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NEUROQUÍMICA DAS COMORBIDADES EM PSIQUIATRIA RODRIGO MACHADO VIEIRA PROGRAMA DE PESQUISA EM TRANSTORNOS DO HUMOR- LIM27 PROFESSOR ORIENTADOR DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PSIQUIATRIA-UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO Edited by: Michael R. Von Korff, University of Washington School of Medicine, Seattle, 2009 Modelos de Comorbidades em Psiquiatria Comorbidade Diagnóstica – dois ou mais transtornos cujos critérios diagnósticos se baseiam em sintomas não específicos Comorbidade Prognóstica – quando a combinação de 2 transtornos facilita o aparecimento de um terceiro, como por exemplo, a maior chance de que um paciente com diagnóstico de depressão e ansiedade venha a apresentar o abuso ou dependência de álcool e drogas Comorbidade Patogênica – quando um determinado distúrbio pode levar ao aparecimento de outro, e ambos podem ser etiologicamente relacionados Comorbidades nos Transtornos Psiquiátricos Transtornos de Humor e Psicoses Manji et al 2000 Comorbidades mais comuns em Psiquiatria Depressão e Enxaqueca Alcoolismo e Transtorno Bipolar (também Dependência a Drogas) Alcoolismo e Depressão Depressão e Doença Cardiovascular Depressão e Transtornos de Ansiedade Depressão e Dor TDAH e Transtornos de Humor NIH, 2002 Comorbidades em Eixo I no Transtorno Bipolar (Stanley Bipolar Treatment Network) Abuso de Substância Abuso de Alcool Abuso de Maconha Abuso Estimulantes Abuso Cocaina Abuso de Sedativos Abuso de Opióides T. De Ansiedade Pânico/Agorafobia Fobia Social Fobia Simples TOC TEPT TAG Transtorno Alimentar Bulimia Nervosa Anorexia Nervosa 0 10 20 30 40 50 Mcal Elroy et al Goodwin 2001, Goodwin Jamison 2007 Mc Elroy et 2001, andand Jamison 2007 Segundos-Mensageiros e Comorbidades em Psiquiatria ** canais iônicos PLC-b adenil ciclase Múltiplos processos fisiológicos ** ** Depressão T. Bipolar Esquizofrenia ** adenil ciclases Inibição AMPc canais iônicos fosfodiesterases fosfolipases PLC-b DAG Ca2+ PKC Adenil ciclases Ca2+ **** Tratamento das comorbidades **** Eventos adversos From Gutkind Cascatas de Plasticidade Intracelular: Relevância nas Comorbidades em Psiquiatria Responsável pelas “comorbidades?” Monoaminas Glutamato GABA Neuropeptídeos Cascatas de Plasticidade Intracelular Perda & Atrofia Celular Perda da Resiliência Celular Principal alvo para T4, CORT Alvos para os tratamentos tradicionais eficazes Neurobiologia das Comorbidades em Psiquiatria -DEPRESSÃO E TRANSTORNOS DE ANSIEDADE -DEPRESSÃO E DOENÇA CARDIOVASCULAR -TRANSTORNO BIPOLAR E GOTA Comorbidade entre Depressão e Ansiedade: Neurobiologia Compartilhada ? Kessler et al 1999, Roy-Birne et al 2000 Primeira Linha no Tratmento dos Transtornos Ansiosos são Antidepressivos O Sistema Serotonérgico na Comorbidade Depressão e Transtornos Ansiosos Psicofarmacologia na Comorbidade Depressão e Ansiedade: Papel Chave dos Sistemas Serotonérgico e Noradrenérgico Russell JM et al 2001, Silverstone et al 2002, Stahl et al 2007 Neurobiologia das Comorbidades em Psiquiatria -DEPRESSÃO E DOENÇA CARDIOVASCULAR Depressão e Doença Cardiovascular: Lidando com o Problema Integration of Evidence Article Abnormal Function of MAO-A in Comorbid Major Depressive Disorder and Cardiovascular Disease: Pathophysiological and Therapeutic Implications Rodrigo Machado-Vieira, Carlos A Zarate Jr, Ellen Frank, Michael Thase, Alan Mallinger Abstract The association between Major Depressive Disorder (MDD) and cardiovascular disease (CVD) is among the best described medical comorbidities. The presence of MDD increases the risk for cardiac admissions and death and increases healthcare costs in patients with CVD, and likewise, CVD affects the course and outcome of MDD. The potential shared biological mechanisms involved in these comorbid conditions are not well known. However, the enzyme monoamine oxidase-A (MAOA), which has a key role in the degradation of catecholamines, has been associated with the pathophysiology and therapeutics of both MDD and CVD. Increased MAO-A activity results in the dysregulation of downstream targets of this enzyme, and thus affects the pathophysiology of both diseases. These deleterious effects include altered noradrenaline turnover, with a direct elevation in oxidative stress parameters as well as increased platelet activity and cytokine levels. These effects were shown to be reversed by MAO inhibitors. Here, a model describing a key role for the MAO-A in comorbid MDD and CVD is proposed, with focus on the shared pathophysiological mechanisms and the potential therapeutic relevance of agents targeting this enzyme. Biol Psychiatry, submitted Comorbidade entre Depressão e Doença Cardiovascular: Papel Chave da MAO-A MAO-A CÉREBRO Estresse Oxidativo Turnover Noradrenalina Depleção de Monoaminas CORAÇÃO Estresse Oxidativo Aumento NA (disfunção endotelial) (aumento cortisol) (aumento citocinas) Dano mitocondrial Turnover Noradrenalina Depleção de Monoaminas Agregação Plaquetária Agregação Plaquetária Disfunção HPA Inflamação Efeitos dos Inibidores da MAO-A Disfunção HPA Inflamação Disfunção/Dano Celular Depressão Doença Cardiovascular Depressão e Doença Cardiovascular: MAO-A no Cérebro e Periferia IMAO-A Distribuição MAO-A Cascatas de Plasticidade Intracelular: Monoaminas na Depressão e Doença Cardiovascular Responsável pelas “comorbidades?” Monoaminas Glutamato GABA Neuropeptídeos Cascatas de Plasticidade Intracelular Perda & Atrofia Celular Perda da Resiliência Celular Principal alvo para T4, CORT Alvos para os tratamentos tradicionais eficazes Neurobiologia das Comorbidades em Psiquiatria -TRANSTORNO BIPOLAR E GOTA (HIPERURICEMIA) Therapeutic Efficacy of Allopurinol in Mania Associated With Hyperuricemia A 43-year-old white man was admitted for treatment of his first manic episode. He had previous major depressive episodes that started when he was 25 years old and had a strong family history of bipolar disorder. Initial treatment included daily dosages of lithium 900 mg (level = 0,8 mEq/L) and haloperidol 15 mg for two weeks, without improvement, despite adequate compliance. Increase in lithium dosage was limited by side effects and divalproex sodium 500 mg three times daily was added gradually to the treatment (level = 92 mcg/mL). After three weeks with this treatment regimen, symptoms did not improve and he was still hyperactive, irritated, and presenting insomnia, pressure of speech, and grandiose ideas (Young Mania Rating Scale [YMRS] score = 36). Physical and laboratory investigations performed were normal, except for hyperuricemia (level = 9.9 mg/100 ml). At this stage, risperidone 2 mg twice daily was included in the treatment, without improvement after two weeks (YMRS score = 35). Serum lithium and uric acid presented no changes compared to the first screening. Subsequently, adjunctive treatment with allopurinol 300 mg daily was initiated. Three days later, the patient presented important remission of insomnia and within two weeks he became calmer and presented remission of agitation, aggressive behavior, and flight of ideas (YMRS score = 11). Uric acid declined to normal levels (6.9 mg/100 ml). A 42-year-old woman was admitted with treatment-refractory mania taking daily dosages of lithium 1200 mg (level = 1,0 mEq/L), divalproex sodium 2250 mg (level = 92 mcg/mL), and haloperidol 15 mg for at least one month before admission. She reported feeling euphoric, powerful, with less need for sleep, pressure of speech, hyperactive, and hypersexual (YMRS score = 36). Similar episodes had occurred since the age of 32 and symptoms had been worsening even with adequate compliance with medications. No medication had been used for hyperuricemia (level = 10,2 mg/100 ml) presented at baseline. Given our previous successful experience in the case above, allopurinol 300 mg daily was added. During the next five days, symptoms did not improve (YMRS score = 33) and hyperuricemia was still present (level = 9,7 mg/100 ml). Symptoms then started to diminish gradually and after three weeks with allopurinol; she was calmer and her sleep improved (YMRS = 17), but she still described herself feeling happy. Uricemia decreased to normal levels (7,7 mg/100 ml), along with a slight increase in the hepatic function tests (glucose oxidase test and glutamyl transpeptidase). The only reported side effect was mild memory worsening. Machado-Vieira et al, J Clin Psychopharmacol 2001 Disfunção Purinérgica no Transtorno Bipolar 1859- Lítio demonstrou dissolver pedras de urato Século 19: diátese do ácido úrico, predisposição a reumatismo, doença cardiovascular e transtornos mentais 1896 Carl Lange- depressão e excitação periódica‘’ e sais de lítio John Cade em 1949 injetou lítio (urato) e observou que guinea pigs “acalmavam” Remissão dos sintomas maníacos associados com maior excreção de ácido úrico (Anumonye et al 1968) Dados genéticos sugerem disfunção purinérgica no THB (Barden et al 2006; Lucae et al 2006) Lesh-Nyhan Syndrome é uma doença rara do metabolismo purinérgico (ausência da enzima HPRT); distonia, disartia, retardo mental, e auto-agressão • Purinas exercem um papel chave no metabolismo energético e na regulação de neurotransmissão (ATP + adenosina) • Adenosina é um neuromodulador amplamente distribuído, atuando pelos receptores Adenosina-A1 e A2 • Agonistas da adenosina apresentam efeitos: – sedativos – anticonvulsivante – anti-agressividade – antipsicótico Vias do Sistema Purinérgico AMP IMP deaminase deaminase Inosine Adenosine GMP Guanosine Purine nucleotide phosphorylase Xanthine Hypoxanthine deaminase deaminase Xanthosine Purine nucleotide phosphorylase Adenine deaminase XMP Xanthine Oxidase deaminase Xanthine Oxidase Uric Acid Guanine Alopurinol e Dipiridamol • Dois fármacos comercialmente disponíveis Alopurinol (Zyloprim, Progout): xanthine oxidase inhibitor for gout • decreases production of uric acid, superoxide, & hydroxide peroxide Dipiridamol (Persantin): adenosine reuptake inhibitor (inhibits platelet aggregation) • increases extracellular concentrations of both endogenous and exogenous adenosine A double-blind, randomized, placebo-controlled 4-week study on the efficacy and safety of the purinergic agents allopurinol and dipyridamole in acute bipolar mania Inclusion Criteria -Dx of bipolar disorder -Current episode manic with or without psychotic features (YMRS 22) Exclusion Criteria -Rapid cycling in past 12 months -Current mixed episode -History of nonresponse to to lithium -Current axis I psychiatric disorder other than BD Drug Free Period 7 days Allopurinol (600 mg/day) + Lithium 600-900 mg/ N=45 Dipyridamole (200 mg/day) + Lithium 600-900 mg/d N=50 Placebo + Lithium 600-900 mg/d N=46 Double Blind Phase 4 weeks Machado-Vieira et al. J Clin Psychiatry 2008 YMRS scores during the four week follow-up period 40 Lithium + Allopurinol W Dipyridamole 30 Placebo W 20 W W W W 10 W * W * 0 0 1 2 3 4 Week Machado-Vieira et al. J Clin Psychiatry 2008 Mudanças na Sintomatologia Maníaca e Associação com Níveis de Ácido Úrico Allopurinol Allopurinol 20 Dipyridamole A A A 0 A A -20 A AA A A A A A A A A A A -40 A A A A AA A A A A A AA A AA A A A A A A A A A A A A AA A A A A (r=.39, p=.01) A A A A AA A A A AA A AA A A AA A A A A A A A A A -60 Placebo 20 A A 0 A A A A -20 A A A A A A A A A AA A A A A A A AA A A A AA A A A A AA -40 A -60 -6.0 -4.0 -2.0 0.0 2.0 4.0 Uric Acid Change Machado-Vieira et al. 2008 Aumento nos Níveis de Ácido Úrico durante Episódios Maníacos (F = 28.12, df = 42, p < 0.001) Salvadore et al, Progress in Neuro-Psychopharmacol and BiolPsychiatry, 2010 Perspectivas Pesquisas Biológicas avaliando Comorbidades Critérios Diagnósticos (DSM-V...) Pesquisa Clínica em Comorbidades Base Genética (Co-Transmissão?) dos Transtornos Mentais Comórbidos Diagnóstico e Biologia das Comorbidades Psiquiátricas e Médicas Gerais Novos Alvos Terapêuticos Obrigado [email protected]
