga (abiraterona) Resumo das Características do Medicamento Janeiro 2013.
4.Casodex (bicalutamida) Resumo das Características do Medicamento Setembro 2011.
*As anomalias nos testes da função hepática incluíram hiperbilirrubinémia e níveis aumentados de aspartato aminotransfrase ou
alanina aminotransferase.
O período de registo de EA para o grupo Enzalutamidafoi duas vezes superior ao do grupo placebo
Interações medicamentosas
Recomendações para a coadministração
Fármacos
coadministrados
Recomendação
Inibidores do CYP2C8
(ex. gemfibrozil)
Reduzir a dose de
Enzalutamida†
Indutores do CYP2C8
(ex. rifampicina)
Sem ajuste de dose
inicial
Inibidores /
Indutores do CYP3A4
(ex. itraconazol)
Sem ajuste de dose
inicial
Fármacos coadministrados
Recomendação
Substratos do CYP3A4
(ex. midazolam)
Evitar ou usar com
precaução
Substratos do CYP2C9 (ex.
varfarina-s)*
Evitar ou usar com
precaução
Substratos do CYP2C19
(ex. omeprazol)
Evitar ou usar com
precaução
Substratos do CYP2C8
(ex. pioglitazona)
Sem necessidade de
ajuste de dose
Substractos da gp-P
(ex. dabigatran, digoxina)
*se EnzalutamidaI for co-administrada com varfarina, deve-se reforçar-se a monitorização do INR.
†Evitar inibidores potentes do CYP2CB. Se a co-administração é necessária reduzir a dose de Enzalutamida para 80mg uma vez por dia.
Enzalutamida (Enzalutamida) Resumo das Características do Medicamento 2015
Evitar ou usar com
precaução
PREVAIL: Um estudo de Fase 3 de enzalutamida em homens
com mCRPC após progressão a fazer ADT
População de doentes:
•1.717 homens com mCRPC
progressivo
•Assintomáticos/ ligeiramente
sintomáticos
•Não submetidos previamente a
quimioterapia
•Esteroides permitidos mas não
requeridos
A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
Ç
Ã
O
1:1
Enzalutamida
160 mg/dia
(cápsulas)
n=872
Placebo
n=845
ADT=terapêutica de privação androgénica; BPI-SF=Brief Pain Inventory-Short Form; mCRPC=cancro da próstata metastático resistente à castração;
Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation; ClinicalTrials.gov identifier: NCT01212991.
Objetivos co-primários:
•Sobrevivência global (OS)
•Sobrevivência livre de
progressão radiográfica (rPFS)
Redução do risco de morte em 29%
Prolongou a Sobrevivência livre de progressão
radiográfica
HR=0,706 (IC 95%: 0,60–0,84); p<0,0001
100
100
80
Placebo
Enzalutamida
60
rFPS (%)
Sobrevivência (%)
80
40
20
0
HR=0,186 (IC 95%: 0,15-0,23); p<0,0001
60
Enzalutamida
40
20
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33 36
Meses
Enzalutamida, n 872 863 850 824 797 745 566 395 244 128
Placebo, n 845 835 781 744 701 644 484 328 213 102
33
27
2
2
0
0
0
Placebo
0
Enzalutamida, n 832
Placebo, n 801
3
6
9
514
305
256
79
128
20
12
Meses
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio.
Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio; rFPSr=sobrevivência livre de progressão radiográfica.
34
5
15
18
21
5
0
1
0
0
0
PREVAIL
Tombal B, et al. Oral Presentation at EAU 2015 (Madrid)
OS (%)
A enzalutamida demonstrou um benefício signifivativo
na OS em doentes com ≥75 e <75 anos
Doentes < 75 anos.
Enzalutamida: 31,5 meses
Placebo: Ainda não atingido
HR=0,770 (IC 95%: 0.616-0.963); p=0.0215
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Doentes ≥ 75 anos.
Enzalutamida: 32,4 meses
Placebo: 25,1 meses
HR=0,605 (IC 95%: 0.465-0.786); p=0.0001
0
3
6
9
12
15
18
Meses
21
24
27
30
33
36
Doentes < 75 anos.
Enzalutamida,n
Placebo, n
555
553
549
550
543
519
528
500
510
475
479
437
369
328
254
226
153
154
83
79
22
20
1
2
0
0
Doentes ≥ 75 anos.
Enzalutamida, n
Placebo, n
317
292
314
285
307
262
296
244
287
226
266
207
197
156
141
102
91
59
45
23
11
7
1
0
0
0
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio; OS=sobrevivência global.
Graff JN, et al. Ann Oncol 2016;27:286–94.
OS nos subgrupos de doença visceral e não visceral
Subgrupo sem doença
visceral*
HR=0,69 (IC 95%: 0.57-0.83)
100
80
100
Enzalutamida: Ainda não atingido
(IC 95%: 31,5-Ainda não atingida)
60
40
Placebo:
30,2 meses (IC 95%:
28,0. Ainda não
atingida
20
OS (%)
OS (%)
Subgrupo com doença
visceral †
0
HR=0,82 (IC 95%: 0.55-1.23)
80
Enzalutamida: 27,8
(IC 95%: 20,9-Ainda não atingida)
60
Placebo:
22,8 meses (IC 95%:
16,9-Ainda não atingida)
40
20
0
0
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Tempo até ao acontecimento (meses)
0
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Tempo até ao acontecimento (meses)
92
Enzalutamida
774 771 763 741 714 669 510 360 219 112 27
2
0
98
87
83
83
76
56
35
25
16
6
0
0
Placebo
739 731 690 661 624 577 430 287 186 87
1
0
106 104 91
83
77
67
54
41
27
15
5
1
0
22
*Os doentes do subgrupo não visceral apresentaram apenas doença óssea ou ganglionar na seleção
†Os doentes do subgrupo visceral apresentaram doença pulmonar e/ou hepática na seleção
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio; OS=sobrevivência global.
Evans CP, et al. Eur Urol 2016;pii:S0302–2838(16)00274–8 [Epub ahead of print].
Foram usados tratamentos subsequentes
mais frequentemente no grupo placebo
Doentes com, pelo menos, um tratamento subsequente
de prolongamento da vida
Enzalutamida
(n=872)
Placebo
(n=845)
40.3%
70.3%
Percentagem de doentes que receberam tratamentos subsequentes
Docetaxel
32.8%
56.7%
Abiraterona
20.5%
45.6%
Cabazitaxel
5.8%
13.0%
Enzalutamida
1.0%
4.4%
Sipuleucel-T
1.4%
1.2%
Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.
A enzalutamida aumentou a mediana do tempo até ao início
da quimioterapia em 17 meses
100
Sem quimioterapia citotóxica (%)
HR=0,35 (IC 95%: 0,30-0,40); p<0,0001
80
Enzalutamida: 28,0 meses
60
40
Placebo: 10,8 meses
20
0
0
3
6
9
12
15
Enzalutamida, n
872
854
799
751
665
575
Placebo, n
845
734
518
415
324
257
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio.
Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.
18
Meses
21
24
27
30
33
36
388
252
158
78
21
2
0
165
103
64
25
9
0
0
TERRAIN: Estudo de Enzalutamida vs. Bicalutamida no CRPC Metastático
Enzalutamida
n = 370 CRPCm
assintomático ou
ligeiramente sintomático
progressão após ADT
em primeira-linha
160 mg qd
R
1:1
Bicalutamida 50
mg qd
• TERRAIN é um ensaio de fase 2, aleatorizado,
duplamente cego, controlado com fármaco activo
• Objectivo primário: Sobrevivência livre de progressão
www.clinicaltrials.gov
Avaliações planeadas
• Sobrevivência global / PFS radiográfica
• Tempo até ao primeiro SRE
• Inicio da quimioterapia citotóxica
•
•
•
•
•
•
•
QoL (FACT-P, EQ-5D)
Progressão do PSA
Paliação da dor (BPI-SF)
Segurança (EAs, sinais vitais, exame físico, avaliações
laboratoriais, ECG)
Farmacocinética
Seguimento a longo-prazo (PFS radiográfica, SREs,
terapêuticas adicionais para o cancro da próstata,
Sobrevivência global)
Subgrupos
Sobrevivência livre de progressão no estudo
TERRAIN
100
Enzalutamida: 15,7 meses
(95% CI: 11,5–19,4)
Doentes sem PFS (%)
90
80
70
HR=0,44 (95% CI: 0,34–0,57); p<0,0001
60
50
40
30
Bicalutamida: 5,8 meses
(95% CI: 4,8–8,1)
20
10
0
0
3
6
9
12
15
18
Meses
21
24
27
30
33
Enzalutamida, n
184
159
131
107
86
71
52
33
21
13
8
5
Bicalutamida, n
191
133
85
61
44
30
13
7
4
2
2
1
CI=confidence interval; HR=hazard ratio; PFS=progression-free survival.
Shore et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, doubleblind, phase 2 study. Lancet Oncology, 2016.
TERRAIN: Sobrevivência livre de progressão radiográfica
100
HR=0,51 (IC 95%: 0,36-0,74); p=0,0002
90
80
Enzalutamida: Ainda não atingida
(IC 95%: 25,6- Ainda não atingida)
rPFS (%)
70
60
50
Bicalutamida:
16,4 meses (IC 95%: 11,1-18,1)
40
30
20
10
0
0
3
6
9
12
15
18
Meses
21
24
27
30
33
Enzalutamida, n
184
147
120
99
82
65
49
33
20
13
8
5
Bicalutamida, n
191
104
73
51
38
30
14
7
3
2
2
1
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio; rPFS=sobrevivência livre de progressão radiográfica.
Shore ND, et al. Lancet Oncol 2016;17:153–63.
TERRAIN: Tempo até à redução ≥50% do PSA
Doentes sem redução ≥50% no
PSA (%)
100
HR=7,0 (IC 95% 4,8−10,2); p<0,0001
90
80
70
Bicalutamida:
Ainda não atingida
(IC 95%: --, --)
60
50
40
30
Enzalutamida: 2,8 meses (IC 95%: 2,8-2,8)
20
10
0
0
3
6
9
12
Meses
15
18
21
24
Enzalutamida, n
184
40
13
7
5
2
1
0
0
Bicalutamida, n
191
107
59
37
23
14
7
5
2
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio; PSA=antigénio específico da próstata.
Shore ND, et al. Lancet Oncol 2016;17:153-63.
Resposta curta à TDA é preditivo de
resposta pobre à Enzalutamida (postdocetaxel)
Redução do PSA ≥ 50%
8%
SLP
58%
P<0.001
TTCRPC
Loriot Y et al., Eur J Cancer 2015
STRIVE: Estudo de Enzalutamida vs. Bicalutamida em Homens com
Cancro da Próstata cuja Terapêutica de Privação Androgénica Primária
Falhou
n = 400
cancro da próstata
progressivo em ADT de
primeira-linha*
PSA ≥5 ng/ml ou PSADT ≤10
m se PSA 2 até <5 ng/ml
Enzalutamida
160 mg qd
R
1:1
Bicalutamida 50
mg qd
Avaliações planeadas
PFS bioquímica ou radiográfica
Tempo até progressão do PSA
Resposta do PSA (diminuição ≥ 50% desde o início)
Tempo até progressão radiográfica
QoL (FACT-P)
Segurança
• STRIVE é um ensaio de fase 2, aleatorizado, em dupla
ocultação, controlado com fármaco activo
• Estratificação por estádio: M0N0, M0N1, ou M1
• Objectivo primário: Sobrevivência livre de progressão
(bioquímica ou radiográfica)
www.clinicaltrials.gov
*Os doentes não podem ter progredido com terapêutica com bicalutamida
STRIVE
Uso sequencial Abiraterona-Enzalutamida
Resposta à Enzalutamida
Estudo
N
Sequência
Resposta PSA
(>50%) à
Abiraterona
Resposta do PSA
(>50%)
PFS
mediana
Sobrevivência
mediana
Bianchini
2013
39
Docetaxel
Abiraterona
Enzalutamida
38,4%
12,8%
2,8 meses
N alcançada
Schrader
2013
35
Docetaxel
Abiraterona
Enzalutamida
45,7%
28,6%
-
7.1 meses
Thomsen
2013
24
Docetaxel
Abiraterona
Enzalutamida
58%
(>30%)
58%
(>30%)
-
4,8 meses
Badrising
2013
61
Docetaxel
Abiraterona
Enzalutamida
-
21%
3 meses
8 meses
Bournakis
2013
25
40%
-
-
Maughan
2016
71
16.3 meses
29 meses
Abiraterona
Enzalutamida
Uso sequencial Enzalutamida-Abiraterona
Resposta à Abiraterona
ESTUDO
N
Ileana
2012
24
Noonan
2013
Sequência
Resposta do
PSA à
Enzalutamida
(>50%)
Resposta do
PSA
(>50%)
PFS mediana
Sobrevivência
mediana
Docetaxel
Enzalutamida
Abiraterona
-
13%
2.4 meses
-
30
Docetaxel
Enzalutamida
Abiraterona
60%
3%
4 meses
12 meses
Loriot
2013
38
Docetaxel
Enzalutamida
Abiraterona
-
8%
2.7 meses
7.2 meses
Maughan
2016
71
Enzalutamida
Abiraterona
12.5 meses
21 meses
CTCs: AR-V7 seems a promising
predictor of treatment response
Abiraterone1
Enzalutamide1
AR-V7 positive
****
PSA change, %
100
100
†
50
†††
***†
100
†
50
†
0
–50
AR-V7 negative
††
†
†
–100
PSA response rate:
AR-V7 positive: 0% (95% CI: 0-46%)
AR-V7 negative: 68.0% (95% CI: 46-85%)
P=0.004
–50
–100
Taxanes2
†
†† †
50
†
Docetaxel, n=30
Cabazitaxel, n=7
†
†
0
†
†††
–50
††
–100
PSA response rate:
AR-V7 positive: 0% (95% CI: 0-26%)
AR-V7 negative: 52.6% (95% CI: 29-76%)
P=0.004
PSA response rate:
AR-V7 positive: 41% (95% CI: 18-67%)
AR-V7 negative: 65% (95% CI: 41-85%)
P=0.19
1. Antonarakis ES et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38; 2. Antonarakis ES et al. JAMA Oncol 2015; 1:582-91
Prevalência AR-V7 em CTCs CaPRC
Pré-Enzalutamida,Pré-Abiraterona- 11,6%
Post-Enzalutamida: 25%
Pós-Abiraterona: 51.2%
Pós-Enzalutamida e Pós-Abiraterona:66.7%
Antonarakis et al. J Clin Oncol 2014; 32:5s: abstract 5001
CONCLUSÕES
A Enzalutamida :
Melhorou significativamente a sobrevivência versus placebo antes e
depois da quimioterapia.
Melhorou a sobrevivência livre de progressão radiográfica.
No ensaio pré-quimioterapia atrasou o início desta em 17 meses.
Melhoria de todos os restantes parâmetros secundários
(PSA,Resposta de tecidos moles,tempo até primeiro evento musculoesquelético, QoL de vida).
É bem tolerada e tem um perfil de segurança e toxicidade
manejável.
Obrigado