Estudo observacional x Estudo experimental

Medicina Baseada em
Evidências aplicada à
Nefrologia
Dr Fernando Lucas
Núcleo de Nefrologia de Minas Gerais
Hospital das Clínicas - UFMG
Medicina Baseada em Evidências

A medicina sempre foi , e continuará sendo, baseada
em evidências.

O termo MBE traduz um modelo assistencial e
pedagógico centrado em EVIDÊNCIAS
CIENTÍFICAS.

A boa EVIDÊNCIA CIENTÍFICA é aquela que
reflete a VERDADE, ou mais se aproxima dela.
Evidência Científica em Medicina
Princípios da busca pela melhor evidência:
1- Escolher e aplicar o que é útil.
2- Refutar o que é prejudicial ou fútil
3- Reduzir ao máximo a chance de erro, seja sistemática(
devida ao acaso) ou não-sistemática, ao escolher ou
refutar a evidência encontrada.
Pilares da MBE
Bioestatística
Epidemiologia
Clínica
Informática
Médica
Enfoques da MBE

Terapia

Diagnóstico

Prognóstico

Custo-efetividade- eficácia
MBE aplicada a questões relativas a
tratamento
Questão clínica:
O uso de estatina reduz a incidência de eventos
cardiovasculares em pacientes em hemodiálise?
Origens da hipótese de benefício de
uma intervenção( ex: estatina)
1- Seu uso tem sentido fisiopatológico
LDL-c está envolvido na fisiopatologia da aterogênese
↓ LDL-c com estatina reduz o risco de doença cardiovascular aterosclerótica
Inflamação está envolvido na fisiopatologia da aterogênese
Usar drogas com efeitos pleiotrópicos e antiinflamatórios (como estatinas)reduz o risco de
doença cardiovascular aterosclerótica
Origens da hipótese de benefício de
uma intervenção( ex: estatina)
2- Dados experimentais
Estudo farmacológicos em modelos experimentais apontam
para efeitos pleiotrópicos das estatinas que são indepentes
da redução do LDL-c
3- Dados epidemiológicos
LDL-c é forte preditor de eventos cardiovasculares adversos
em estudos observacionais por inferência, reduzir
LDL-c , reduz eventos
Decisões possíveis de um
nefrologista
1- Usar estatina sem necessidade de avaliação de
eficácia por estudo clínico experimental
2- Esperar o resultado de estudo clínico
experimental
Decisões possíveis de um
nefrologista
Usar estatina sem necessidade de estudo clínico
experimental
1- Pode não funcionar
Drogas antiarrítimicas no pós - IAM
2- Pode ser prejudicial
3- Se funcionar, é importante saber:
-Qual a magnitude de efeito?
- Para que tipo de paciente funciona?
- Quantos paciente são necessários tratar
para obtenção do benefício?
Estudo observacional x Estudo
experimental
Grande estudo observacional que mostra redução
de mortalidade com o uso de estatina
Estudo observacional x Estudo
experimental
Ao contrário do estudo observacional anterior,
esse estudo clínico experimental não mostrou
benefício com a utilização de estatina
Desenho ideal de um estudo para
estudar uma intervenção
É aquele no qual os Grupo Intervenção e Controle são
idênticos
Grupo
Intervenção
Taxa de
eventos
Grupo e
Controle
Taxa de
eventos
Amostra
Estudo observacional x Estudo
experimental

Estudo experimental
Grupo e
Experimental
(estatina)
TEE
Grupo e
controle
(placebo)
TEC
Pacientes que
não usam
estatina
Estudo observacional x Estudo
experimental

Estudo observacional prospectivo:
Pacientes que
usavam
estatina
Taxa de
eventos
Pacientes que
não usavam
estatina
Taxa de
eventos
Início
estudo
Decisões possíveis de um
nefrologista
Esperar o resultado de estudo clínico experimental
Que tipo de estudo clínico
experimental ?
Desenho ideal de um estudo para
estudar uma intervenção
É aquele no qual os Grupo Intervenção e Controle são
idênticos
Grupo
Intervenção
Taxa de
eventos
Grupo e
Controle
Taxa de
eventos
Amostra
Estudo clínico randomizado
Randomização
Grupo e
Experimental
(estatina)
TEE
Grupo e
controle
(placebo)
TEC
Pacientes que
não usam
estatina
Randomização
Importância da randomização
O estudo experimental ideal é aquele no qual os
grupos controle e grupo intervenção são
absolutamente iguais, a única diferença é a
intervenção testada
A randomização, aproxima o ECR do estudo ideal
Ensaio clínico randomizado : melhor estudo clínico
para avaliar tratamento
ECR e o problema dos estudos
amostrais
Amostra 1
(n=25000)
População em HD
no Brasil
(n=75000) Amostra 3
(n= 10000)
Amostra 2
(n= 1000)
Amostra 1
(n=25000)
Estatina foi
benéfica
Amostra 2
(n= 1000)
Estatina foi
maléfica
Amostra 3
(n= 10000)
Estatina igual
placebo
A lógica da inferência amostral
Amostra
inferência
População fonte
Nesse processo de inferência, sempre há chance de erro de erro devido ao acaso:
1- Na população fonte estatina não funciona, mas na amostra estuda ela se
mostrou superior a placebo : erro tipo I
2- Na população fonte estatina funciona, mas na amostra estudada ela se
mostrou igual a placebo: erro tipo II
Exemplo : erro tipo 1
Tranplantation 61;1469-1474,1996
The effect of pravastatin on acute rejection after kidney
transplantation
n=48
Placebo
n= 24
Estatina
n=24
Rejeição
58%
Rejeição
25%
Redução de risco de Rejeição
aguda de 57%
P=0,04
Exemplo : erro tipo 1
Kidney Int 60;1990-1997, 2001
n = 364
Randomização
Placebo
Estatina
RA = 47,8
RA = 47,3
Sem diferença
A lógica da inferência amostral
1- Erro tipo 1 : α( 0,05)
2- Erro tipo 2: β( 0,20)
3- Poder estatístico: probabilidade de estudo
demonstrar uma diferença que, de fato, exista( 1
– β= 0,80)
Importância do poder estatístico

Estudo hipotético no qual o pesquisador definiu:
- α= 0,05
- previsão da taxa de eventos no grupo controle= 40%
- poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de
detectar uma redução na taxa de eventos de 40% no
grupo placebo para 30 % no grupo estatina
Importância do poder estatístico
- α= 0,05
- previsão da taxa de eventos no grupo controle= 40%
- poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade
de detectar uma
redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 %
no grupo estatina
- Reduções na taxa de evento menores que a determinada pelo estudo
vão além do seu poder estatístico
- Se a taxa de evento no grupo placebo for menor que 40%, o poder
estatístico será comprometido
-O importante para a validação estatística não é apenas o tamanho
da amostra, mas o número de eventos obtidos nos grupos controle
e tratamento.
Estudo Aurora
Resultados
Cálculo do poder estatítico do estudo:
-Taxa eventos placebo= 11%
- Redução de risco estimada
pelo pesquisador= 25%
Resultado encontrado no estudo
-Taxa de evento no grupo placebo= 9,5%
- Redução de risco encontrada= até 16%
Como expressar os resultados
obtidos na amostra do estudo
1- Redução absoluta de risco:
TEC – TEE= 40% - 10%= 30%
2- Número necessário para tratamento(NNT)
1/RAR= 1/0,3= 3,3
Será preciso tratar cerca de 3 pacientes com estatina para
previnir 1 evento cardiovascular
Como expressar os resultados
obtidos na amostra do estudo
3- Risco Relativo
TEE
10%
------- = ------- = 0,25
TEC
40%
Risco Relativo
= 1 : não há diferença
< 1 : tratamento experimental é melhor
> 1 : tratamento experimental é pior
Como expressar os resultados
obtidos na amostra do estudo
4- Redução de Risco Relativo
TEC- TEE
-------------- =
TEC
40% - 10%
-------------- = 75%
40%
Trata-se um forma mais “contundente”de expressar o mesmo efeito
A lógica da inferência amostral:
importância do intervalo de confiança
-
O resultado obtido em um estudo diz respeito a
amostra de uma população fonte, sobre a qual
queremos saber a verdade:
Ex: estudo mostrou redução absoluta de morte
cardiovascular de 30% com uso de estatina.
Mas o que de fato ocorre quando usarmos estatina em
toda população fonte?
A lógica da inferência amostral:
importância do intervalo de confiança
Amostra
inferência
População fonte
O resultado obtido na amostra foi uma redução mortalidade cardiovascular
com RR = 0,40( favorecendo estatina)
Qual o intervalo que compreende o RR verdadeiro, ou seja, o RR da população
fonte?
Inferindo o Intervalo de Confiança
com chance de acerto de 95%
n = 75000
RR com
uso de
estatina
n1
n3
n5
0,25
0,10
0,8
n2
n4
1,2
1,0
Inferindo o Intervalo de Confiança
com chance de acerto de 95%
A variável Risco Relativo tem uma distribuição
aleatória (devido ao acaso) entre as várias
amostras da população P
Qualquer variável que tenha distribuição aleatória
pode ter o seu comportamento descrito por um
modelo probabilístico
Inferindo o Intervalo de Confiança
com chance de acerto de 95%
No modelo normal (ou Gausiano), se sabemos a média de
uma variável e seu desvio padrão, podemos descrever o seu
comportamento com um grau de certeza especificado
5%
média
- 2DP
5%
+ 2DP
95%
Inferindo o Intervalo de Confiança
com chance de acerto de 95%
Imaginemos que a média do risco relativo entre as amostras seja
0,40 e o desvio padrão conhecido
média ± 2 dp definirá o intervalo de RR= 0,10 a 1,2
Com 95% de certeza o Risco Relativo na população P
estará compreendida dentro desse intervalo 
intervalo de confiança
Estimando o intervalo de confiança
Risco Relativo
Risco Relativo
= 1 : não há diferença
< 1 : tratamento experimental é melhor
> 1 : tratamento experimental é pior
Risco relativo na amostra= 0,40
Estimativa do intervalo de confiança 95%= 0,1 a 1,2
Resultado do estudo inconclusivo
Estimando o intervalo de confiança
Redução Absoluta de Risco e NNT
Resultado na amostra do estudo
TEC= 40%
TEE= 10%
RAR= 30%
NNT= 3,3
Estimando o intervalo de confiança
RAR= 0% a 50%
NNT= 2 a infinito
Estudo
inconclusivo
Favors
Favors
High Dose Standard
Dose
Favors
High Flux
Favors
Low Flux
Death from any cause
First hospitalization for cardiac causes
or death from any cause
First hospitalization for infection
or death from any cause
First > 15% decrease in albumin level
or death from any cause
All hospitalizations not related to vascular ac
Death due to cardiac causes
First hospitalization or death due to
cardiac causes
Death due to infection
First hospitalization or death due to infection
0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20
0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20
Qual o motivo da obsessão dos
médicos pelo valor-p?
O valor -p : expressa a probabilidade do resultado
encontrado na amostra ser devido ao acaso
por convenção, aceita-se probabilidade de ocorrer um
resultado falso-positivo devido ao acaso(erro tipo 1) =
0,05
Se resultado devido ao acaso NA AMOSTRA DO
estudo(valor-p) for menor que 0,05, ele é chamado de
significativo
Significância estatística versus
significânica clínica
TE estatina x TE placebo
Estudo
Estudo 1
n=100
Estudo 2
n= 1000
Estudo 3
n=10000
RAR/NNT P-valor
0,01%/10000 0,5
0,01%/10000 0,06
0,01%/10000 0,005
Cuidado com análise de desfechos
secundários
-
O estudo é desenhado para analisar o desfecho principal( α; β;
poder estatístico e tamanho tamanho são definidos com base no
desfecho primário definido pelo pesquisador)
-
Geralmente, o desfecho principal é um desfecho composto→
Ex: IAM não fatal + AVC não- fatal + morte cardiovascular
quanto maior o número de desfechos(ou taxa de eventos) obtido,
maior o poder estatístico do estudo
Cuidado com análise de desfechos
secundários
-
O estudo não foi desenhado para os desfechos
secundários → α; β e poder estatíticos são
definidos para o desfecho principal
Portanto, sua análise apenas poderá gerar a hipótese
de benefício, que deverá ser testada em outro ECR
desenhado para esse desfecho
Favors
Favors
High Dose Standard
Dose
Favors
High Flux
Favors
Low Flux
Death from any cause
First hospitalization for cardiac causes
or death from any cause
First hospitalization for infection
or death from any cause
First > 15% decrease in albumin level
or death from any cause
All hospitalizations not related to vascular ac
Death due to cardiac causes
First hospitalization or death due to
cardiac causes
Death due to infection
First hospitalization or death due to infection
0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20
0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20
Cuidado com análise de subgrupos
-
O estudo foi desenhado para a amostra inteira
A análise de qualquer subgrupo dessa amostra
poderá comprometer os critérios de validação
estatística(que foram definido para a amostra
inteira), aumentado a chance de erro devido
ao acaso
Resultados negativos na amostra e positivos em subgrupos
são apenas geradores de hipótese, devendo ser testando em ECR
desenhado para o subgrupo específico
Cuidado com análise de subgrupos
Cuidado com desfechos substitutivos

O que é importante para clínicos e pacientes?
1- Saber se estatina reduz LDL-c
2- Saber se estatina reduz mortalidade
Desfechos principais x substitutivos
- Desfechos principais: são aqueles que realmente
importam para clínicos e pacientes
Chamados de “desfechos duros”: mortalidade;
sobrevida; hospitalização; qualidade de vida.
- Desfechos substitutivos: participam da sequência
fisiopatalógica que leva ao desfecho principal, mas sua
redução não leva , necessariamente a redução do
desfecho principal
Cuidado com desfechos substitutivos
Cuidado com desfechos substitutivos
A Nefrologia e seus ECRs
“negativos”
“É preciso que aquele que pensa não se esforce em
persuadir os outros a aceitar a verdade...( Esse é) o
lamentável caminho do homem de convicções.
Mas o que é uma convicção? É um pensamento
que parou, que se mobilizou, e o homem de
convicções é um homem tacanho; o pensamento
experimental não deseja persuadir, mas inspirar;
inspirar um outro pensamento, pôr em
movimento.”
( Autor desconhecido)