Espectro de atividade

Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Faculdade de Ciências Médicas
Disciplina de Farmacologia I
Painel II
Antibioticoterapia nas
infecções multirresistentes
Introdução
• Terapia antimicrobiana tem se tornado cada vez mais complicada
devido ao aumento das taxas de resistência aos antimicrobianos
e o número crescente de pacientes com doenças graves e
complexas.
• As taxas de infecção hospitalar e resistência aos antibióticos são
muito mais elevadas na UTI.
• Até 70% das infecções hospitalares são causadas
microorganismos resistentes a uma ou mais drogas.
por
• Fatores podem contribuir para este aumento: utilização de
técnicas e procedimentos mais invasivos; má higiene das
mãos; lapsos na técnica asséptica; pressão seletiva sobre os
antibióticos devido à utilização inadequada; e fatores específicos
relacionados ao paciente.
• A resistência microbiana na doença aguda está aumentando para
ambos os organismos gram-positivos, incluindo Staphylococcus
aureus resistente à meticilina (MRSA) e espécies de Enterococcus
resistentes à Vancomicina (VRE).
• E para os microorganismos gram-negativos multirresistentes
como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter espécies, e
espectro alargado de β-lactamase (ESBL) produtora de toxinas de
Escherichia coli e Klebsiella.
• Resultado: aumento da mortalidade.
• Reconsideração do uso de terapias potencialmente mais tóxicas e
mais antigas contra esses organismos, como a Polimixina.
Fatores envolvidos na transmissão das infecções
por patógenos resistentes aos antimicrobianos
Transmissão cruzada:
O caráter urgente dos cuidados e das condutas médicas não
permitindo a devida técnica de assepsia, a lavagem correta das mãos
e pela transferência de pacientes criticamente doentes, inconscientemente
colonizados ou infectados com essa bactéria
Sistema de defesa
A infecção por patógenos resistentes aos antimicrobianos guarda relação direta
com a integridade do sistema de proteção do indivíduo (proteção imunológica,
a proteção das barreiras físicas),outras doenças graves associadas ou
de curso subclínico, sistema imune deprimido, desnutrição,
e um histórico de freqüentes internações.
Uso de antimicrobianos
Fator mais importante no desenvolvimento da resistência antimicrobiana.
Há correlação entre antibióticos e a resistência bacteriana em nível hospitalar.
Princípios gerais do uso de antibióticos na UTI
• É conveniente começar com um amplo espectro e após os
resultados da cultura e do antibiograma realizar um
estreitamento da cobertura antibiótica.
• Fatores epidemiológicos devem ser considerados.
• O conhecimento do local da infecção ajuda a prever o mais
provável patógeno que seria o alvo do tratamento.
• O emprego de um procedimento controle (ex. drenagem de
abscesso e debridamento cirúrgico) pode ser o principal tratamento
para infecções com antibióticos fornecendo suporte ao tratamento.
•Diminuição do tempo para o início do tratamento antibiótico
adequado é importante, principalmente na prevenção de um
possível choque séptico.
• A duração da antibioticoterapia deve ser definida para limitar o
regime do uso de antibiótico,evitando a utilização desnecessária
de antibióticos.
• Os princípios de farmacodinâmica e farmacocinética devem ser levados
em consideração quando se projetam esquemas antimicrobianos.
• Concentrações subótimas de antibióticos no local da infecção
podem contribuir para a aquisição de resistência microbiana e
falha no tratamento.
• Utilização de terapia combinada, envolvendo dois agentes de
diferentes classes para proporcionar sinergia ou efeitos aditivos é
frequentemente adotado no tratamento de infecções graves e para
seletos agentes patogênicos como Pseudomonas aeruginosa .
• A terapia combinada, apesar de não ser associada a nenhuma
redução da mortalidade, pode ser utilizada inicialmente para
aumentar a chance de ter administrado uma droga com atividade
contra o patógeno agressor.
• Antibióticos podem ser divididos entre fármacos que são
concentração-dependente e drogas que independem da
concentração para matar patógeno.
• Os antibióticos concetração-dependente promovem erradicação
mais
rápida
de
bactérias
com
altas
concentrações
(aminoglicosídeos, Colistina e Fluoroquinolonas). A eficácia máxima
está associada frequentemente com altas doses.
• Os antibióticos concentração independente apresentam eficácia
máxima com a manutenção de uma concentração acima da
concentração inibitória mínima dos patógenos (penicilinas,
carbapenêmicos e cefalosporina)
MICRO-ORGANISMOS RESISTENTES:
VRE: enterococcus resistente à Vancomicina
Mecanismo de resistência: a Vancomicina se liga ao peptídeo D-alanil-alanina e
inibe a síntese de parede bacteriana, atuando como bactericida.
As espécies resistentes à vancomicina substituem o peptideoglicano D-alanilalanina por D-alanil-lactato ou D-alanil-serina e com isso impedem a ação da
vancomicina já que ela possui baixa afinidade a esses novos peptídeos.
MRSA: S. aureus resistentes à oxacilina/meticilina
Mecanismo de resistência: produção de uma proteína específica, a PBP 2a,
codificada pelo gene mecA. Esta PBP 2a mostra baixa afinidade não só a
oxacilina e a meticilina, como contra praticamente todos os antibióticos βlactâmicos. Atualmente, as infecções por MRSA, que antes eram restritas ao
ambiente hospitalar, já ocorrem na comunidade (CA-MRSA).
Tratamento: Vancomicina, Linezolida, Daptomicina, Quinupristina e Tigeciclina.
Pseudomonas aeruginosa
Mecanismos de resistência:
• Hiper-expressão de bombas de efluxo
• Produção de β-lactamases.
• Baixa permeabilidade da membrana externa.
Tratamento: cefalosporina de 4ª geração (cefepima), fluorquinolonas
(cirpofloxacina), Penicilinas anti-pseudomonas de espectro estendido
(piperacilina-tazobactam), carbapenens (Imipenem, Doripenem).
Acinetobacter
Mecanismo de resistência:
• Produção de β-lactamases cromossomais ou plasmidiais (AmpC).
• Produção de ESBL.
• Diminuição da permeabilidade das membranas externas, alteração na
afinidade das proteínas ligadoras de penicilinas (PBPs) e, raramente, pela
hiper-expressão de bombas de efluxo. A expressão de metalo-β-lactamases
(MBLs) a expressão de oxacilinases (OXA).
Além disso, também podem expressar bombas de efluxo.
Tratamento: Tigeciclina, Carbapenens (padrão ouro), Colistina.
ESBL (β-lactamases de espectro ampliado) produzidas por Klebsiella e
E.coli
• A produção de ESBL é mediada por plasmídeos. Escherichia coli e Klebsiella
pneumoniae são as espécies bacterianas mais comumente encontradas
produzindo ESBL. São resistentes a cefalosporinas de amplo espectro,
penicilinas de amplo espectro, aminoglicosídeos e fluorquinolonas.
• As ESBL hidrolizam as cefalosporinas (exceto as cefamicinas) e os
monobactâmicos, não hidrolizando, os carbapenêmicos.
• Produção de ESBL pode ser induzida durante a terapêutica antimicrobiana.
Tratamento: Tigeciclina, Carbapenens.
Agentes antibióticos específicos para patógenos
Gram-positivos e sua aplicação nas infecções
resistentes
♦ Vancomicina
• Droga bactericida glicopeptídica que inibe a síntese da parede
bacteriana.
• Espectro de atividade: infecções por bactérias gram-positivas
aeróbicas e anaeróbicas, incluindo MRSA, Streptococcus
pneumoniae resistentes, as espécies de Enterococcus e Clostridium
difficile. Também usada em graves infecções, susceptíveis à
penicilina, em pacientes intolerantes à penicilina ou cefalosporina.
• Mecanismo de ação: Vancomicina consegue se ligar ao D-alanil-Dalanina e inibir a síntese bacteriana.
♦ Linezolida
• Bacteriostático que inibe o início da síntese da proteína do
ribossomo 50S.
• Espectro
de
atividade:
organismos
aeróbicos
grampositivos(MRSA,espécies
de
Enterococcus,
e
Streptococcus).Também apresenta atividade contra coco grampositivos aeróbios e anaeróbios, alguns aeróbios gram-negativos,
espécies de Nocardia e espécies de Mycobacteria.
• Tratamento de infecções complicadas de pele, pneumonia
nosocomial e no tratamento alternativo de por patógenos
Vancomicina-resistente, como infecções por Enterococcus faecium
Vancomicina-resistente.
♦ Daptomicina
• Bactericida que se ancora a membrana bacteriana alterando-a e
prejudicando a síntese de macromoleculares dependentes de
potássio, o que leva a morte celular.
• Espectro de atividade: maioria das infecções aeróbias grampositivas, como MRSA e VRE. É aprovado para uso em
complicações na pele e bacteremia de S. aureus tendo ou não
endocardite infecciosa.
♦ Quinupristina / Dalfopristina
• Antibacteriano da classe das estreptograminas, é uma combinação
de um estreptogramina A (Dalfopristina) e estreptogramina B
(Quinupristina)
• Cada componente apresenta uma atividade bacteriostática,mas a
combinação sinérgica é frequentemente bactericida.
• Espectro de atividade: cocos gram-positivos como S.aureus,
MRSA, E. faecium, Vancomicina resistente E. faecium, S.
pneumoniae, e outros streptococcus.
• Tratamentos em adultos com infecções causas por Enterococcus
faecium Vancomicina-resistentes, com bacteremia concomitante e
para tratamento de infecções cutâneas.
Agentes antibióticos específicos para patógenos
Gram-negativos e sua aplicação nas infecções
resistentes
♦ Colistina
• Peptídeo policatiônico concentração-dependente que age como
detergente pela dissolução da membrana lipopolissacarídica,
resultando em injuria da célula bacteriana.
• Boa atividade contra pseudomonas e do acinetobacter
multiresistentes.
• Espectro de atividade: vasta variedade de organismos gram
negativos
• Devido ao seu potencial tóxico deve ser reservado a bactérias
multidroga-resistentes
como
Pseudomonas,
Klebsiella
e
Acinetobacter quando há poucas opções viáveis.
• Deve ser utilizada com cautela para ajudar a preservar a sua
atividade enquanto possível.
♦ Tigeciclina
• Glicilciclina derivada da tetraciclina. bacteriostático e inibidor da
síntese protéica bacteriana pela ligação à subunidade do ribossomo
30s.
• Espectro de atividade: o único que possui uma vasta cobertura
tanto para organismos gram negativos(Klebsiella species
produtoras de ESBL e Acinetobacter species ), quanto para gram
positivos( MRSA e VRE ).E também espécies anaeróbias como
Bacteroides fragilis
• Não tem atividade contra Pseudomonas, Morganella e Providencia
species, por isso tem funcionalidade restrita contra doenças graves
relacionadas à Pseudomonas.
♦ Carbapenens: meropenem, imipenem,
ertapenem, doripenem
• Beta-lactâmicos que tem atividade bactericida contra uma grande
variedade de gram-negativos, gram-positivos e anaeróbios incluindo
a maioria de patógenos resistentes.
• Ertapenem não tem cobertura para Pseudomonas e Enterococus
species e, portanto, não é usual para tratamento de infecções
nosocomiais quando há suspeita de agente multidroga resistente
• Mecanismo de ação: similar aos outros beta-lactâmicos;a ligação à
proteínas PBP e impedimento da ligação cruzada da parede celular
bacteriana, desestabilizando-a.
♦ Penicilinas anti-pseudomonas de espectro
estendido (piperacilina-tazobactam)
• Ureído derivado semi-sintético de penicilina.
• Espectro de atividade: bactericida contra muitos organismos
gram-negativos comuns e gram-positivos, incluindo as espécies
sensíveis à penicilina de Streptococcus, Enterococcus e os
Staphylococcus, Pseudomonas, Enterobacter e Serratia sensíveis à
meticilina.
• Mecanismo de ação: semelhante ao de outros antibióticos beta
lactâmicos. A droga se prende às proteínas de ligação da penicilina
e inibe a síntese da parede celular da bactéria prevenindo a ligação
cruzada de peptideoglicanos.
♦ Fluoroquinolonas: ciprofloxaxina, levoflaxina,
moxifloxacina
• Compostos sintéticos com atividade contra um largo espectro de
patógenos e cada agente apresenta um perfil único.
• As Fluoroquinolonas têm atividade limitada contra espécies de
Staphylococcus
• Fluoroquinolonas têm excelente penetração tecidual o que permitem
o tratamento de infecções profundamente instaladas, como infecções
intra-abdominais, osteomielites e infecções do trato respiratório.
• A ciprofloxacina é o mais ativo contra organismos gram-negativos,
incluindo Pseudomonas, mas não é eficaz contra espécies de
Streptococcus ,não sendo utilizada em infecção do trato respiratório.
• O principal alvo da ciprofloxacina é a DNA-girase, tendo largo
espectro de atividade em gram-negativos. A levofloxacina e
moxifloxacina, atuam tanto na DNA-girase quanto na
topoisomerase IV, tendo amplo espectro contra gram-positivos.
♦ Cefalosporinas de quarta geração
• Família de largo espectro de drogas beta lactâmicas
• As drogas são classificadas em “gerações” baseadas no seu
espectro de atividade e, geralmente, as drogas melhoram a
cobertura de gram-negativos desde a primeira até a quarta geração.
• Mecanismo de ação: liga-se às proteínas de ligação de penicilina e
interferindo com a ligação cruzada da parede celular bacteriana
Cefepima:
Cefalosporina de quarta geração de amplo espectro de ação e possui
eficácia em gram-positivos maior se comparado às cefalosporinas
de terceira geração.
É eficaz também sobre muitos gram-negativos, inclusive Pseudomonas
e Enterobacter e com atividade contra bactérias gram-positivas,
como as cepas suscetíveis à meticilina de Staphylococcus aureus.
utilizável em uma variedade de infecções sérias, incluindo
septicemia, pneumonia, inflamações do tecido conjuntivo,
meningite, infecções intra-abdominais e neutropenia febril.
Conclusão
• A resistência aos antibióticos vem crescendo tão rapidamente,
superando inclusive a capacidade das indústrias farmacêuticas em
desenvolver e comercializar novos medicamentos.
• Devido à escassez de agentes modernos para tratar infecções
resistentes, os clínicos devem usar antibióticos de forma criteriosa e
apropriada para limitar possíveis induções de resistência nos
microorganismos.
• Ao tratar infecções graves é mais apropriado que o esquema
terapêutico seja de caráter abrangente.
• Usam-se doses inicialmente agressivas para uma cobertura inicial
adequada para agentes patogênicos resistentes.
• E, ao mesmo tempo, evitar o uso desnecessário do antibiótico que
poderá gerar resistência bacteriana, para isso deve-se providenciar em
menor tempo possível culturas de sangue, urina, saliva ou outras fontes
de suspeitas, de preferência colhidas antes da administração de
qualquer antibiótico.