Estudo observacional x Estudo experimental
Propaganda
Medicina Baseada em Evidências aplicada à Nefrologia Dr Fernando Lucas Núcleo de Nefrologia de Minas Gerais Hospital das Clínicas - UFMG Medicina Baseada em Evidências A medicina sempre foi , e continuará sendo, baseada em evidências. O termo MBE traduz um modelo assistencial e pedagógico centrado em EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS. A boa EVIDÊNCIA CIENTÍFICA é aquela que reflete a VERDADE, ou mais se aproxima dela. Evidência Científica em Medicina Princípios da busca pela melhor evidência: 1- Escolher e aplicar o que é útil. 2- Refutar o que é prejudicial ou fútil 3- Reduzir ao máximo a chance de erro, seja sistemática( devida ao acaso) ou não-sistemática, ao escolher ou refutar a evidência encontrada. Pilares da MBE Bioestatística Epidemiologia Clínica Informática Médica Enfoques da MBE Terapia Diagnóstico Prognóstico Custo-efetividade- eficácia MBE aplicada a questões relativas a tratamento Questão clínica: O uso de estatina reduz a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes em hemodiálise? Origens da hipótese de benefício de uma intervenção( ex: estatina) 1- Seu uso tem sentido fisiopatológico LDL-c está envolvido na fisiopatologia da aterogênese ↓ LDL-c com estatina reduz o risco de doença cardiovascular aterosclerótica Inflamação está envolvido na fisiopatologia da aterogênese Usar drogas com efeitos pleiotrópicos e antiinflamatórios (como estatinas)reduz o risco de doença cardiovascular aterosclerótica Origens da hipótese de benefício de uma intervenção( ex: estatina) 2- Dados experimentais Estudo farmacológicos em modelos experimentais apontam para efeitos pleiotrópicos das estatinas que são indepentes da redução do LDL-c 3- Dados epidemiológicos LDL-c é forte preditor de eventos cardiovasculares adversos em estudos observacionais por inferência, reduzir LDL-c , reduz eventos Decisões possíveis de um nefrologista 1- Usar estatina sem necessidade de avaliação de eficácia por estudo clínico experimental 2- Esperar o resultado de estudo clínico experimental Decisões possíveis de um nefrologista Usar estatina sem necessidade de estudo clínico experimental 1- Pode não funcionar Drogas antiarrítimicas no pós - IAM 2- Pode ser prejudicial 3- Se funcionar, é importante saber: -Qual a magnitude de efeito? - Para que tipo de paciente funciona? - Quantos paciente são necessários tratar para obtenção do benefício? Estudo observacional x Estudo experimental Grande estudo observacional que mostra redução de mortalidade com o uso de estatina Estudo observacional x Estudo experimental Ao contrário do estudo observacional anterior, esse estudo clínico experimental não mostrou benefício com a utilização de estatina Desenho ideal de um estudo para estudar uma intervenção É aquele no qual os Grupo Intervenção e Controle são idênticos Grupo Intervenção Taxa de eventos Grupo e Controle Taxa de eventos Amostra Estudo observacional x Estudo experimental Estudo experimental Grupo e Experimental (estatina) TEE Grupo e controle (placebo) TEC Pacientes que não usam estatina Estudo observacional x Estudo experimental Estudo observacional prospectivo: Pacientes que usavam estatina Taxa de eventos Pacientes que não usavam estatina Taxa de eventos Início estudo Decisões possíveis de um nefrologista Esperar o resultado de estudo clínico experimental Que tipo de estudo clínico experimental ? Desenho ideal de um estudo para estudar uma intervenção É aquele no qual os Grupo Intervenção e Controle são idênticos Grupo Intervenção Taxa de eventos Grupo e Controle Taxa de eventos Amostra Estudo clínico randomizado Randomização Grupo e Experimental (estatina) TEE Grupo e controle (placebo) TEC Pacientes que não usam estatina Randomização Importância da randomização O estudo experimental ideal é aquele no qual os grupos controle e grupo intervenção são absolutamente iguais, a única diferença é a intervenção testada A randomização, aproxima o ECR do estudo ideal Ensaio clínico randomizado : melhor estudo clínico para avaliar tratamento ECR e o problema dos estudos amostrais Amostra 1 (n=25000) População em HD no Brasil (n=75000) Amostra 3 (n= 10000) Amostra 2 (n= 1000) Amostra 1 (n=25000) Estatina foi benéfica Amostra 2 (n= 1000) Estatina foi maléfica Amostra 3 (n= 10000) Estatina igual placebo A lógica da inferência amostral Amostra inferência População fonte Nesse processo de inferência, sempre há chance de erro de erro devido ao acaso: 1- Na população fonte estatina não funciona, mas na amostra estuda ela se mostrou superior a placebo : erro tipo I 2- Na população fonte estatina funciona, mas na amostra estudada ela se mostrou igual a placebo: erro tipo II Exemplo : erro tipo 1 Tranplantation 61;1469-1474,1996 The effect of pravastatin on acute rejection after kidney transplantation n=48 Placebo n= 24 Estatina n=24 Rejeição 58% Rejeição 25% Redução de risco de Rejeição aguda de 57% P=0,04 Exemplo : erro tipo 1 Kidney Int 60;1990-1997, 2001 n = 364 Randomização Placebo Estatina RA = 47,8 RA = 47,3 Sem diferença A lógica da inferência amostral 1- Erro tipo 1 : α( 0,05) 2- Erro tipo 2: β( 0,20) 3- Poder estatístico: probabilidade de estudo demonstrar uma diferença que, de fato, exista( 1 – β= 0,80) Importância do poder estatístico Estudo hipotético no qual o pesquisador definiu: - α= 0,05 - previsão da taxa de eventos no grupo controle= 40% - poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar uma redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 % no grupo estatina Importância do poder estatístico - α= 0,05 - previsão da taxa de eventos no grupo controle= 40% - poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar uma redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 % no grupo estatina - Reduções na taxa de evento menores que a determinada pelo estudo vão além do seu poder estatístico - Se a taxa de evento no grupo placebo for menor que 40%, o poder estatístico será comprometido -O importante para a validação estatística não é apenas o tamanho da amostra, mas o número de eventos obtidos nos grupos controle e tratamento. Estudo Aurora Resultados Cálculo do poder estatítico do estudo: -Taxa eventos placebo= 11% - Redução de risco estimada pelo pesquisador= 25% Resultado encontrado no estudo -Taxa de evento no grupo placebo= 9,5% - Redução de risco encontrada= até 16% Como expressar os resultados obtidos na amostra do estudo 1- Redução absoluta de risco: TEC – TEE= 40% - 10%= 30% 2- Número necessário para tratamento(NNT) 1/RAR= 1/0,3= 3,3 Será preciso tratar cerca de 3 pacientes com estatina para previnir 1 evento cardiovascular Como expressar os resultados obtidos na amostra do estudo 3- Risco Relativo TEE 10% ------- = ------- = 0,25 TEC 40% Risco Relativo = 1 : não há diferença < 1 : tratamento experimental é melhor > 1 : tratamento experimental é pior Como expressar os resultados obtidos na amostra do estudo 4- Redução de Risco Relativo TEC- TEE -------------- = TEC 40% - 10% -------------- = 75% 40% Trata-se um forma mais “contundente”de expressar o mesmo efeito A lógica da inferência amostral: importância do intervalo de confiança - O resultado obtido em um estudo diz respeito a amostra de uma população fonte, sobre a qual queremos saber a verdade: Ex: estudo mostrou redução absoluta de morte cardiovascular de 30% com uso de estatina. Mas o que de fato ocorre quando usarmos estatina em toda população fonte? A lógica da inferência amostral: importância do intervalo de confiança Amostra inferência População fonte O resultado obtido na amostra foi uma redução mortalidade cardiovascular com RR = 0,40( favorecendo estatina) Qual o intervalo que compreende o RR verdadeiro, ou seja, o RR da população fonte? Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95% n = 75000 RR com uso de estatina n1 n3 n5 0,25 0,10 0,8 n2 n4 1,2 1,0 Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95% A variável Risco Relativo tem uma distribuição aleatória (devido ao acaso) entre as várias amostras da população P Qualquer variável que tenha distribuição aleatória pode ter o seu comportamento descrito por um modelo probabilístico Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95% No modelo normal (ou Gausiano), se sabemos a média de uma variável e seu desvio padrão, podemos descrever o seu comportamento com um grau de certeza especificado 5% média - 2DP 5% + 2DP 95% Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95% Imaginemos que a média do risco relativo entre as amostras seja 0,40 e o desvio padrão conhecido média ± 2 dp definirá o intervalo de RR= 0,10 a 1,2 Com 95% de certeza o Risco Relativo na população P estará compreendida dentro desse intervalo intervalo de confiança Estimando o intervalo de confiança Risco Relativo Risco Relativo = 1 : não há diferença < 1 : tratamento experimental é melhor > 1 : tratamento experimental é pior Risco relativo na amostra= 0,40 Estimativa do intervalo de confiança 95%= 0,1 a 1,2 Resultado do estudo inconclusivo Estimando o intervalo de confiança Redução Absoluta de Risco e NNT Resultado na amostra do estudo TEC= 40% TEE= 10% RAR= 30% NNT= 3,3 Estimando o intervalo de confiança RAR= 0% a 50% NNT= 2 a infinito Estudo inconclusivo Favors Favors High Dose Standard Dose Favors High Flux Favors Low Flux Death from any cause First hospitalization for cardiac causes or death from any cause First hospitalization for infection or death from any cause First > 15% decrease in albumin level or death from any cause All hospitalizations not related to vascular ac Death due to cardiac causes First hospitalization or death due to cardiac causes Death due to infection First hospitalization or death due to infection 0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20 0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20 Qual o motivo da obsessão dos médicos pelo valor-p? O valor -p : expressa a probabilidade do resultado encontrado na amostra ser devido ao acaso por convenção, aceita-se probabilidade de ocorrer um resultado falso-positivo devido ao acaso(erro tipo 1) = 0,05 Se resultado devido ao acaso NA AMOSTRA DO estudo(valor-p) for menor que 0,05, ele é chamado de significativo Significância estatística versus significânica clínica TE estatina x TE placebo Estudo Estudo 1 n=100 Estudo 2 n= 1000 Estudo 3 n=10000 RAR/NNT P-valor 0,01%/10000 0,5 0,01%/10000 0,06 0,01%/10000 0,005 Cuidado com análise de desfechos secundários - O estudo é desenhado para analisar o desfecho principal( α; β; poder estatístico e tamanho tamanho são definidos com base no desfecho primário definido pelo pesquisador) - Geralmente, o desfecho principal é um desfecho composto→ Ex: IAM não fatal + AVC não- fatal + morte cardiovascular quanto maior o número de desfechos(ou taxa de eventos) obtido, maior o poder estatístico do estudo Cuidado com análise de desfechos secundários - O estudo não foi desenhado para os desfechos secundários → α; β e poder estatíticos são definidos para o desfecho principal Portanto, sua análise apenas poderá gerar a hipótese de benefício, que deverá ser testada em outro ECR desenhado para esse desfecho Favors Favors High Dose Standard Dose Favors High Flux Favors Low Flux Death from any cause First hospitalization for cardiac causes or death from any cause First hospitalization for infection or death from any cause First > 15% decrease in albumin level or death from any cause All hospitalizations not related to vascular ac Death due to cardiac causes First hospitalization or death due to cardiac causes Death due to infection First hospitalization or death due to infection 0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20 0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20 Cuidado com análise de subgrupos - O estudo foi desenhado para a amostra inteira A análise de qualquer subgrupo dessa amostra poderá comprometer os critérios de validação estatística(que foram definido para a amostra inteira), aumentado a chance de erro devido ao acaso Resultados negativos na amostra e positivos em subgrupos são apenas geradores de hipótese, devendo ser testando em ECR desenhado para o subgrupo específico Cuidado com análise de subgrupos Cuidado com desfechos substitutivos O que é importante para clínicos e pacientes? 1- Saber se estatina reduz LDL-c 2- Saber se estatina reduz mortalidade Desfechos principais x substitutivos - Desfechos principais: são aqueles que realmente importam para clínicos e pacientes Chamados de “desfechos duros”: mortalidade; sobrevida; hospitalização; qualidade de vida. - Desfechos substitutivos: participam da sequência fisiopatalógica que leva ao desfecho principal, mas sua redução não leva , necessariamente a redução do desfecho principal Cuidado com desfechos substitutivos Cuidado com desfechos substitutivos A Nefrologia e seus ECRs “negativos” “É preciso que aquele que pensa não se esforce em persuadir os outros a aceitar a verdade...( Esse é) o lamentável caminho do homem de convicções. Mas o que é uma convicção? É um pensamento que parou, que se mobilizou, e o homem de convicções é um homem tacanho; o pensamento experimental não deseja persuadir, mas inspirar; inspirar um outro pensamento, pôr em movimento.” ( Autor desconhecido)
