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PREVALÊNCIA DE SUBTIPOS DE HIV-1 NO BRASIL:
UMA REVISÃO
PREALENCE OF HIV-1 SUBTYPES IN BRAZIL: A REVIEW
Maristela Riedel
Farmacêutica Bioquímica – Laboratório da Secretaria Municipal de Saúde - Setor de Biologia
Molecular – Curso de Pós-Graduação em Imunologia Clínica IBPEX – Curitiba – PR - Brasil.
Prof. Dr. João Luiz Coelho Ribas
Farmacêutico-Bioquímico, Doutor em Farmacologia – UFPR, professor Uninter, Universidade
Positivo.
[email protected]
Resumo
O HIV-1 sofreu grande diversidade genética em todo mundo desde o início da epidemia em 1981. Hoje
há descritos 9 subtipos de HIV-1 (A, B, C, D, F, G, H, J, e K, além de várias formas recombinantes. Os
países que lideram as pesquisas sobre HIV, em especial sobre antirretrovirais e resistência a esses
medicamentos apresentam pacientes com infecção pelo subtipo B. Países em desenvolvimento
apresentam maior diversidade de vírus e o aumento de número de casos de HIV é maior nestes
países que nos desenvolvidos. Os subtipos B e C são responsáveis por mais de 60% das infecções por
HIV-1 em todo o mundo. Estudos brasileiros relatam predomínio da infecção por subtipo B no Brasil,
mas apresentando regionalização dos subtipos não B, com maior número de infecção por subtipo F
nos estados das regiões norte e nordeste e subtipo C na região sul. Esta revisão, apresenta uma
atualização de subtipos e vírus recombinantes do HIV-1 que circulam nas diferentes regiões do Brasil.
É importante saber esta distribuição para analisar as implicações desta diversidade em resposta a
terapia, testes de diagnóstico e desenvolvimento de vacinas.
Palavras-chave: HIV. Subtipos. Diversidade genética. Antirretroviral. Regiões no Brasil
Abstract
The HIV-1 has had a considerable genetic diversity worldwide since the beginning of its outbreak
in1981. There are 9 HIV-1 subtypes (A, B, C, D, F, G, H, J, e K), and several recombining forms. The
countries that lead the HIV research, especially on antiretroviral and the resistance to such medicines
have patients infected by B subtype. Developing countries have a wider variety of viruses and the
higher number of HIV cases is more evident in such countries than in developed countries. The B and
C subtypes cause more than 60% of the HIV-1 infections worldwide. Brazilian studies report that most
of such infections are from B subtype within the country, but by subtype F in the north and northeast
and by subtype C in the south. The following review shows a HIV-1 subtype and recombining virus
update that circulate within the different regions of Brazil. It is important to know such distribution
in order to analyze the implications of such variety that respond to the therapies, diagnose tests and
vaccine development.
Key words: HIV. Subtypes. Genetic Diversity. Antiretroviral. Regions no Brazil.
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Prevalência de subtipos de hiv-1 no brasil: uma revisão
INTRODUÇÃO
A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Aids), descrita em 1981,
causada pela infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), isolado
em 1983, constitui um sério problema de Saúde Pública em todo o mundo (SANTOS
et al.,2009). No Brasil, o primeiro caso de AIDS foi identificado retrospectivamente
em 1980 na cidade de São Paulo, na região Sudeste do país. Desde então, a
incidência de Aids aumentou em todos os 27 estados brasileiros (DOURADO et
al.,2007).
Segundo dados oficiais, em nível mundial, existem cerca de 34 milhões de
pessoas vivendo com o vírus HIV-AIDS, cuja pandemia encontra-se em franca
expansão, 1,6 milhões na América Latina (DIAS et al.,2009, PEREIRA et al., 2014).
O Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais do Ministério da Saúde
estima aproximadamente 734 mil pessoas vivendo com HIV/Aids no Brasil no ano de
2014, correspondendo a uma prevalência de 0,4% (BOLETIM EPIDEMIOLÓGICO-M.S.,
2014).
A ampla variabilidade genética e antigênica do HIV faz com que seja
classificado em dois tipos principais o HIV-1 e HIV-2, diversos subtipos, formas
recombinantes circulantes (CRF) e formas recombinantes únicas (URF) (PINTO,
STRUCHINER,2006; SIMON et al., 2010). Na região que codifica as glicoproteínas do
envelope (gene env), por exemplo, estima-se que a magnitude da diversidade possa
ser superior a 10% em um único paciente e chegue até 50% entre cepas de diferentes
grupos. Essa diversidade viral tem impacto no diagnóstico, monitoramento, terapia
e desenvolvimento de vacinas para o HIV (PINTO, STRUCHINER, 2006; SIMON et al.,
2010). Todos eles são igualmente transmitidos através de contato sexual,
contaminação sanguínea (transfusão, drogas injetáveis, acidente com perfurocortante) e vertical de mãe para filho (MORGADO, GUIMARÃES, GALVÃO-CASTRO,
2002). Este artigo tem como base uma revisão bibliográfica da diversidade
observada entre as cepas do vírus HIV-1 que circulam nas diversas regiões do Brasil.
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HIV, SUBTIPOS E PREVALÊNCIA
O Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) apresenta uma considerável
variabilidade genética e antigênica que pode ser evidenciada em diferentes regiões
geográficas do mundo. Ainda é controverso se essa variabilidade está ou não
associada à eficiência de algumas vias de transmissão ou com a evolução da doença.
Existem dois tipos de HIV circulantes no mundo descritos até hoje, o HIV-1 e o HIV-2
(LOUREIRO et al.,2002).
O
HIV-1
tem
um
genoma
relativamente
pequeno,
que
mede
aproximadamente 9 kilobytes de comprimento ocupados em grande parte pelos
três genes estruturais: gag (grupo antígeno), pol (polimerase) e env (envelope), que
são delimitados por duas regiões contendo sequências repetitivas, denominadas
LTR (longas regiões terminais repetidas). Sua principal característica é apresentar
um alto grau de diversidade de sequências genéticas em decorrência de vários
fatores biológicos, como as altas taxas de erros de transcrição da transcriptase
reversa e de replicação viral que, atingindo uma frequência de mais de 300 ciclos
por ano, dão origem às inúmeras mutações. Esta intensa mutabilidade do vírus afeta
os genes que codificam as enzimas: transcriptase reversa, protease e integrase, que
são os sítios de atuação dos antirretrovirais (ARV) (SANTOS et al., 2009). O HIV-1
encontra-se disseminado mundialmente e é considerado um dos patógenos que
apresenta maior variabilidade genética (LOUREIRO et al.,2002).
Segundo, Schuelter et al., 2007, o HIV-2 está concentrado no continente
Africano, com um pequeno número de casos na Europa e nos Estados Unidos.
Na tentativa de organizar a grande diversidade observada entre as cepas de
HIV-1, que circulam na epidemia, até 1992 as variantes do vírus eram identificadas
como “americanas” ou “africanas”, com base em seu local de origem. Com a
descoberta de novas espécimes, esta separação tornou-se inadequada e foi a
princípio proposta uma classificação em subtipos com base na análise dos genes env
e gag (PINTO, STRUCHINER, 2006). A análise filogenética sugeriu três eventos
independentes de entrada do vírus de imunodeficiência de símio a partir de
primatas não humanos para os seres humanos, que estabeleceram três grupos de
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Prevalência de subtipos de hiv-1 no brasil: uma revisão
HIV-1: M (principal), O (outlier) e N (não-M e não-O). Uma nova estirpe “P”,
intimamente relacionada com o vírus da imunodeficiência símia do gorila, foi
descrito em uma mulher em Camarões (PLANTIER et al.,2009; RABONI et al.,2010).
O grupo M é responsável por mais de 90% das infecções por HIV-1 em todo
mundo e é subdividido, por sua vez, em nove principais subtipos (WAINBERG,
2004). Estes subtipos puros são A, B, C, D, F, G, H, J e K, as variantes dos subtipos A
e F são ainda agregadas como sub-subtipos A1 ou A2 e F1 ou F2 (SUCUPIRA, JANINI,
2006; RABONI et al., 2010; PINTO, STRUCHINER,2006). As letras E e I não se
encontram nessa sequência pois descobriu-se que na verdade, vírus classificados
assim anteriormente, representavam formas recombinantes e sua nomenclatura foi
modificada (SUCUPIRA, JANINI, 2006). O subtipo D também poderia ser
considerado um subtipo B por sua estrutura genômica, porém permanece
classificado como um subtipo distinto (SPIRA et al., 2003). Além destes, 16 formas
recombinantes (CRF) circulam na epidemia, sendo as mais comuns as CRF02_AG e
CRF01_AE (PINTO, STRUCHINER, 2006).
Há uma desigual distribuição dos subtipos virais em diferentes regiões do
mundo, com alguns subtipos, sendo encontrados mais frequentemente em
determinados grupos étnicos ou de outras formas de transmissão. No entanto, o
subtipo C é responsável por aproximadamente 48% das infecções mundiais
(GERETTI et al., 2009).
Estudos realizados mundialmente (LOUWAGIE et al.,1994; MORGADO, M.G.;
GUIMARÃES, M.L.; GALVÃO-CASTRO, B., 2002; SCHUELTER et al.,2007) determinam
a distribuição dos subtipos virais de acordo com a sua localização geográfica
predominante:
Subtipo A = África Central;
Subtipo B = Estados Unidos, Europa, América do Sul e Tailândia;
Subtipo C = Índia, África do Sul e Brasil;
Subtipo D = África Central;
Subtipo F = Brasil, Romênia e República Democrática do Congo;
Subtipo G = República Democrática do Congo, Gabão e Taiwan;
Subtipo H = República Democrática do Congo e Gabão
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Com a perspectiva de ensaios de vacinas preventivas no início da década de
noventa a ser realizado em diferentes regiões do mundo, em ambos os países
desenvolvidos e em desenvolvimento, o conhecimento da epidemiologia molecular
do HIV aumentou rapidamente e o Brasil foi um dos países que participaram neste
esforço internacional. Esta variabilidade genética a nível mundial marcante é
representado na figura 1: (MORGADO,M.G.; GUIMARÃES, M.L.; GALVÃO-CASTRO,
B., 2002)
Figura 1: Distribuição global de HIV, ênfase nos países sul-americanos
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Prevalência de subtipos de hiv-1 no brasil: uma revisão
Fonte: Adaptado de (MORGADO, M.G.; GUIMARÃES, M.L.; GALVÃO-CASTRO, B., 2002)
No Brasil, dos meados para o final dos anos 60, houve o surgimento do HIV1, provavelmente subtipo B, enquanto a epidemia de subtipos F1 apareceu no final
dos anos 70 e o do subtipo C foi no início dos 80. (BELLO et al., 2007; BELLO et al.,
2008).
A distribuição proporcional dos casos de Aids no Brasil segundo região,
mostra uma concentração dos casos nas regiões Sudeste e Sul, correspondendo a
54,4% e 20,0% do total de casos identificados de 1980 até junho de 2014; as regiões
Nordeste, Centro-Oeste e Norte correspondem a 14,3%, 5,8% e 5,4% do total dos
casos, respectivamente. Nos últimos cinco anos, o Brasil tem registrado uma média
de 39,7 mil casos de Aids. Segundo as regiões, o Norte apresenta uma média de 3,5
mil casos ao ano; o Nordeste 7,9mil; o Sudeste 17,0 mil; o Sul 8,6 mil; e o CentroOeste 2,7 mil (BOLETIM EPIDEMIOLÓGICO-M.S., 2014).
No Brasil, estudos indicam que o subtipo B é o mais prevalente na maioria
das regiões geográficas, seguido pelos subtipos F e C, com poucos casos
identificados dos subtipos D e A (BRINDEIRO et al.,2003; SIMON et al., 2010).
Em estudos realizados em diferentes locais observou-se que em Manaus a
proporção dos subtipos B e F são semelhantes, no Sudeste, foi demonstrado a
predominância do subtipo B (~85%) seguido pelo subtipo F (~10 a 15%) (Figura 2). No
caso do Nordeste e Centro-Oeste a predominância foi do subtipo B (>90%), com
casos limitados de F e C (Figura 3) (MORGADO, GUIMARÃES, GALVÃO-CASTRO,
2002). Em Salvador apenas os subtipos B e F foram descritos (COUTO-FERNANDEZ
et al., 1999).
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Figura 2: Prevalência de subtipos virais na região Sudeste.
REGIÃO SUDESTE
10%
5%
B
F
Outros
85%
Fonte: Adaptado de (MORGADO, GUIMARÃES, GALVÃO-CASTRO, 2002.
Figura 3: Prevalência de subtipos virais nas regiões Nordeste e Centro-Oeste.
REGIÃO
NORDESTE E CENTRO-OESTE
10%
B
FeC
90%
Fonte: Adaptado de (MORGADO, GUIMARÃES, GALVÃO-CASTRO, 2002.
No Sul do Brasil a maior prevalência é do subtipo C, estudo realizado no
estado de Santa Catarina mostrou uma prevalência de 48% do subtipo C e 23% do
subtipo B, enquanto que no Rio Grande do Sul, HIV-1 subtipo C foi observado em
29% dos casos para 22,6% do subtipo B (BRINDEIRO et al., 2003; DIAS et al., 2009). A
distribuição dos subtipos de HIV em pacientes adultos em diferentes regiões do PR
mostra uma prevalência semelhante entre o subtipo B e C na região oeste do
estado. Na Capital, o subtipo B foi responsável por 38% dos casos e subtipo C 36%
dos casos (Figura 4). No entanto, os estudos demonstraram que existem diferentes
taxas de difusão nas regiões fronteiriças no sul do Brasil. E áreas como a região
sudeste do Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai, a prevalência do subtipo C
permanece abaixo de 6% (RABONI et al., 2010).
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Prevalência de subtipos de hiv-1 no brasil: uma revisão
Figura 4: Prevalência de subtipos virais predominantes na região Sul (por estado).
Paraná
Rio Grande do Sul
Santa Catarina
23%
23%
29%
26%
38%
48%
29%
48%
36%
B
B
C
C
C
Outros
Outros
Outros
B
Fonte: Adaptado de BRINDEIRO et al., 2003; DIAS et al., 2009; RABONI et al., 2010
As formas recombinantes circulantes (CRF) também são encontradas no
mundo todo, mas cada local e/ou região apresenta maior prevalência de
determinada CRF, provavelmente relacionada à respectiva origem, capacidade de
disseminação e outras características epidemiológicas locais. Estudos realizados na
Argentina e Brasil mostraram que usuários de drogas injetáveis e mulheres
apresentaram maior frequência de recombinantes BF. No Rio Grande do Sul, uma
forma recombinante específica (CRF31_BC) tem apresentado prevalência bastante
elevada, diferindo do restante do Brasil, e tem se disseminado no estado vizinho de
Santa Catarina e em outros países limítrofes da América do Sul, tais como Uruguai,
Paraguai e Argentina (SIMON et al., 2010).
Em um estudo realizado por Simon et al. em 2006, observou-se que a
variante CRF31_BC apresenta frequência significativamente maior de co-infecções
crônicas por HCV, HBV, HTLV-I ou HTLV-II que os outros subtipos, assim como tem
maior frequência de usuários de drogas injetáveis. Essas diferenças entre subtipos
de HIV-1 quanto às co-infecções crônicas sugerem que as vias de transmissão podem
ser diferentes para cada subtipo.
Um estudo realizado com doadores de sangue HIV positivos (virgens de
tratamento) em São Paulo observou mais mutações de resistência em indivíduos
infectados com cepas não-B em comparação com B (BARRETO et al., 2006). Outro
estudo também brasileiro sugeriu um declínio mais rápido da contagem de células T
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CD4 e consequentemente evolução mais rápida para aids nos pacientes infectados
por vírus do subtipo B (SANTORO-LOPES et al., 2000). Acceturi et al. em 2000
sugeriu pior resposta virológica na infecção por subtipo F em comparação com B.
Outros sugerem que a infecção pelo subtipo C pode ser menos agressiva que a
causada por HIV-1 subtipo B (SUCUPIRA et al., 2001).
Uma tendência maior de transmissão intra-útero tem sido atribuída a cepas
de HIV-1 grupo M subtipo C (RENJIFO et al., 2004), assim como evidência de que
cepas do subtipo C tenham vantagens replicativas em células do epitélio cervical,
quando comparado com o subtipo A. Este fato poderia ser uma das explicações
possíveis para o recente aumento de infecções por subtipo C no mundo, já que a
grande maioria das novas infecções são decorrentes de transmissão heterossexual
(IVERSEN et al., 2005).
CONCLUSÃO
Esta revisão teve como objetivo mostrar a grande diversidade genética do
HIV-1 (grupos, subtipos e formas recombinantes em circulação) em todas as regiões
brasileiras. O monitoramento da diversidade molecular das variantes do vírus,
obtidas das diferentes populações infectadas e em diferentes momentos, através
de exames específicos, hoje oferecidos pelo Ministério da Saúde (Genotipagem)
para todas as regiões do Brasil, tem se mostrado uma ferramenta útil para o estudo
da pandemia da AIDS no nosso país.
O conhecimento da distribuição destes genótipos do HIV é essencial para
uma melhor compreensão da epidemiologia do HIV-1, da patogênese, de respostas
as terapias antirretrovirais, no que diz respeito ao aparecimento de resistência ou
sensibilidade aos medicamentos, o desenvolvimento de métodos de diagnóstico e
também o desenvolvimento de produtos para a vacina. Apesar da relevância
imunológica dos subtipos genéticos de HIV-1, a eficácia da vacina é ainda uma
questão de grande investigação e discussão.
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