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Citocinas: Citocinas Mediadoras e
Reguladoras das Respostas Imunes
Natural e Específica. Citocinas
Envolvidas na Hematopoiese e
Citocinas Estimuladoras de Colônias
• QUESTÕES DE PROVAS;
• CONTEÚDO DAS AULAS;
• HORÁRIO DE ATENDIMENTO ON-LINE;
blog do professor:
http://chicoteixeira.wordpress.com
CITOCINAS
São definidas como proteínas liberadas pelas
células que afetam o comportamento de outras
células que possuem receptores para as mesmas
Podem atuar de forma autócrina ou de forma
parácrina, sendo que algumas citocinas podem
atuar de maneira endócrina;
As quimiocinas são uma classe de citocinas que
apresentam propriedades quimioatraentes, são
capazes de induzir a migração celular;
INTERLEUCINAS
O nome interleucina (IL), seguido por um número
(IL-1, IL-2 e assim por diante), foi criado como
uma tentativa de padronizar a nomenclatura;
Há três principais famílias estruturais:
• A família das hematopoietinas;
• A família do TNF;
• A família das quimiocinas;
Das interleucinas derivadas de mØs, IL-6 é das
hematopoietinas; TNF-a obviamente é do TNF,
enquanto IL-8 é das quimiocinas;
QUIMIOCINAS
Devido ao fato de terem sido descobertas em
ensaios para citocinas, foram inicialmente
chamadas de interleucinas;
A interleucina-8 (IL-8 – CXCL8) foi a primeira
quimiocina a ser clonada e caracterizada e
permanece nesta família;
Todas as quimiocinas estão relacionadas em
suas seqüências de aminoácidos e seus
receptores são todos proteínas de membrana
integral, contendo várias hélices transmembrana;
QUIMIOCINAS
Pertencem a dois grandes grupos:
• As quimiocinas CC – 2 cisteínas adjacentes;
• As quimiocinas CXC – 2 cisteínas separadas
por um aminoácido qualquer;
• Dois casos incomuns são:
A linfotactina – 1 cisteína;
A fractalquina – 2 cisteínas separadas por 3
aminoácidos CX3C;
Quimiocinas tais como IL-8 e MCP-1 atuam tanto
no rolamento dos leucócitos nas células
endoteliais quanto na migração dos leucócitos;
MIGRAÇÃO
MIGRAÇÃO
MIGRAÇÃO
As quimiocinas não atuam sozinhas na migração
celular, que também requer a ação de mediadores
vasoativos e de citocinas tais como TNF-a;
A ativação do endotélio é dirigida por interações
das citocinas dos mØs, principalmente TNF-a,
que induz a rápida externalização dos grânulos
nas células endoteliais /corpos de Weibel-Palade;
Estes grânulos contêm selectina P preformada
que é expressa minutos após a produção de TNF,
que também induz a expressão de ICAM-1;
FATOR DE NECROSE
TUMORAL – TNF-a
As modificações celulares induzidas nas células
endoteliais deflagram a coagulação sangüínea
nesses pequenos vasos locais, obstruindo-os e
cortando o fluxo sangüíneo;
Isso pode ser importante na tentativa de impedir
que o agente infeccioso entre na corrente
circulatória, disseminando-se pelo sangue;
Em vez disso, o fluido que vazou para os tecidos
a partir do plasma transporta o patógeno invasor,
pelo sistema linfático aos linfonodos regionais;
FATOR DE NECROSE
TUMORAL – TNF-a
A importância do TNF-a nesse processo é
ilustrada por experimentos nos quais coelhos são
infectados com uma bactéria;
Normalmente, a infecção é contida no local de
inoculação; se, contudo, também for administrada
uma injeção de anticorpo anti-TNF-a, a infecção
se espalha por via hematogênica a outros órgãos;
Porém, uma vez que a infecção se dissemina para
a corrente circulatória, a liberação de TNF-a tornase catastrófica;
RESPOSTAS DE
FASE AGUDA
Além de seus importantes efeitos locais, as
citocinas produzidas pelos mØs apresentam
efeito à distância, que contribuem para a defesa
do organismo;
Um desses efeitos é a elevação da temperatura
corporal, que é mediada pelo TNF-a, IL-1, IL-6 e
outras
citocinas
denominadas
pirógenos
endógenos;
Porém, o efeito mais importante é o início de uma
reação conhecida como Resposta de fase aguda;
RESPOSTAS DE
FASE AGUDA
As proteínas cuja síntese é induzida por TNF-a,
IL-1 e IL-6 são chamadas proteínas de fase aguda;
Muitas delas são de especial interesse porque
mimetizam a ação dos anticorpos, apresentando
porém, especificidade ampla para PAMPs,
dependendo apenas das citocinas para deflagrar
suas funções:
Proteína C reativa: Opsonização e ativação do
sistema complemento;
Proteína Ligadora de Manose (MBP): Já estudada
na aula sobre o sistema complemento;
EFEITOS DAS
CITOCINAS – im. inata
Além dos efeitos vistos, as citocinas produzidas
pelos mØs induzem leucocitose e TNF-a estimula
a migração de células dendríticas dos seus sítios
dos tecidos periféricos para os linfonodos, e sua
maturação em APCs, não fagocíticas mas
altamente co-estimuladoras;
Tomados juntos, os efeitos destas citocinas
contribuem para o controle da infecção enquanto
se desenvolve a resposta imune adaptativa;
Outras citocinas importantes são os interferons:
INTERFERONS
INFECÇÃO VIRAL
A infecção celular por vírus induz a produção de
proteínas conhecidas como interferons, porque
interferem com a replicação dos vírus em células
cultivadas de tecidos previamente não infectados;
Essas moléculas efetoras antivirais, chamadas
interferon-a (IFN-a) e interferon-b (IFN-b), são
completamente diferentes do interferon-g (IFN-g);
O RNA de dupla fita é um potente indutor da
síntese do interferon. Ele é encontrado no
genoma de alguns vírus e em infecções por vírus;
INTERFERONS
INFECÇÃO VIRAL
Uma outra maneira pela qual os interferons
protegem o hospedeiro contra os vírus é pela
regulação positiva da resposta imune celular a
esses patógenos;
A resposta imune adaptativa aos vírus depende
de sua efetiva apresentação às células T no
contexto do MHC de classe I e os interferons
induzem o aumento da expressão deste MHC;
Os interferons também ativam as células NK a
liberarem citocinas e matarem células infectadas
por vírus, protegendo células normais;
CÉLULAS
NATURAL-KILLER (NK)
Embora as células NK que podem matar alvos
sensíveis possam ser isoladas de indivíduos nãoinfectados, essa atividade é aumentada 20 a 100
vezes quando expostas aos IFN-a, IFN-b e IL-12;
IL-12, conhecido também como fator de ativação
das células NK, é uma das citocinas produzidas
precocemente em muitas infecções;
A IL-12, em sinergia com TNF-a, também pode
induzir a produção de grandes quantidades de
INF-g pelas células NK, e esse IFN-g é crucial no
controle de algumas infecções;
CÉLULAS
NATURAL-KILLER (NK)
Um exemplo é a resposta à bactéria intracelular
Listeria monocytogenes. Camundongos que não
possuem linfócitos T ou B inicialmente são
bastante resistentes a este patógeno; no entanto,
a depleção mediada por anticorpos das células
NK ou a neutralização do TNF-a ou IFN-g ou seus
receptores torna os animais suscetíveis, de modo
que eles morrem alguns dias após a infecção;
As células NK se desenvolvem na medula óssea e
são maiores que os linfócitos B e T e também são
importantes na resposta imune contra tumores;
CITOCINAS E
RESPOSTA ADAPTATIVA
As células T virgens podem viver por muitos anos
sem se dividirem. Por ocasião da ativação, elas
retornam ao ciclo celular, produzindo inúmeras
célula-filhas, as quais se diferenciam em células T
efetoras;
Sua proliferação e diferenciação são orientadas
por um fator de crescimento protéico ou citocina,
chamado interleucina-2 (IL-2), que é produzido
pela própria célula T ativada;
A IL-2 também promove a diferenciação das
células T em células T efetoras;
CITOCINAS E
CÉLULAS EFETORAS
A maioria das citocinas possui múltiplos efeitos
biológicos diferentes quando testadas em alta [ ]
em testes biológicos in vitro, e a alteração de
seus genes ou receptores em camundongos
knock-out ajudou no esclarecimento de seus
papéis fisiológicos;
RESUMO DE
CITOCINAS E FUNÇÕES
RESUMO DE
CITOCINAS E FUNÇÕES
RESUMO DE
CITOCINAS E FUNÇÕES
RESUMO DE
CITOCINAS E FUNÇÕES
Muito
Obrigado!!!