Amfebutamone

Tratamento Farmacológico
do Tabagismo
NOVAS PROPOSTAS
VIII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia
São Paulo, 19 a 21 de abril de 2007
JONATAS REICHERT
(PR)
Mecanismo de ação da nicotina no
sistema nervoso central
• A nicotina se liga preferencialmente a receptores colinérgicos
nicotínicos (nACh) no sistema nervoso central; o primário é o
receptor nicotínico α4β2 na Área Tegmentar Ventral (ATV)
• Depois que a nicotina se liga ao
receptor nicotínico α4β2 na
b2 b2
a4 b2 a4
ATV, resulta uma
Mesolimbic
System
liberação de dopamina no
Núcleo
Accumbens
Receptor
nicotínico
a4b2
(nAcc),que se acredita estar
associada à recompensa
Nucleus
accumbens
(nAcc)
Área
tegmentar
ventral
(VTA)
Nicotina
Dopamina
Estímulo do Sistema de
Recompensa: causas 
Naturais: ↑ até 100%
Substâncias psicoativas: até 1000 x
tirosina hidroxilase
↓
TIROSINA
↓
DOPA
←
descarboxilação
(3,4 – hidroxifenilalanina)
↓
DOPAMINA
Sistema de neurotransmissão da
dopamina = recompensa (Mesolímbico Mesocortical)
-James Olds – década de 50.
Dopamina: síntese dentro do
Sistema de Recompensa apartir do aminoácido tirosina
APOIO MEDICAMENTOSO
Objetivos

Minimizar os sintomas da síndrome de abstinência.

Facilitar a abordagem cognitivo-comportamental.
DEVE SER SEMPRE UTILIZADO JUNTO COM O
APOIO COGNITIVO-COMPORTAMENTAL
SITUAÇÕES PONTENCIAIS PARA UTILIZAÇÃO
DO APOIO MEDICAMENTOSO
 Pacientes que fumam 20 ou mais cigarros por dia.
 Pacientes que fumam o 1º cigarro até 30 minutos
após
acordar e fumam, no mínimo 10 cigarros por dia.
 Pacientes que tentaram parar com abordagem
cognitivo-comportamental, e não conseguiram devido
a sintomas de abstinência insuportáveis.
 Não haver contra-indicações clínicas.
Tratamento Farmacológico do
Tabagismo
Atual
* Nicotínicos (TRN)
* Não Nicotínicos
TRN
Terapia de Reposição de Nicotina:
 adesivo transdérmico
 goma de mascar
 inalador em aerossol
 aerossol
ADESIVO TRANSDÉRMICO
Não há relato de dependência
Boa aderência do paciente ao tratamento
Dessensibilização de receptores
Liberação lenta e contínua pela corrente sangüínea
Absorção rápida pela derme
ADESIVO
TRANSDÉRMICO
Dosagem
07, 14, 21 mg
Posologia
20 ou mais cigarros por dia:
semana 1 a 4: 21 mg/dia
semana 5 a 8: 14 mg/dia
semana 9 a 12: 07 mg/dia
10 a 20 cigarros por dia
fumam 1º cigarro nos primeiros 30 min
semana 1 a 4: 14mg/dia
semana 5 a 8: 07mg/dia
semana 9 a 12:07mg/dia
Efeitos irritação local, eritema infiltrativo, náuseas,
colaterais
vômitos, hipersalivação, diarréia
GOMA DE MASCAR:
Absorção pela mucosa oral
Mascação forte e lenta por 30 min
Liberação da nicotina varia com a força de mascar
Liberação não contínua, em picos
Absorção média durante 15 horas do dia
Menor aderência do paciente ao tratamento
GOMA DE MASCAR
Dosagem
2, (4 mg)
Posologia
até 20 cigarros por dia
1º cigarro nos primeiros 30 min
semana 1 a 4: 1 tablete a cada 1 a 2 horas
semana 5 a 8: 1 tablete a cada 2 a 4 horas
semana 9 a 12: 1 tablete a cada 4 a 8 horas
mais de 20 cigarros por dia
semana 1 a 4: 1 tablete de 4mg a cada 1 a 2 horas
semana 5 a 8: 1 tablete de 2mg a cada 2 a 4 horas
semana 9 a 12: 1 tablete de 2mg a cada 4 a 8 horas
Efeitos
Colaterais
hipersalivação, náuseas, ulceração nas
gengivas , amolecimento dos dentes
REPOSIÇÃO DE NICOTINA
CONTRA-INDICAÇÕES E
PRECAUÇÕES
 Não fumar durante o tratamento
 Gravidez
 Amamentação
 História de úlcera péptica
 Passado de infarto do miocárdio, angina, arritmia
cardíaca, derrame cerebral
Amfebutamone
Não-Nicotínico
1ª. linha
(bupropiona)
Mecanismo de ação: supõe-se bloquear a recaptção neural da
dopamina, norepinefrina e em menor intensidade a serotonina.
A menor disponibilidade dos mesmos diminui a sensação de
prazer em fumar.
Amfebutamone
(bupropiona)
• Absorção: rápida pelo trato gastrointestinal.
pico plasmático em 3 horas.
meia-vida de 21 horas.
liga-se às proteínas plasmáticas (84%).
liberação lenta.
• Eliminação principal: renal (87%).
• Posologia e modo de administração:
300 mg/dia durante 3 meses, divididas em duas tomadas,
com intervalo mínimo de 8 horas, a partir do 4º dia. Nos
3 primeiro dias a dose é única de 150 mg/ dia.
Amfebutamone
(bupropiona)
Segurança:
• baixo potencial para uso abusivo.
• Baixo risco de interação com drogas que afetam o citocromo
P450 (antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da
recaptação da serotonina, betabloqueadores, antiarritmicos,
antipsicóticos).
Tolerância:
• geralmente bem tolerada.
• Efeitos colaterais mais freqüentes: insônia, cefaléia, boca seca,
alguns casos de diminuição dos reflexos.
Amfebutamone
(bupropiona)
Efeitos adversos:
• Risco de convulsões: 1:1.000 pacientes (doses recomendadas).
Contra-indicações relativas:
• Uso de carbamazepina, cimetidina, barbitúricos, fenitoína,
anti-psicóticos, antidepressivos, teofilina, corticosteróides
sistêmicos, uso de hipoglicemiantes orais ou insulina e hipertensão não controlada.
Amfebutamone
(bupropiona)
Contra-indicação absoluta:
• Risco de convulsão (antecedente convulsivo, epilepsia, convulsão febril na infância , alterações no EEG), alcoolistas em
fase de retirada, uso de benzodiazepínico ou inibidor da MAO,
doença cerebro-vascular, bulimia, anorexia nervosa e síndrome do pânico, gestação (risco gestacional e fetal em categoria
B nos estudos em animais e sem dados de avaliação em humanos).
intervenção farmacológica combinada
Jorenby, DE, leischow SJ, Nides MA et al. – A controlled trial of sustained
relaease bupropion. A nicotine patch, or both for somoking cessation.
N Eng J Med. 1999;340:685
N 893
Combinações: bupropiona + adesivo de nicotina
bupropiona + adesivo placebo
tablete placebo + adesivo placebo
Após 12 meses o percentual de abstinência foi:
 bupropiona + adesivo de nicotina 36% (p<0,001)
bupropiona
...
30% (p<0,001)
adesivo de nicotina ...
16% (p=0.84)
placebo
...
16% (p=0,84)
 esta associação eleva o índice de sucesso!
NOVAS PROPOSTAS
•
•
•
•
Rimonabante
Methoxsalen (Nicogen)
Vacinas Anti-Nicotina
Vareneclina
Rimonabant
• Antagonista CB1 (endocanabinóide) seletivo
bicíclico
• Diminui a Nicotino-Adição atenuando:
 hiperativação do sistema endocanabinóide
 via neuronal mesolímbica dopaminérgica
• Uso primário: atenuação de riscos cardiometabólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM
tipo II  vantagens adicionais
• Ensaios clínicos: fase III
Methoxsalen (Nicogen)
• ↓ metabolismo da Nicotina, mantendo
nível sérico ↑, ↓ compulsão de fumar.
• ↓ Nicotino-Adição atenuando:
 hiperativação do sistema endocanabinóide
 via neuronal mesolímbica dopaminérgica
• Uso primário: atenuação de riscos cardiometabólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM
tipo II  vantagens adicionais
• Ensaios clínicos: fase III
“Imunoterapia” – Vacina
conceito
• A idéia de reduzir ou tornar mais lenta a distribuição
da nicotina no cérebro poderia ser uma estratégia
útil no tratamento do tabagismo;
• A vacina contra a nicotina produziria anticorpos
específicos que se ligariam com grande afinidade a
nicotina no plasma e em líquidos extracelulares;
• O acesso da nicotina ao cérebro estaria impedido já
que por seu tamanho não conseguiria atravessar a
barreira hemato-encefálica e, também não produziria
efeitos secundários.
Mecanismos de Ação
• Se uma fração importante da nicotina vai se unir a
anticorpos ficando “seqüestrada” no sangue e evitando a
distribuição cerebral da nicotina, os efeitos
neurofarmacológicos da mesma seriam atenuados.
• Se a nicotina não consegue alcançar o cérebro, não
pode desencadear sensações prazerosas, de
recompensa.
• Também não poderá acalmar os sintomas de
abstinência e as fissuras (necessidade de associar
farmacoterapia?).
Vacina
A nicotina é uma molécula muito pequena (PM= 162,23
Da) incapaz de produzir uma resposta imunológica e,
por isto, os fumantes não têm anticorpos contra ela;
Para conseguir poder imunogênico, capaz de estimular
o sistema imunológico, a nicotina deve estar ligada a um
carregador protéico  Vacina conjugada
Pode ser acrescentado um adjuvante (alumen) para
aumentar a resposta imunológica.
Vacinas em estudo
1. Nic-VAX – Nabi Biopharmaceuticals (USA)
(carregador: exoproteina A recombinante de Pseudomonas
aureoginosa - rEPA)
2. TA-Nic – Xenova (UK) (carregador: sub-unidade B
recombinante da toxina da cólera-rCTB)(1)
3. Nic-Qb – Cytos Biotechnology (Suiça-Zurique)
(carregador: partícula vírus simil formada de bacteriófago Qb)
1. Se conhece a segurança desta proteína já que é a base da vacina utilizada contra a cólera.
Vareniclina
Mecanismo de ação x Eficácia
• Eficácia da vareniclina na dependência de tabaco
– Acredita-se resultar da atividade agonista parcial no receptor
acetilcolínico - nicotínico α4β2
– Prevenindo a ligação da nicotina, a vareniclina
• Reduz o craving e sintomas de abstinência (atividade agonista)
• Produz uma redução dos efeitos de recompensa e reforço do
tabagismo (atividade antagonista)
– Os eventos adversos freqüentemente relatados (>10%) com
vareniclina foram náusea, cefaléia, insônia e sonhos anormais.
Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960
Farmacocinética da Vareniclina
• Meia-vida ~24 horas
• Cmax dentro de 3 a 4 horas
• Estado de equilíbrio alcançado dentro de 4 dias
• Biodisponibilidade oral não afetada pela alimentação
• 92% da droga é excretada inalterada (renal)
• Sem inibição por enzimas do citocromo P450
• Nenhuma interação farmacológica clinicamente significativa
identificada
• Sem restrição de dose em pacientes com insuficiência hepática
• Ajuste de dose necessário para insuficiência renal grave; pode ser
considerado para insuficiência renal moderada
• Ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos sem
insuficiência renal
Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960
Vareniclina:
informação para prescrição
• Indicada para cessação do tabagismo em adultos
• Período de tratamento de 12 semanas
• Um período adicional de 12 semanas de tratamento pode ser
considerado para pacientes que pararam de fumar ao final de 12
semanas, o que aumenta ainda mais a probabilidade de abstinência
prolongada.
• A vareniclina é disponibilizada para administração oral em 2 doses:
0,5 e 1,0 mg; a progressão da dose é a seguinte:
Dias 1–3
0,5 mg uma vez ao dia
Dias 4–7
0,5 mg duas vezes ao dia
Dia 8–Fim do tratamento
1 mg duas vezes ao dia
Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960