Paliperidona para o tratamento da esquizofrenia

Paliperidona para o
tratamento da esquizofrenia
Brasília – DF
Fevereiro/2009
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
Paliperidona para o tratamento da esquizofrenia
Brasília – DF
Fevereiro/2009
2009 Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que
não seja para venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área
técnica.
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e
não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no
Sistema Único de Saúde (SUS).
Informações:
MINISTÉRIO DA SAÚDE
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Elaboração:
Revisão Técnica:
Priscila Gebrim Louly
(Farmacêutica, CGATS-DECIT/SCTIE/MS)
Marcela de Andrade Conti
(Farmacêutica, CGATS-DECIT/SCTIE/MS)
Flávia Cristina Ribeiro Salomon
(Farmacêutica, CGATS-DECIT/SCTIE/MS)
Fernanda de Oliveira Laranjeira
(Fisioterapêuta, CGATS-DECIT/SCTIE/MS
Flávia Tavares Silva Elias
(Coordenadora
da
CGATSDECIT/SCTIE/MS)
Luciane Nascimento Cruz
(Médica, IATS/HCPOA/UFRGS)
Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse
Nenhum dos autores/revisores deste PTC recebe qualquer patrocínio da indústria ou
participa de qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído
como conflito.
iii
RESUMO
Intensidade das recomendações: A1
Introdução: A esquizofrenia é uma doença mental grave e persistente, caracterizado
por distorções do pensamento e da percepção, por inadequação e embotamento do afeto
por ausência de prejuízo no sensório e na capacidade intelectual. A esquizofrenia afeta
aproximadamente 1% da população e é responsável por 25% das internações
psiquiátricas. Seu curso é variável, com cerca de 30% dos casos apresentando
recuperação completa ou quase completa, 30% com remissão incompleta e prejuízo
parcial de funcionamento e 30 % com deterioração importante e persistente da
capacidade de funcionamento profissional, social e afetivo. A evidência científica atual
aponta clara eficácia dos antipsicóticos tradicionais como alternativa de primeira linha
para o tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia, a paliperidona, um
antipsicótico atípico, é recomendada então como segunda linha de tratamento para a
doença.
Objetivo: Este parecer técnico-científico foi feito com o objetivo de avaliar a eficácia e
a segurança da paliperidona no tratamento da esquizofrenia.
Metodologia: Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via
Bireme), Medline (via Pubmed) e CRD (Centre for Reviews and Dissemination), com
os termos “paliperidone”, “schizophrenia”.
Resultados: Foi encontrada uma revisão sistemática, que incluiu cinco ensaios clínicos
randomizados, analisando o uso da paliperidona comparada ao placebo no tratamento de
pacientes com esquizofrenia. A paliperidona apresentou melhoras significativas nos
sintomas da esquizofrenia e diminuiu as chances de recorrência de psicose, mas não
demonstrou superioridade em relação à olanzapina (medicamento já disponível no
SUS).
Considerações Finais: Considerando a falta de estudos de comparação direta entre a
paliperidona e as outras opções terapêuticas disponíveis no SUS, incluindo a risperidona
– seu precursor metabólico –, enfatizando o fato dos poucos estudos existentes que a
comparam à olanzapina mostraram eficácia semelhante desses dois medicamentos e o
alto custo do medicamento em questão em relação aos outros já disponíveis no SUS, a
sua inclusão na lista de dispensação de medicamentos do SUS não é recomendada. São
ainda necessários estudos de comparação direta com os outros antipsicóticos atípicos
para se estabelecer o papel da paliperidona no tratamento da esquizofrenia.
1
Representa revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados, que traduz boa
intensidade de recomendação, baseada na tabela de nível de evidência do Oxford Centre for Evidence
Based Medicine.
iv
SUMÁRIO
Contexto ............................................................................................................................6
Pergunta ............................................................................................................................7
Introdução ........................................................................................................................ 8
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais ............................................. 8
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas ....................... 10
Paliperidona ........................................................................................... 10
Preço da tecnologia e das alternativas terapêuticas.................................13
Bases de dados e estratégia de busca ..............................................................................16
Critérios de seleção e exclusão dos artigos ................................................................... 16
Avaliação da qualidade da evidência ............................................................................. 17
Resultados .......................................................................................................................19
Apresentação dos resultados dos estudos ...........................................................19
Interpretação dos resultados .............................................................................. 20
Recomendações ............................................................................................................. 21
Referências bibliográficas ............................................................................................. 22
v
CONTEXTO
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pela Área de Avaliação de
Tecnologias em Saúde do DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas
disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão,
visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS).
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da
Saúde e dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da
Saúde para fins de incorporação.
6
PERGUNTA
Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação
encontra-se apresentada no quadro abaixo:
Quadro 1: Pergunta estruturada para elaboração do PTC
População
Intervenção (tecnologia)
Comparação
Parâmetros
Desfechos (resultados
em saúde)
Pacientes com esquizofrenia
Paliperidona
Antipsicóticos atípicos disponíveis no SUS. Se não,
placebo.
Eficácia e segurança
Controle dos sintomas positivos e negativos, efeitos
adversos, efeitos extrapiramidais, aumento de peso
Pergunta: O uso de paliperidona em pacientes com esquizofrenia é eficaz e seguro em
comparação aos outros antipsicóticos atípicos disponíveis no SUS?
7
INTRODUÇÃO
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais
Esquizofrenia é uma síndrome caracterizada por uma variedade de problemas
comportamentais, emocionais e cognitivos. Os sintomas da esquizofrenia são
caracterizados em positivos e negativos. Os sintomas positivos são relacionados a
distorções das funções sensoriais, incluindo alucinações (geralmente auditivas), ilusões,
fala desorganizada ou desordem do pensamento e comportamento desorganizado,
bizarro ou catatônico. Os sintomas negativos são relacionados à inibição das funções
afetivas e psicomotoras e incluem: apatia emocional, isolamento social, comportamento
anormalmente desinteressado, falta de motivação e perda do prazer.1,2
A etiologia da esquizofrenia ainda não é compreendida. O curso da doença é
variável e é influenciado pelo ambiente psicossocial do indivíduo. A esquizofrenia pode
apresentar períodos de remissão e de recaídas, sendo uma doença crônica e
progressiva.1,2
A prevalência da esquizofrenia é estimada em 0,2% a 1% da população geral e
aparentemente é um pouco mais comum nos homens.1,3 Os homens costumam
apresentam maior probabilidade de desenvolver sintomas negativos permanentes do que
as mulheres.4 Seu início pode ocorrer em qualquer idade, mas costuma ser raro antes da
puberdade e ocorre mais freqüentemente no final da adolescência e no início dos 20
anos.1 A esquizofrenia é responsável por 25% das internações psiquiátricas.3
A esquizofrenia é diagnosticada clinicamente por um grupo característico de
sintomas que duram algum tempo. Desde 1994, os dois principais sistemas de
classificação usados no mundo são o DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders – 4th edition), desenvolvido pela Associação Americana de
Psiquiatria, e o CID-10 (Classificação Internacional de Doenças – 10ª Revisão),
desenvolvido pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Ambos os sistemas são
similares na sua definição de esquizofrenia.4
O controle da esquizofrenia envolve vários cuidados com o objetivo de suprir
todas as necessidades clínicas, emocionais e sociais do indivíduo.1 O tratamento
farmacológico da esquizofrenia é realizado com drogas antipsicóticas. Mais de 100
ensaios clínicos randomizados e duplo-cegos e metanálises demonstram a eficácia dos
medicamentos antipsicóticos convencionais (ou típicos) como tratamento de primeira
linha para os sintomas positivos da esquizofrenia5,6,7. Os antipsicóticos convencionais
8
atualmente disponíveis no SUS são o haloperidol, clorpromazina e tioridazina. A
melhora clínica é definida como uma diminuição de pelo menos 30% nos escores da
escala BPRS-A8,9.
Entretanto, todos os medicamentos antipsicóticos são associados a eventos
adversos que variam de acordo com o indivíduo e com o tipo de medicamento. Esses
eventos incluem sintomas extrapiramidais (como parkinsonismo, distonia aguda,
acatisia e discinesia tardia), efeitos autônomos (como visão borrada, aumento da pressão
intra-ocular, olhos e boca secos, constipação e retenção urinária), aumento dos níveis de
prolactina, convulsões, sedação, disfunção sexual e ganho de peso.1
Em torno de 20 a 25% dos pacientes esquizofrênicos tratados com os
antipsicóticos convencionais não demonstram resposta satisfatória4, mesmo quando
combinados a outras formas de tratamento psicológico e social, sendo refratários ou
resistentes ao tratamento. Este grupo de pacientes apresenta alta taxa de
morbimortalidade, além de elevado custo social e familiar.3 Além disso, esses
medicamentos também possuem efeito limitado nos sintomas negativos e são
associados a uma variedade de eventos adversos, que influenciam negativamente a
adesão ao tratamento. 4
Diante das limitações aos antipsicóticos convencionais, foram desenvolvidos os
novos antipsicóticos ou antipsicóticos atípicos, que focam em produzir alívio de ambos
os sintomas positivos e negativos através de efeitos simultâneos nos níveis de dopamina
e serotonina no Sistema Nervoso Central.10 Esses novos medicamentos são um grupo
heterogêneo em relação à eficácia, perfil de eventos adversos e farmacologia, mas
compartilham várias características.4 O primeiro antipsicótico atípico oral surgiu na
década de 1980.6
Evidências de ensaios clínicos sugerem que os antipsicóticos atípicos
apresentam menor probabilidade do que os convencionais de induzirem sintomas
extrapiramidais agudos e apresentam maior eficácia para os sintomas negativos e de
humor. Os eventos extrapiramidais causam manifestações indesejáveis motoras e
psicológicas
que,
frequentemente,
necessitam
de
tratamento
com
agentes
anticolinérgicos e antiparkinsonianos.4,6
Assim, os antipsicóticos atípicos são alternativas para segunda linha de
tratamento, quando os medicamentos de primeira linha não fazem mais efeitos ou são
intolerados. Dentre os antipsicóticos atípicos disponíveis no SUS estão clozapina em
comprimidos de 25 e 100 mg; olanzapina em comprimidos de 5 e 10 mg; quetiapina em
9
comprimidos de 25, 100 e 200 mg; risperidona em comprimidos de 1 e 2 mg; e
ziprasidona em cápsulas de 40 e 80 mg3.
De acordo com o protocolo terapêutico do ministério da saúde para o tratamento
da esquizofrenia refratária, os antipsicóticos atípicos devem ser utilizados se o paciente
preencher alguns critérios, como 3:
a) ter diagnóstico de esquizofrenia pelos critérios do CID-10;
b) ter apresentado falha terapêutica, caracterizada por diminuição inferior a 30%
dos escores prévios da escala BPRS-A, à maior dose tolerável pelo paciente de pelo
menos duas diferentes classes químicas de antipsicóticos, quais sejam:
I. Clorpromazina 300 a 1000 mg/dia ou tioridazina 400 a 800 mg/dia por 3 meses
consecutivos;
II. Haloperidol: 6 a 15 mg/dia por 3 meses consecutivos;
Poderão também receber tratamento com antipsicóticos atípicos os pacientes
com problemas graves que caracterizem intolerabilidade aos antipsicóticos típicos,
como3:
a) discinesia tardia;
b) distonias graves;
c) acatisia com risco de suicídio;
d) síndrome neuroléptica maligna;
e) diagnóstico de prolactinomas;
f) câncer de mama prolactino-dependente.
A paliperidona é antipsicótico atípico formulada num sistema de liberação
controlada que garante a presença de medicação durante 24 horas do dia, evitando,
assim, picos de flutuação plasmática. Dessa forma, esse medicamento é administrado
uma vez ao dia, sem necessidade de titulação. O presente PTC foi formulado com o
objetivo de avaliar a eficácia e segurança desse medicamento no tratamento da
esquizofrenia, verificando as possíveis vantagens e desvantagens dele frente os
medicamentos de mesma classe já disponibilizados pelo SUS
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas
Paliperidona
A pailperidona é o metabólito ativo da risperidona. Pertence à classe dos
antipsicóticos atípicos, exerce sua ação por bloquear os receptores serotoninérgicos 5-
10
HT2A, dopaminérgicos D2, adrenérgicos alfa1 e, em menor escala, os receptores
histamínicos H1 e adrenérgicos alfa2.11
A paliperidona é comercializada no Brasil com o nome comercial Invega® e
produzido pelo laboratório farmacêutico Janssem-Cilag na forma de comprimido
revestido nas concentrações de 3mg, 6mg, 9mg e 12mg. Está registrada na ANVISA12
sob o número 112363388, válido até 10/2012.
É indicada para o tratamento da esquizofrenia na dose inicial de 6 mg/dia
podendo ser aumentado em 3 mg/dia em intervalos de 5 dias até no máximo 12 mg/dia.
É contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a paliperidona, risperidona ou
qualquer outro componente do produto.11
Deve ser usado com cuidado em idosos com demência relacionada à psicose
pois há risco aumentado de morte, relacionada a eventos cardiovasculares (falência
cardíaca, morte súbita) ou infecções (pneumonia). O uso desse medicamento pode
causar bradicardia, o que pode aumentar o risco de torsade de pointes e/ou morte súbita,
o mesmo pode acontecer se usado em pacientes com síndrome congênita de QT
alongado. O uso desse medicamento deve ser avaliado nos casos de arritmia cardíaca
devido ao risco de prolongamento do intervalo QT; o mesmo pode acontecer com o uso
concomitante com antiarrítmicos de classe I (quinina, procainamida) ou classe III
(amiodarona, sotalol), antibióticos (gatifloxacina, moxifloxacina) e antipsicóticos
(clorpromazina, tioridazina).13
Deve ser usado com precaução em pacientes com doenças cardiovasculares ou
cerebrovasculares ou condições que predispõem a hipotensão (ex.: desidratação,
hipovolemia, antihipertensivos) devido ao risco aumentado de hipotensão ortostática e
sincope. Algumas condições podem contribuir para a elevação da temperatura corporal
(exercício, exposição extrema ao
calor, desidratação, uso concomitante de
anticolinérgicos).13
Recomenda-se monitorar a glicemia em pacientes com diabetes mellitus ou com
fator de risco para diabetes. Pacientes idosos, especialmente as mulheres tem risco
aumentado de discinesia tardia. Pode ocorrer disfagia e aspiração, por isso deve ser feito
com cautela em pacientes com risco de pneumonia por aspiração. Aumenta a
sensibilidade a medicamentos antipsicóticos, por isso usar com cautela em pacientes
com doença de Parkinson e demência com corpo de Lewy. Está associado ao risco de
suicídio13. O risco de uso durante a amamentação não é conhecido, porém, não pode ser
descartado13 (C14).
11
Efeitos adversos comuns associados ao uso da paliparidona:13

Sistema cardiovascular: Taquicardia (16% em pacientes geriátricos)

Sistema endócrino: aumento nos níveis de prolactina (45% a 49% em pacientes
geriátricos), aumento de peso (6% a 9%)

Sistema neurológico: Distonia (1% a 5%), efeito extrapiramidal (2% a 7%), dor
de cabeça (11% a 14%), sonolência (6% a 11%)
Efeitos adversos graves associados ao uso da paliparidona: 13

Sistema cardiovascular: Isquemia (raro), taquiarritmia (12% a 14%)

Outros: morte.
Farmacocinética da paliperidona: 13
Absorção

Oral: tempo de pico de concentração, aproximadamente 24 h

Biodisponibilidade: 28%

Efeito do alimento: aumenta a Cmax em 60% e AUC em 54%
Distribuição

Volume de distribuição: 487 L

Ligação a proteína plasmática: 74%
Metabolismo

Hepático: limitado
Excreção

Renal: excreção imediata, em média 59% (51% a 67%) é excretada inalterada
Tempo de ½ via

Adulto: aproximadamente 23 h; insuficiência renal leve: 24 h; insuficiência renal
moderada: 40 h; insuficiência renal grave: 51 h.
Recomenda-se monitorar a melhora dos sintomas positivos e negativos da
esquizofrenia (aumento da comunicação e socialização, diminuição da alucinação,
delírio e paranóia). Além disso, monitorar pacientes com risco de suicídio e síndrome
12
neuroléptica maligna (hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e
instabilidade autonômica).
O medicamento é administrado via oral com aproximadamente um copo de
líquido, não deve ser mastigado, partido ou amassado, pode ser administrado com ou
sem alimento.
Preço da tecnologia e das alternativas terapêuticas
Para o tratamento da esquizofrenia são disponibilizados pelo SUS os seguintes
antipsicóticos: clozapina em comprimidos de 25 e 100 mg; olanzapina em comprimidos
de 5 e 10 mg; quetiapina em comprimidos de 25, 100 e 200 mg; risperidona em
comprimidos de 1 e 2 mg; e ziprasidona em cápsulas de 40 e 80 mg. 15
Com o objetivo de avaliar a diferença de preço entre os medicamentos
comercializados pelo SUS para o tratamento da esquizofrenia e a paliperidona, foram
calculados os gastos do tratamento anual tomando por base somente o preço desses
medicamentos, considerando-se que um ano possui 365 dias.
As posologias desses medicamentos para o tratamento da esquizofrenia são
apresentadas na Tabela 1. Essas posologias foram obtidas nas bulas dos medicamentos
de referênciab de cada princípio ativo.
Tabela 1. Posologias das alternativas terapêuticas para esquizofrenia
disponibilizadas no SUS
PRODUTO
Risperidona
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
POSOLOGIA
Dose inicial de 2mg/dia, podendo ser aumentada para 4 mg no 2º
dia. A maioria dos pacientes beneficia-se de doses entre 4 e 6
mg/dia. c
Dose inicial de 12,5 a 25 mg no primeiro dia. No segundo dia, 25 ou
50 mg. A seguir, aumentos gradativos com 25 ou 50 mg até atingir
dose de 300 mg/dia em um período de 2 a 3 semanas. Na maioria
dos pacientes pode-se esperar eficácia antipsicótica com doses de
300 a 450 mg/dia. Alguns pacientes podem ser tratados com doses
mais baixas e outros podem requerer até 600 mg/dia. A dose
máxima é de 900 mg/dia.d
Dose inicial de 10 mg uma vez ao dia. A dose diária deve ser
ajustada dentro da faixa de 5 a 20 mg diários.e
A dose recomendada é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg
b
Lista de medicamentos de referência da ANVISA. Disponível em:
http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/referencia/lista.pdf. Acesso em: 28/01/2009
c
Bula do medicamento Risperdal acessada no sítio da Janssen-Cilag. Acessado em: 28/01/2009
HTTP://www.janssen-cilag.com.br
d
Bula do medicamento Levonex acessada no sítio da Novartis: Acesso em 28/01/2009.
http://www.medicoamedico.com.br/produtos/produto.asp?id=393
e
Bula do medicamento Zyprexa acessada no sítio da Eli Lilly: Acesso em 28/01/2009.
http://www.lilly.com.br/adm/upload/Zyprexa.pdf
13
Ziprasidona
(dia 3) e 300 mg (dia 4). A partir do 4º dia de tratamento, a dose
deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 300 a 450
mg/dia. Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade do paciente,
a dose pode ser ajustada na faixa de 150 a 750 mg/dia.f
Dose inicial recomendada de 40 mg a cada 12 horas. A dose diária
pode ser ajustada até uma dose máxima de 80 mg a cada 12 horas.g
A dose considerada no cálculo do gasto anual do tratamento foi a dose de
manutenção considerada eficaz para a maioria dos pacientes para cada medicamento,
sendo que os gastos mínimo e máximo anuais de tratamento foram calculados com as
doses mínima e máxima de manutenção, respectivamente.
Os preços dos medicamentos foram obtidos no Banco de Preços do Ministério
da Saúde16. Foram utilizados os preços unitários de aquisição, pelo Ministério da Saúde,
fornecidos para a última compra realizada de cada medicamento. O cálculo do gasto do
tratamento com as alternativas terapêuticas encontra-se na Tabela 2.
Tabela 2. Gasto anual do tratamento utilizando as alternativas terapêuticas
PRODUTO
Risperidona 1 mg
Risperidona 2 mg
Clozapina 100 mg
POSOLOGIA
Doses entre 4 e 6 mg/dia.
GASTO ANUAL GASTO ANUAL
MÍNIMO
MÁXIMO
R$ 102,20
R$ 153,30
R$ 28,84
R$ 43,25
R$ 2.135,25
R$ 3.202,88
Na maioria dos pacientes pode-se
esperar eficácia antipsicótica com
Clozapina 25 mg
R$ 3.504,00
doses de 300 a 450 mg/dia.
A dose diária deve ser ajustada
Olanzapina 10 mg
R$ 2.160,80
dentro da faixa de 5 a 20 mg
Olanzapina 5 mg
R$ 2.160,80
diários.
Quetiapina 100 mg A dose deve ser ajustada até atingir
R$ 4.161,00
Quetiapina 200 mg a faixa considerada eficaz de 300 a
R$ 3.750,38
450
mg/dia.
Quetiapina 25 mg
R$ 8.146,80
Ziprasidona 40 mg 40 mg (80 mg/dia) até 80 mg (160
R$ 3.285,00
mg/dia) a cada 12 horas.
Ziprasidona 80 mg
R$ 2.730,20
Fonte de preço: Banco de preços do Ministério da Saúde16
R$ 5.256,00
R$ 8.643,20
R$ 8.643,20
R$ 6.241,50
R$ 5.625,56
R$ 12.220,20
R$ 6.570,00
R$ 5.460,40
O gasto anual do tratamento com paliperidona foi calculado considerando-se a
dose máxima de manutenção 12 mg/dia. As doses mínima e máxima consideradas
f
Bula do medicamento Seroquel acessada no sítio da Astrazeneca: Acesso em 28/01/2009.
http://www.astrazeneca.com.br/azws006/upload/home/bulas/seroquel.doc
g
Bula do medicamento Geodon acessada no sítio da Pfizer: Acesso em: 28/01/2009.
http://www.pfizer.com.br/interna.aspx?idConteudo=3
14
foram 6 e 12 mg, respectivamente. Os preços utilizados foram os encontrados no sítio
da ANVISA - CMED17 (Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos), visto
que o medicamento não é disponibilizado pelo SUS e não constava seu preço no Banco
de Preços do Ministério da Saúde.
Tabela 3. Gasto anual do tratamento com a paliperidona
PRODUTO
®
Invega (paliperidona)
POSOLOGIA
Dose inicial de 6 mg/dia
aumentando até no máximo a
12 mg/dia
GASTO
ANUAL* DO
TRATAMENTO
R$ 5.110,00
(mínimo)
R$ 9.855,00
(máximo)
Fonte de preço: CMED (Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos)17
15
BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA
Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme)18,
Medline (via Pubmed)19 e CRD (Centre for Reviews and Dissemination)20, objetivandose encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados,
considerados as evidências científicas de melhor qualidade.
Os termos utilizados nas buscas, o número de referências encontradas e o
número de referências selecionadas estão apresentados na Tabela 4.
Tabela 4. Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 02/02/2009.
Base
Termos
The Cochrane
Library18
"paliperidone" and
"schizophrenia"
("paliperidone" and
"schizophrenia") AND
systematic[sb]
("paliperidone" and
"schizophrenia") AND
(randomized controlled
trial[Publication Type] OR
(randomized[Title/Abstract]
AND
controlled[Title/Abstract]
AND trial[Title/Abstract]))
Medline (via
Pubmed) 19
Centre for
Reviews and
Dissemination20
“paliperidone”
Resultados
Estudos
selecionados
Estudos
disponíveis
14
2
1
2
1
0
10
9
0
1
0
0
CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DE ARTIGOS
Por se tratar de uma questão sobre a eficácia de um medicamento para
tratamento de determinada condição, as melhores evidências são revisões sistemáticas
de ensaios clínicos controlados randomizados, e, em seguida, ensaios clínicos
controlados randomizados, além de avaliações de tecnologias em saúde. O principal
critério de seleção para esse parecer é que o desenho do estudo contemple uma dessas
classificações.
16
Foram selecionados somente estudos avaliando o uso da paliperidona no
tratamento da Esquizofrenia, publicados até 02 de fevereiro de 2009 nas línguas
português, inglês e espanhol
Foram excluídos estudos não-randomizados, estudos abertos, estudos repetidos,
estudos para os quais não foi possível o acesso aos seus textos completos e protocolos
de estudos.
Foi encontrada uma revisão sistemática21 completa na Cochrane. Das duas
revisões sistemáticas encontradas no Medline uma não foi selecionada, pois era a
mesma da Cochrane e a outra22 não foi incluída nesse PTC, pois não se obteve acesso
ao estudo completo. O mesmo ocorreu com quatro23,24,25,26 dos nove ensaios clínicos
selecionados no Medline, os outros cinco27,28,29,30,31 ECR não foram incluídos pois estão
presentes na referida revisão sistemática. O único estudo encontrado no CRD se repetia
nas buscas anteriores e não foi selecionado. Os resultados dos estudos disponíveis
encontram-se detalhados no item “Resultados”.
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA
Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizou-se o modelo
adaptado para avaliação da qualidade de revisões sistemáticas proposto por Guyatt e
colaboradores.h
A revisão sistemática selecionada apresenta nível de evidência “1a”, por tratar-se
de revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados.
Diante da qualidade das evidências, este parecer apresenta intensidade “A” para
as recomendações apresentadas. A avaliação da qualidade da evidência encontra-se
exposta na Tabela 5.
h
Guyatt G, Rennie D. Diretrizes para Utilização da Literatura Médica – Fundamentos para a
prática clínica da medicina baseada em evidências. Porto Alegre, Artmed, 2006.
17
Tabela 5. Resultado da avaliação da qualidade da revisão sistemática incluída no
PTC
Estudo
Busca
Nussbau
m&
Stroup,
200821
Ampla
(Medline,
EMBASE,
Cochrane,
ClinicalTrials.gov e
psycinfo).
Número de
estudos
incluídos
5 ECR
Qualidade
dos estudos
primários
ECR duplocegos, e com
os desfechos
primários
analisados
por intenção
de tratar
(100%).
Avaliação
Apenas
menciona
que as
revisões
sistemáticas
foram
realizadas
por 2
autores.
Perfil dos
participantes
Pacientes com
esquizofrenia.
Intervenção
Paliperidona
vs placebo
nos 5 ECR.
Em 3 dos
ECR houve
também
comparação
com
olanzapina
10 mg/dia
Conflitos de
interesse
A revisão foi
realizada pelo
Grupo
Cochrane de
Esquizofrenia
cujo alguns
autores
recebem
financiamento
de indústrias
farmacêuticas.
RS: revisão sistemática
ECR: ensaio clínico randomizado
Fonte: Adaptado de Guyatt & Rennie, 2006
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RESULTADOS
Apresentação dos resultados dos estudos
ESTUDO
Nussbaum &
Stroup,
200821
TIPO DE ESTUDO/
POPULAÇÃO
Revisão sistemática
5 ECR
N = 1647
PANSS
WMD = -9.71 (-12.06 – -7.36)
Intervenção:
aliperidona vs placebo.
Melhora no
estado global
RR = 0.69 (0.63 – 0.75)
NNT = 5 (4 – 6)
Paliperidona vs
olanzapina 10 mg/dia
Recorrência de
psicose
RR = 0.45 (0.31 – 0.66)
NNT = 16 (13 – 26)
Tempo de estudo = 6
semanas
Eventos
adversos:
Taquicardia
RR = 1.88 (1.28 – 2.76)
NNH = 21 (11 – 90)
DESFECHOS
RESULTADOS (IC 95%)
paliperidona X placebo
Elevação nos níveis séricos de
prolactina
Homens: WMD = 27.68 (23.66 –
31.69)
Mulheres: WMD = 87.39 (74.27 –
100.51)
Efeitos extrapiramidais
RR = 2.21 (1.26 – 3.88)
NNH = 28 (12 – 129)
Ganho de peso
WMD = 1.07 (0.65 – 1.49, I2:
78%)
paliperidona X olanzapina
PANSS
WMD = -2.42 (-0.52 - 5.35)
Recorrência de
psicose
RR = 1.07 (0.64 – 1.76)
abandono em
curto prazo
RR = 1.04 (0.89 – 1.21)
Eventos
adversos
Ganho de peso
WMD = -0.88 (-1.38 – -0.37)
IC = Intervalo de confiança
ECR = Ensaio Clínico Randomizado
PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale
WMD = Weighted Mean Differences (diferença na média ponderada)
NNT = número necessário de pacientes a serem tratados para a prevenção de 1 evento
NNH = número necessário de pacientes tratados para apresentar 1 evento adverso
RR = risco relativo
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Interpretação dos resultados
A revisão sistemática selecionada é de boa qualidade metodológica e incluiu
cinco ensaios clínicos randomizados. Foram pesquisadas todas as publicações até
dezembro de 2006. Foram selecionadas somente as publicações em inglês de ensaios
clínicos controlados, duplo cego e em monoterapia com paliperidona.
Todos os estudos incluídos na revisão compararam paliperidona com placebo,
em 3 deles também houve comparação com olanzapina 10 mg/dia. A eficácia foi
avaliada através do PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale)32, que é um
instrumento validado de escala de pontos que proporciona uma representação
equilibrada dos sintomas positivos e negativos e o estado global da psicopatologia.
Quanto menor a pontuação obtida nessa escala, melhor é o estado clínico do paciente.
Foi também avaliada melhora no estado global (considerada como uma redução de pelo
menos 30% na PANSS) a recorrência de psicose e efeitos adversos (cardiovasculares,
efeito extrapiramidal, níveis séricos de prolactina e alteração no peso).
Os resultados mostraram eficácia da paliperidona na melhora do estado global
dos pacientes em comparação ao placebo. Além disso, o grupo que utilizou paliperidona
teve menor taxa de recorrência de psicose do que o grupo placebo.
Os eventos adversos mais comuns com a paliperidona foram: taquicardia,
elevação dos níveis séricos de prolactina, aumento de peso e efeito extrapiramidal.
Quando comparada à olanzapina, a paliperidona não demonstrou eficácia
superior, apenas no que diz respeito ao peso a paliperidona demonstrou menor chance
de aumentá-lo do que a olanzapina.
A revisão sistemática é de boa qualidade, entretanto, possui algumas limitações,
como: só foram selecionados estudos na língua inglesa, não foram incluídos estudos
não-publicados e a duração dos tratamentos estudados foi relativamente curta, não
sendo possível avaliar a eficácia e a segurança a longo prazo.
Apesar da limitação do presente PTC em não ter incluído 5 ensaios clínicos
randomizados mais recentes, a falta dos mesmos não altera o resultado, visto que em
todos eles o grupo controle, de comparação, era placebo ao invés de outro antipsicótico.
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RECOMENDAÇÕES
Nesta ocasião, com nível de evidência “1A” e grau de recomendação “A”, a
evidência disponível mostra a eficácia da paliperidona para o tratamento da
esquizofrenia em relação ao placebo, entretanto, não demonstra superioridade da
mesma em comparação à olanzapina. Devido à falta de estudos de comparação direta
entre essa e as outras opções terapêuticas disponíveis no SUS, incluindo a risperidona –
seu precursor metabólico –, não é possível estabelecer qual é o medicamento mais
eficaz, eficiente e seguro para essa indicação. Além disso, são necessários estudos de
maior duração para a análise de eficácia e segurança da paliperidona em longo prazo.
Considerando o exposto, o alto custo do medicamento em questão em relação
aos outros já disponíveis no SUS e enfatizando o fato de que a paliperidona possui
eficácia semelhante à olanzapina, a sua inclusão na lista de dispensação de
medicamentos do SUS não é recomendada. São ainda necessários estudos de
comparação direta com os outros antipsicóticos atípicos para se estabelecer o papel da
paliperidona no tratamento da esquizofrenia.
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