P. Nero, A. Rahman, D. Isenberg

O T R ATA M E N T O A L O N G O P R A Z O
C O M A Z AT I O P R I N A A U M E N TA O R I S C O
DE NEOPLASIAS E O RISCO DE
MORTE EM DOENTES COM LÚPUS
E R I T E M AT O S O S I S T É M I C O ?
P. Nero, A. Rahman, D. Isenberg
Hospital de Egas Moniz, Lisboa
University College of London, London, United Kingdom
RESUMO
Introdução: O risco de neoplasia associado ao tratamento com azatioprina nos doentes com Lúpus
Eritematoso Sistémico (LES) não foi ainda avaliado.
Objectivo: Verificar se o tratamento com azatioprina em doentes com LES aumenta os riscos de neoplasia e de morte.
Métodos: Foram revistos os processos de 358 doentes com LES seguidos na Consulta de Lúpus da University College London (UCL), entre 1978 e 2002. O teste Qui-quadrado foi utilizado para verificar se existia alguma correlação estatisticamente significativa entre o tratamento com azatioprina e os riscos de
neoplasia e morte neste grupo de doentes.
Resultados: Foram seguidos 358 doentes, 326 (91,1%) do sexo feminino e 32 (8,9%) do sexo masculino.
Os doentes alguma vez tratados com azatioprina foram 148 (41,3%). Quarenta e nove doentes (13,7%)
morreram, dos quais 27 fizeram medicação com azatioprina e 22 não. Oito doentes medicados com este
fármaco desenvolveram uma neoplasia versus 14 doentes não medicados com azatioprina.
Na tabela 1 são apresentados os números de neoplasias e de mortes nos doentes com LES tratados
com azatioprina, de acordo com a duração do tratamento:
Não existe relação estatisticamente significativa entre o tratamento com azatioprina e o risco de neoplasia ou morte nos doentes com LES.
Conclusão: Esta parece ser,
Azatioprina
Número
Mortes
Neoplasia
quer utilizada a curto quer a longo prazo, uma terapêutica segura
< 1 ano
38
5 (15,8%)
0
no tratamento destes doentes.
1-4 anos
55
10 (18,2%)
5 (9,3%)
5-9 anos
≥10 anos
40
15
11 (27,5%)
1 (6,7%)
3 (7,5%)
0
ABSTRACT
Background:There are no data concerning azathioprine related complications in the treatment of
patients with SLE. We have assessed the risk that azathioprine treatment predisposes to the development
of malignancies and death in patients with SLE.
Methods: We reviewed the case notes of 358 patients with SLE under long term follow up in the Lupus
Clinic at University College London (UCL), between 1978 and 2002.
Results: 326 (91.1%) patients were female and 32 (8.9%) male. 148 (41.3%) were treated at anytime with
azathioprine while 210 (58.7%) never used this second line agent. Fourty-nine (13.7%) of our patients
have died. Twenty-seven (18.2%) had received azathioprine, 22 (10.5%) had not. Eight of our patients
prescribed azathioprine developed a malignancy, whereas 14 not given azathioprine have done so. These
differences are not statistically significant (Chi square test).
Table 1 shows the number of malignancies and death in SLE patients treated with azathioprine, according to the duration of treatment:
Conclusions: We conclude that
Azathioprine
Number
Died
Malignancy
although azathioprine seems to
be a safe second line agent for the
< 1 year
38
5 (15,8%)
0
treatment of patients with SLE
1-4 years
55
10 (18,2%)
5 (9,3%)
larger and even more long-term
5-9 years
40
11 (27,5%)
3 (7,5%)
studies are needed to confirm
≥10 years
15
1 (6,7%)
0
these findings.
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ARTIGOS
O
T R AT A M E N T O
A Z AT I O P R I N A
NEOPLASIAS
COM
E
O
LÚPUS
A
ORIGINAL
LONGO
A U M E N TA
RISCO
DE
PRAZO
O
RISCO
MORTE
E R I T E M AT O S O
EM
COM
DE
DOENTES
SISTÉMICO
?
P. Nero*, A. Rahman**, D. Isenberg**
Introdução
Material e Métodos
Os fármacos imunossupressores foram inicialmente utilizados no tratamento de neoplasias, situações associadas a um mau prognóstico e que
por isso tornava aceitáveis os seus potenciais efeitos secundários. Nas últimas três décadas as suas
indicações terapêuticas abrangeram o tratamento
de algumas doenças reumáticas1.
A azatioprina é um anti-metabolito que interfere na síntese das purinas, o que lhe confere uma
acção imunossupressora. Tem sido utilizada no
tratamento de doentes com Lúpus Eritematoso
Sistémico (LES) com envolvimento renal, ou
como agente poupador de corticóides. Os seus
principais efeitos adversos são a mielossupressão,
a intolerância gastrointestinal e o aumento da
susceptibilidade para infecções e neoplasias2,3.
O aumento do risco de neoplasias no LES é um
tema controverso. Alguns trabalhos demonstram
um aumento da sua incidência associado a esta
patologia4-8 enquanto outros não9-11, incluindo um
trabalho anteriormente publicado referente à
nossa população12.
O risco de neoplasias associado ao tratamento
com azatioprina nos doentes com LES não foi
ainda avaliado.
Foram cuidadosamente revistos os processos de
358 doentes com o diagnóstico de LES seguidos
prospectivamente na Consulta de Lúpus da University College London (UCL), entre 1978 e 2002.
Para além do sexo, foram registados num protocolo elaborado para o efeito, todos os doentes
que fizeram tratamento com azatioprina no
decorrer da doença, a duração do mesmo, a ocorrência de neoplasias e o número de mortes.
O teste Qui-quadrado foi utilizado para verificar se existia alguma correlação estatisticamente
significativa entre o tratamento com azatioprina e
os riscos de neoplasia e morte neste grupo de
doentes.
Resultados
Foram seguidos 358 doentes na Consulta de Lúpus na UCL, 326 (91,1%) do sexo feminino e 32
(8,9%) do sexo masculino. Os doentes alguma vez
tratados com azatioprina foram 148 (41,3%) e 210
(58,7%) nunca utilizaram este fármaco.
A maioria dos doentes, 83,2%, são ainda seguidos, tendo apenas 3,1% abandonado a Consulta
de Lúpus.
Na tabela 1 são apresentados os números de
neoplasias e de mortes nos dois grupos de
doentes.
Na tabela 2 são apresentados os números de
neoplasias e de mortes nos doentes com LES
tratados com azatioprina, de acordo com a
duração do tratamento.
Usando o teste Qui-quadrado, não encontrámos nenhuma relação estatisticamente significativa entre o tratamento com azatioprina e o risco
de neoplasia ou morte nos doentes com LES,
como representado na tabela 3.
Objectivo
O nosso objectivo foi verificar se o tratamento
com azatioprina em doentes com Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) aumenta os riscos de neoplasia e de morte.
* Unidade de Reumatologia, Hospital de Egas Moniz, Lisboa
** Centre for Rheumatology, Department of Medicine, University
College of London, London, United Kingdom
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Não encontrámos, numa revisão da literatura publicada, nenhum trabalho que relacione o
Mortes
Abandonos
Neoplasia
tratamento com azatioprina nos
Azatioprina
27 (18,2%)
2 (1,4%)
8 (5,4%)
doentes com LES e o risco de neoSem azatioprina
22 (10,5%)
9 (4,3%)
14 (6,7%)
plasia e de morte, como constatado anteriormente num trabalho de J. Cibere e colaboraTabela 2. Números de neoplasias e de mortes em doentes com LES
dores.7
tratados com azatioprina
Em 1988 A. Silman, J. Petrie, B.
Hazleman e S. Evans publicaram
Azatioprina
Número
Mortes
Abandonos Neoplasia
um trabalho de 20 anos de segui< 1 ano
38
5 (15,8%)
0
0
mento de doentes com artrite
1-4 anos
55
10 (18,2%)
2 (3,8%)
5 (9,3%)
reumatóide tratados com azatio5-9 anos
40
11 (27,5%)
0
3 (7,5%)
prina. Concluem que este trata≥10 anos
15
1 (6,7%)
0
0
mento duplica o risco de doença
linfoproliferativa em relação à
doença por si só, mas não podem
Tabela 3. Relação entre o tratamento com azatioprina e o
tirar conclusões quanto ao aumento das
risco de neoplasia e de morte em doentes com LES
neoplasias em geral.13
Matteson e colaboradores descreveNeoplasia
Morte
ram em 1991 um aumento significativo
Tratamento com azatioprina
p=0,575
p=0,06
do risco de neoplasias hematológicas
em doentes com artrite reumatóide
tratados com azatioprina.14
Não
encontrámos
nenhuma referência ao
O p foi considerado estatisticamente significaaumento
da
incidência
de neoplasias em geral,
tivo quando inferior a 0,05. Foram excluídos da
em
doentes
com
artrite
reumatóide
tratados com
análise estatística os doentes que abandonaram a
azatioprina.
consulta.
Tabela 1. Número de neoplasias e de mortes em doentes com LES
Discussão
Conclusão
Analisámos uma população de 358 doentes com
LES no Reino Unido, dos quais 148 (41,3%) fizeram tratamento com azatioprina no decorrer da
doença. Destes, 27 (18,2%) morreram, 8 (5,4%)
desenvolveram neoplasias e 2 (3,8%) abandonaram a consulta. Cinco doentes falecidos
foram tratados com azatioprina por menos de 1
ano, 10 entre 1 e 4 anos, 11 entre 5 e 9 anos e 1
durante mais de 10 anos. Cinco doentes que
desenvolveram neoplasias fizeram terapêutica
com azatioprina entre 1 e 4 anos e 3 entre 5 e 9
anos. Os doentes que abandonaram a consulta
estavam medicados com azatioprina há 3 anos.
A revisão dos tipos de neoplasia desenvolvida
está fora do âmbito deste trabalho e foi revisto
anteriormente12.
Verificámos que não existe qualquer relação
entre o tratamento com azatioprina e o risco de
neoplasia (p=0,575) ou o risco de morte (p=0,06).
Não encontrámos relação entre o tratamento
com azatioprina e os riscos de neoplasia e de
morte na nossa população de doentes com LES.
Esta parece ser, quer utilizada a curto quer a
longo prazo, uma terapêutica segura no tratamento destes doentes. No entanto, são necessários mais estudos com um número ainda maior
de doentes e com maior tempo de seguimento.
Endereço para correspondência:
Patrícia Nero
Alameda Roentgen, 4-10 B
1600-503 Lisboa
Tel: 966131386 • Fax: 213627296
e.mail: [email protected]
Referências Bibliográficas
1. B. Hazleman. Incidence of neoplasms in patients
with rheumatoid arthritis exposed to different treat(Continua na página 113)
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