NH 3 - hepatopernambuco
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Recife, Junho de 2011 Mário Reis Álvares-da-Silva Professor Adjunto-Doutor de Hepatologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre, Brasil Declaração de conflitos de interesse Nos últimos 12 meses exerci atividades para Bayer Healthcare (consultor) Biolab-Merz (consultor e speaker) Janssen-Cilag (speaker) MSD (consultor, speaker e investigador) Roche (consultor, speaker e investigador) Encefalopatia hepática – aspectos gerais • • • • Síndrome neuropsiquiátrica Complicação frequente da cirrose Amplo espectro de sinais e sintomas Secundária à lesão hepática grave • Doença hepática aguda • Doença hepática crônica As apresentações clínicas da EH crônica têm padrão peculiar EH episódica EH persistente * EH mínima * * * nível clínico de detecção Bajaj et al, Alim Pharmacol Ther 2010 O controle da amônia envolve duas principais enzimas • Glutaminase (PAG) • Glutamina Glutamato + NH3 • Glutamino-sintetase (GS) • Glutamato + NH3 Glutamina • Gln e Glu doadores ± receptores NH3 • Gln seria reservatório ± fonte de NH3 Wright et al, Liver Int 2010 Metabolismo da amônia sangue enterócito Gln PAG 80% NH3 NH3 Gln PAG 20% NH3 NH3 Nitrogênio (dieta) bactérias glicose, AG cetonas NH3 bactérias glicose, AG cetonas NH3 50% 50% NH3 – 20% Excreção renal Ureia – 80% Wright et al, Liver Int 2010 Metabolismo intra-hepático da amônia Hepatócitos perivenulares PAG Y Y Hepatócitos periportais GS Krebs NH3 Ciclo da ureia Veia porta PAG Gln= Glu + NH3 Gln Ureia Veia hepática GS Glu + NH3 = Gln Wright et al, Liver Int 2010 Metabolismo intra-hepático da amônia Hepatócitos perivenulares PAG Y Y Hepatócitos periportais GS Krebs NH3 Ciclo da ureia Shunts PS Gln Ureia NH3 Wright et al, Liver Int 2010 Quais as consequências do aumento de amônia? • Efeito tóxico central • Cérebro não remove amônia • Não tem ciclo da ureia • Metabolismo alternativo - GS • Glutamato + amônia = glutamina • Barreira HE é impermeável a glutamato Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006 Astrocitose Alzheimer tipo II Permeabilidade da BHE GABA mIns Gln Gln Glutamina NH3 Metabolismo glicogênio Citocinas pró-inflamatórias Hiponatremia Blei, J Hepatol 2004; Shawcross et al, J Hepatol 2004; Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006 Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Intestino Rins NH3 amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos Bactérias na circulação pressão portal quimiotaxia neutrófilos ROS EH Estado próinflamatório Neuroinflamação Cérebro Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Intestino Rins NH3 amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos Bactérias na circulação pressão portal quimiotaxia neutrófilos ROS EH Estado próinflamatório Neuroinflamação Cérebro Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Intestino Rins NH3 amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos Bactérias na circulação pressão portal quimiotaxia neutrófilos ROS EH Estado próinflamatório Neuroinflamação Cérebro Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Intestino Rins NH3 amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos Bactérias na circulação pressão portal quimiotaxia neutrófilos ROS EH Estado próinflamatório Neuroinflamação Cérebro Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Intestino Rins NH3 amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos Bactérias na circulação pressão portal quimiotaxia neutrófilos ROS EH Estado próinflamatório Neuroinflamação Cérebro Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Intestino Rins NH3 amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos Bactérias na circulação pressão portal quimiotaxia neutrófilos ROS EH Estado próinflamatório Neuroinflamação Cérebro Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Intestino Rins NH3 amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos Bactérias na circulação pressão portal quimiotaxia neutrófilos ROS EH Estado próinflamatório Neuroinflamação Cérebro Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Lactulose na prevenção de novo episódio de encefalopatia • Pacientes com episódio EH recente • Randomizados 1:1 LACT VO ou PLA 14m • Proporção de pacientes com EH • LACT 19,6%; PLA 46,8% p=0,001 • Efeito surgiu com 4 meses de uso • EAs LACT adesão ao tratamento • Limitação: estudo aberto Sharma et al, Gastroenterology 2009 Rifaximina parece ser uma droga promissora • Antibiótico de amplo espectro • Absorção oral mínima (0,4%) • Baixo risco de indução de resistência • Revisão de todos estudos disponíveis • Útil em EH leve a moderada • Mais efetiva que lactulose ± outros atbs Bucci & Palmieri, Curr Med Res Opin 1993; Más et al, J Hepatol 2003; Jiang et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; Lawrence & Klee, Pharmacotherapy 2008 Rifaximina parece ser uma droga promissora Cirrose ≥ 2 EH nos últimos 6 m Rifaximina 550 mg bid (n=140) Placebo (n=159) 6 meses Bass et al, NEJM 2010 Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia • ECR duplo-cego RIF vs PLA • Desfecho 1ário novo episódio EH • Risco EH 58% RIF vs PLA • HR 0,42 (IC 95% 0,28-0,64) – P<0,001 • EH RIF 22% vs 46% PLA NNT=4 • Não houve EAs importantes • NS da droga foram desprezíveis Bass et al, NEJM 2010 Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia • 91% dos pacientes usavam LACT • RIF+LACT é superior à LACT • Efeito notado com 28 dias de tratamento • Análise posterior - grupo com RIF • tempo hospitalização e custo •Mar10: aprovada para uso Bass et al, NEJM 2010 Encefalopatia hepática mínima: esta condição não deve ser ignorada • Alterações fisiopatológicas ≅ EH clínica • Induz lesão do sistema nervoso central • Preditor de EH clínica no futuro • Afeta atividades diárias, expõe a riscos • Piora a qualidade de vida • Diagnóstico por testes psicométricos Al Sibae & McGuire, Ther Clin Risk Manag 2009; Romero-Gómez, Expert Opin Pharmacother 2010 Encefalopatia hepática mínima afeta a capacidade de dirigir 15 Mediana 12 Controles (n = 67) Cirróticos sem EHM (n = 27) Cirróticos com EHM (n= 51) Cirróticos com EH (n = 22) 13,1*† 11,9*† 9 8,2*† 7,9 6,7 5,8*† 6 4,7 3 1,0 0,7 0 2,0*† † 1,4* 4,3 3,4 1,8 0,9 1,5 Colisões *P < 0,01 vs controles. †P < 0,01 vs pacientes cirróticos sem EHM. Excesso de velocidade Saída para acostamento Cruzar canteiro central Bajaj et al, Am J Gastroenterology 2009 LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima • ECR duplo-cego LOLA IV ou PLA IV • Cirrose Child-Pugh A (n=40) • PHES, CFF, posturografia, NH3, pNH3 • Houve melhora postural e PHES • Houve Δ NH3 em cirróticos com LOLA • Não houve diferença significativa vs PLA Schmid et al, Liver Int 2010 LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima TheraPeutic efficacy of ORal L-orniThine-l-aspartate On liver cirrhosis and Cirrose sem EH clínica minimAL Encephalopathy – a sinGle center placebo contRolled doublE-blind study EHM - PHES ± Flicker / EEG quantitativo PHES / Flicker LOLA 5g 3x/dia Placebo 3x/dia LD-QOL, SF-36; estado nutricional; escalas psic 0 LD-QOL 60 Álvares-da-Silva et al - NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009 Variação dos testes diagnósticos entre a visita inicial e final do estudo Variável LOLA n=28 P PLACEBO n=35 V1 P V1 V5 V5 zNCT-A 6,9 ±4,9 6,6 ± 16,2 0,91 7,2 ± 4,6 4,6 ± 5,1 0,007 zNCT-B 3,4 ± 3,4 1,5 ± 2,3 0,01 4,6 ± 4,8 2,0 ± 3,1 0,001 zTSSD 0,01 ± 1,07 0,32 ± 0,84 0,09 -0,13 ± 0,65 0,27 ± 0,90 0,001 Flicker 42,2 ± 5,8 45,2 ± 5,8 0,02 42,4 ± 5,2 45,4 ± 6,2 0,006 Amônia 49 (39-76,5) 54 (44-70,5) 0,58 34,5 (27,8-56) 43 (32,8-75,3) 0,68 Álvares-da-Silva et al (Mai0 2011)- NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009 Principal estudo em EHM foi recentemente publicado • ECR duplo-cego rifaximina VO vs PLA • Dx EHM – PHES (n=42) • Droga oferecida por 8 semanas (550 mg bid) • Avaliação por PHES, capacidade de dirigir • Avaliadas citocinas inflamatórias e QOL • Grupo RIF – melhora significativa • PHES, capacidade de dirigir, QOL, >IL-10 Bajaj et al, Gastroenterology 2011 Mensagens para guardar • EH e EHM expõem os cirróticos a risco • Tratamento ainda tem limitações •Não há bons estudos em EH epis ou persistente • Prevenção de novo episódio de EH • Lactulose – benefício em 4 meses • Rifaximina – benefício em 30 dias • Tratamento da EHM – rifaximina [email protected]
