METABOLISMO LIPÍDICO
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METABOLISMO LIPÍDICO O metabolismo lipídico resumido: triacilgliceróis lípidos de membrana ácidos gordos β-oxidação NADPH FADH2 ATP NADH síntese de ácidos gordos colesterol acetil-CoA ciclo de Krebs corpos cetónicos fosforilação oxidativa NADH ATP FADH2 GTP Catabolismo de lípidos 1. Hidrólise de triacilgliceróis 2. Activação dos ácidos gordos (membrana mitocondrial externa) Transporte dos ácidos gordos activados (acis-CoA) para o interior da mitocôndria carnitina carnitina Acil-CoA Acil-CoA CoA Acil-carnitina Citosol CoA Acil-carnitina Mitocôndria membrana mitocondrial interna Resultados 1 - 10 de cerca de 448.000 para carnitina. (0,15 segundos) …e cerca de 3.880.000 para carnitine!!! Vendida como “queimador de gorduras” …mas não há provas científicas que o apoiem … há até blogs dedicados á carnitina!!!! http://grupo11a-lcarnitina.blogspot.com/ Há uma doença de origem genética (autossómica recessiva), em que os transportadores de carnitina para as células não funcionam adequadamente → o doente não tem capacidade de utilizar os ácidos gordos (e portanto os lípidos) como fonte de energia. Cromossoma 5 Gene SLC22A5 3. β-oxidação dos ácidos gordos β-oxidação do ácido palmítico (16 átomos de C) “contabilidade” da β-oxidação do ácido palmítico (16 átomos de C): ganho β-oxidação 7 NADH 7 FADH2 ciclo de Krebs (acetil CoA) (21ATP) (14ATP) gasto 1 ATP (activação) 8x3NADH (72ATP) 8x1FADH2 (16ATP) 8x1GTP (8ATP) 131ATP Global: 130 ATP Glucose (6C) Ácido capróico (6C) 2 ATP (glicólise) 2 NADH (glicólise) 2 NADH (piruvato→Acetil-CoA) 6 NADH ciclo de Krebs 2 FADH2 2 GTP 36-38 ATP/molécula β-oxidação 2 NADH 2 FADH2 6 ATP 4 ATP ciclo de 9 NADH 27 ATP Krebs 3 FADH2 6 ATP 3 GTP 3 ATP 46 ATP -1 ATP (activação) 45 ATP/molécula M.M.glucose=180.16g/mole 1g glucose ⇔ 5.55 moles M.M.ác.capróico=116.16g/mole 1g ác. capróico ⇔ 8.61 moles 210.19 mmoles ATP/g 387.45 mmoles ATP/g 387.45 = 1.84!!! 210.9 ∴Lípidos → modo mais eficiente de armazenar energia -se houver excesso de Acetil-CoA (lípidos como fonte principal de energia, p.ex. em jejum prolongado ou diabetes): no fígado (matriz mitocondial): corpos cetónicos utilização de corpos cetónicos como fonte de energia músculo cardíaco e esquelético cérebro, em jejum prolongado Casos especiais na β-oxidação: - ácidos gordos com nº ímpar de átomos de Carbono: n CH3-C-S-CoA + CH-CH2-C-S-CoA O propionil-CoA O acetil-CoA succinil-CoA ciclo de Krebs - ácidos gordos insaturados (igual, excepto): H H = O CH3(CH2)7 C=C CH2(CH2)6C S CoA oleoil-CoA 3 ciclos da β-oxidação acetil-CoA 3 CH3-C-S-CoA O O = H H CH3(CH2)7 C=C CH2C S CoA ∆3-cis-dodecenoil-CoA H enoil-CoA isomerase = O CH3(CH2)7CH2 C=C CH2C S CoA ∆3-trans-dodecenoil-CoAH H2O O = OH CH3(CH2)7CH2 C CH2C S CoA H intermediário da β-oxidação!!! continuação da β -oxidação 6 CH3-C-S-CoA O - degradação de lípidos sujeita a sinais hormonais: interacção hormona-receptor: adrenalina, glicagina membrana plasmática Adipócito adenilato ciclase Adipócito Proteína cinase (inactiva) Proteína cinase (activa) Triacilglicerol lipase (inactiva) Triacilglicerol Ác. gordo Diacilglicerol Triacilglicerol do gor lipase (activa) Ác . o Monoacilglicerol rd o .g Ác Glicerol - Ácidos gordos livres: exportados para a corrente sanguínea, complexados com albumina - nos outros tecidos (fígado, músculo), β−oxidação estimulada pelo aumento da concentração de ácidos gordos Síntese de ácidos gordos (fígado, tecido adiposo e glândula mamária) * Processo eminentemente CITOSSÓLICO ( até ácido palmítico) . Alongamento da cadeia MIT (AG cadeia média e curta) e RE . Dessaturação RE * Precursor acetil-CoA (formado sobretudo na mitocôndria) * Processo redutor Passagem para o citossol NADPH = agente redutor Fontes de NADPH . Via das pentoses . Acção do enzima málico . Acção do isocitrato desidrogenase extramitocondrial • a primeira reacção, de carboxilação do acetil-CoA, é catalisada pela acetil CoA carboxilase, que tem como cofactor a biotina: Enzima-biotina HCO3 + ATP 1 ADP + Pi Enzima-biotina-CO2 O ll CH3-C-SCoA acetil-CoA 2 Enzima-biotina O - ll O2C-CH2-C-SCoA malonil -CoA • à carboxilação da biotina (1), dependente de ATP, seguese a transferência do carboxilo para o Acetil-CoA (2) Enzima-biotina HCO3 + ATP 1 ADP + Pi Enzima-biotina-CO2 O ll CH3-C-SCoA acetil-CoA 2 Enzima-biotina O - ll O2C-CH2-C-SCoA malonil -CoA Reacção global: HCO3− + ATP + acetil-CoA ADP + Pi + malonil-CoA • o malonil-CoA, este liga-se ao enzima ACP, “Acyl Carrier Protein” • uma molécula de acetil-CoA liga-se a outro ACP • o acetil-ACP e o malonil-ACP reagem para formar o acetoacetil-ACP, numa reacção catalisada por uma enzima condensadora, acetil-malonil-ACP •o acetoacetilACP, numa sequência de 3 reacções (idênticas às da β-oxidação mas em sentido inverso), origina butiril-ACP • o butiril-ACP reage com uma nova molécula de malonil-ACP • depois de mais uma sequência como antes, já são 6 átomos de C • o alongamento dá-se repetindo esta sequência de reacções, em geral até ao palmitoil-CoA, com 16 átomos de C • este é libertado sob a forma de ácido palmítico • o ácido palmítico endoplásmico pode ser modificado no retículo • nos mamíferos, estes enzimas estão todos englobados num complexo chamado Ácido gordo sintetase A Acetil-CoA Carboxilase, é o passo mais importante na regulação da síntese de ácidos gordos. Nos mamíferos, o enzima é regulado por fosforilação alosteria Alterações conformacionais associadas à regulação: multímero activo na conformação activa, a Acetil-CoA carboxilase associa-se em complexos multiméricos nPi nPi a transição para a forma inactiva envolve uma dissociação dos monómeros monómeros inactivos Regulação da Acetil-CoA Carboxilase por metabolitos (regulação alostérica): Protómero fosforilado da Acetil- Carboxilase (inactiva) CoA Citrato Palmitoil-CoA . • palmitoil-CoA (produto final da Ácido gordo sintetase): inibe Protómero desfosforilado da Acetil-CoA Carboxilase (activa) Regulação da Acetil-CoA Carboxilase • citrato (nível elevado indica que há acetil-CoA suficiente a entrar no ciclo de Krebs): activa Glucose-6-P Gluconeogénese Glucose Glicólise Piruvato Ácidos gordos • o excesso de citrato, via malonil-CoA, é convertido em ácidos gordos para armazenar Acetil CoA citrato oxaloacetato activada por desfosforilação dependente de insulina citrato Oxidação de Ácidos Gordos Mitocôndria ciclo de Krebs acetil-CoA carboxilase R.E.liso Malonil-CoA ácido gordo sintetase Palmitato Acetil-CoA Acil-CoA Triacilglicerol Hepatócito (fígado) citrato Acil-CoA Transporte de Ácidos Gordos Complexo ácido gordo/albumina Ácido gordo na teí ro se p po pa Li li Lipoproteínas de baixa densidade (VLDL) Armazenamento de gorduras inibição corpos cetónicos Palmitato outros A.G. Libertação de Ácidos Gordos para o sangue Ácidos gordos livres lipase sensível às hormonas activação sujeito a regulação a longo prazo Regulação do metabolismo dos Ácidos Gordos corpos cetónicos Acetil-CoA Transporte de Triacilgliceróis Acetil CoA Ciclo de Krebs Biossíntese de Ácidos Gordos inibida por fosforilação dependente de AMPc Corpos cetónicos Colesterol Triacilgliceróis Adipócito inibida pela insulina activada por fosforilação dependente de AMPc Insulina + Insulina + Insulina + Insulina + Armazenamento de lípidos Insulina - + Adrenalina + Noradrenalina ?+ Glicagina Mobilização de lípidos Lipoproteínas do plasma: transporte de lípidos entre os tecidos éster de colesterol triacilglicerol apolipoproteína colesterol livre fosfolípido Tipo Composição (%) QM VLDL LDL VHDL HDL Proteína 2 9 21 33 57 Fosfoacilgliceróis 7 18 22 29 21 Colesterol 2 7 8 7 3 Ésteres do colesterol 6 15 38 23 14 83 50 10 1 1 Triacilgliceróis Ácidos gordos QM: QuiloMicra; VLDL: Very Low Density Lipoprotein; LDL: Low Density Lipoprotein; HDL: High Density Lipoprotein; VHDL: Very High Density Lipoprotein - e o colesterol? dieta alimentar (ex: ovos) síntese de novo no organismo (fígado e intestino) reserva de colesterol do organismo vitamina D membranas celulares sais biliares síntese de hormonas (estrogénios, testosterona) excreção - num indivíduo saudável, o nível de colesterol está bem regulado: ↑↑ colesterol na dieta ⇒ ↓↓ síntese de colesterol ↓↓ colesterol na dieta ⇒ ↑↑ síntese de colesterol - síntese de colesterol: 2 NADPH + 2H+ Acetil-CoA Acetoacetil-CoA 2 NADP+ Ác.mevalónico + CoA HMG-CoA HMG-CoA redutase Acetil-CoA colesterol HMG-CoA: hidroximetilglutaril-CoA colesterol da dieta alimentar QM síntese de colesterol (fígado, mucosa intestinal) LDL tecidos do organismo HDL acumulação/ utilização reciclagem no fígado excreção na bílis (colesterol livre, ácidos biliares) QM - problemas no metabolismo do colesterol: excesso de colesterol nas LDL (“mau” colesterol) ⇒ acumulação de ésteres de colesterol na parede das artérias (aterosclerose) ⇒ ⇒ tromboses, infartos de miocárdio, acidentes vasculares cerebrais estreitamento sanguíneos dos vasos Progressão e Repercussões da Doença Cardiovascular Consequências Clínicas: Angina Enfarte do Miocárdio Hipertrofia Ventricular Esquerda Insuficiência Cardíaca AVC Insuficiência Renal Doença Vascular Periférica METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS E PROTEÍNAS enzimas componentes estruturais das células Proteínas/aminoácidos músculo (animais) a longo prazo, podem ser reserva de glucose e energia Utilização dos aminoácidos síntese proteica sínteses várias (aminas, carnitina, purinas, pirimidinas, porfirinas, etc) excedente grupo α-amina esqueleto carbonado ureia ciclo de Krebs gluconeogénese Plantas → sintetizam todos os aminoácidos Microorganismos → variável Vertebrados → só sintetizam cerca de 50% dos aminoácidos (os outros têm de vir da alimentação) - nos humanos: Não essenciais Essenciais alanina asparagina ácido aspártico cisteína* ácido glutâmico glutamina glicina prolina serina tirosina# arginina+ histidina isoleucina leucina lisina metionina fenilalanina treonina triptofano valina *cisteína produzida só a partir do aminoácido essencial metionina; #tirosina produzida só a partir do aminoácido essencial fenilalanina; +arginina só necessária nas fases de crescimento • Valor biológico duma proteína alimentar: medida da capacidade que essa proteína tem de fornecer os aminoácidos essenciais necessários para a manutenç manutenção dos tecidos do nosso organismo Fonte Valor bioló biológico Proteíínas animais Prote Ovos 100 Carne 100 Peixe 87 Leite 85 Proteíínas vegetais Prote Soja 67 Batatas 67 Pão de trigo integral 30 as proteínas de fontes vegetais têm geralmente um valor biológico mais baixo que as animais; mas podem-se combinar de modo a dar um resultado nutricional equivalente à proteína animal - Outras boas combinaç combinações de vegetais: feijão (rico em Lys, pobre em Met) + arroz (pobre em Lys, rico em Met) Chenopodium quinoa Willd. (“cereal mãe” no idioma dos índios quechua) - Foi o alimento básico dos Incas, unido à sua religião e cultura Com a chegada dos conquistadores espanhóis, foi substituída pelo milho e batata e praticamente desapareceu. AMINOÁCIDOS QUINOA TRIGO LEITE Histidina * 4.6 1.7 1.7 Isoleucina * 7.0 3.3 4.8 Leucina * 7.3 5.8 7.3 Lisina * 8.4 2.2 5.6 Metionina * 5.5 2.1 2.1 Fenilalanina * 5.3 4.2 3.7 Treonina * 5.7 2.7 3.1 Triptofano * 1.2 1.0 1.0 Valina * 7.6 3.6 4.7 Acido Aspártico 8.6 -- -- Acido Glutâmico 16.2 -- -- Cisteina 7.0 -- -- Serina 4.8 -- -- Tirosina 6.7 -- -- Arginina * 7.4 3.6 2.8 Prolina 3.5 -- -- Alanina 4.7 3.7 3.3 Glicina 5.2 3.9 2.0 *Aminoácidos essenciais apesar de terem uma grande diversidade de vias anabólicas e catabólicas, algumas reacções de transferência ou de eliminação do grupo amina são comuns a muitos aminoácidos permitem obter alguns aminoácidos a partir doutros ou simplesmente eliminar o grupo NH3+ e inserir o esqueleto carbonado do aminoácido noutras vias, como o catabolismo para se obter ATP ou, se houver em excesso, sintetizar lípidos para reserva Proteínas na alimentação Proteínas do corpo R-CH2-NH3+-COOaminoácidos Azoto do grupo amina neurotransmissores, catecolaminas (ex: adrenalina, heme, componentes das membranas, bases dos nucleótidos, etc Amónia R-CO-COOcetoácidos Ureia (Excreção na urina) aminoácidos glucogénicos aminoácidos cetogénicos Piruvato ou componentes do ciclo de Krebs Acetil-CoA Lípidos CO2 + H2O Glucose (glicogénio) CO2 + H2O 1. Transaminação O NH3+ R-CH-COO- + -OOC-CH -CH 2 2 C-COO α-cetoglutarato aminoácido Transaminase (há várias diferentes) NH3+ O R-C-COO- + α-cetoácido -OOC-CH -CH 2 2 CH-COO glutamato 2. Desaminação NH3+ NAD(P)+ NAD(P)H + H+ NH2+ -OOC-CH -CH -C-COO2 2 -OOC-CH -CH 2 2 C-COO H glutamato Glutamato desidrogenase O -OOC-CH -CH - C-COO2 2 α-cetoglutarato α-iminoglutarato (intermediário) H2O NH4+ - A transaminação pode ser uma maneira de converter uns aminoácidos noutros (as principais incluem o par glutamato ↔α-cetoglutarato): glutamato: oxaloacetato transaminase α-cetoglutarato + aspartato glutamato + oxaloacetato glutamato: piruvato transaminase α-cetoglutarato + alanina glutamato + piruvato glutamato: tirosina transaminase glutamato + p-hidroxifenilpiruvato α-cetoglutarato + tirosina glutamato: leucina transaminase glutamato + α-cetoisocaproato α-cetoglutarato + leucina - correspondência entre ceto-ácidos aminoácidos correspondentes: Piruvato Oxaloacetato α-cetoglutarato e os Alanina transaminação Aspartato Glutamato O glutamato como “intermediário” das desaminações e transaminações: arginina prolina glutamina histidina sequências de reacções diversas glutamato desidrogenase (desaminação oxidativa) ácido glutâmico ácido α-cetoglutárico α-cetoácido transaminase outros aminoácidos ácido α-cetoglutárico Catabolismo de aminoácidos – fígado Aminoácido esqueleto carbonado corpos cetónicos ureia - principal via de degradação de aminoácidos no fígado: α-cetoglutarato NADH + NH4+ α-cetoácido glutamato NAD+ + H2O O = α-aminoácido H2N-C-NH2 ureia Degradação dos aminoácidos I -remoção dos aminogrupos α -Aminoá Aminoácido α-Cetoá Cetoácido Transaminaçção Transamina (Excepções: Lisina, Treonina) α -Cetoglutarato L-Glutamato Desaminaçção oxidativa Desamina NH3 CO2 Ureia Degradação dos aminoácidos II-ciclo da ureia Passo Reagente - Produto Catalisado por Localização 1 2ATP + HCO3 + + NH4 carbamoil fosfato + 2ADP + Pi Carbamoil fosfato sintetase (CPS1) mitocôndria 2 carbamoil fosfato + ornitina citrulina + Pi Ornitina transcarbamoilase (OTC) mitocôndria 3 citrulina + aspartato + ATP arginosuccinato + AMP + |PPi Argininosuccinato sintetase (ASS) citosol 4 arginosuccinato Arginina + fumarato Arginosuccinato liase (ASL) citosol 5 Arginina + H2O ornitina + ureia Arginase 1 (ARG1) citosol CPS1, Carbamoil fosfato sintetase (enzima reguladora do processo) Equação geral do ciclo da ureia: NH3+CO2 + Aspartato + 3 ATP + 2 H2O → → Ureia + Fumarato + 2 ADP + 4 Pi + AMP A ureia é libertada para a circulação sanguínea, sendo depois captada pelo rim e eliminada na urina O ciclo da ureia está ligado ao ciclo de Krebs – como? Regulação do ciclo da ureia: Curto prazo: excesso de arginina ►activação da N-acetilglutamato sintase ► aumento de N-acetilglutamato alostérica da carbamoil fosfato sintetase ► activação Longo prazo: Dieta com teor de proteína muito elevado ►excesso de aminoácidos oxidado para produzir ATP e/ou lípidos ►eliminação de NH3 ► aumento ureia jejum prolongado ►aminoácidos do músculo utilizados na gluconeogénese ►eliminação de NH3 ► aumento ureia Aumento da síntese de enzimas do ciclo da ureia e de carbamoil fosfato sintetase Fenilcetonúria - doença congénita muito grave: catabolismo (normal) da fenilalanina: fenilalanina hidroxilase - os doentes têm ausência ou deficiência da fenilalanina hidroxilase - há acumulação de fenilalanina e de fenilpiruvato nos fluidos corporais - atraso mental grave ao fim do 1º ano de vida solução: diagnóstivo precoce ... o “teste do pézinho” pode detectar esta doença!!! evitar alimentos ricos em fenilalanina desde o nascimento aspartame – um dos edulcorantes mais utilizados nos produtos dietéticos treonina Ciclo de Krebs no catabolismo de aminoácidos s tran amin ase piruvato asparagina alanina glicina serina cisteína piruvato aspartato transaminase (TA) fumarato acetil CoA asp TA acetil CoA malato NADH e FADH2 para a produção aeróbica de ATP succinato tirosina fenilalanina valina isoleucina metionina treonina isocitrato α-cetoglutarato fumarato GTP CITOPLASMA citrato oxaloacetato oxaloacetato malato isoleucina leucina lisina fenilalanina triptofano tirosina GDP,Pi TA succinil CoA glu MITOCÔNDRIA succinil CoA α-cetoglutarato transaminase (TA) glutamato prolina arginina histidina glutamina lisina valina isoleucina Ciclo de Krebs no anabolismo de aminoácidos glicólise hidratos de carbono fosfoenolpiruvato transaminase piruvato fenilalanina triptofano tirosina aspartato r. an tra ns am in a se OAA aple rótic a piruvato PEP CO2 leucina lisina acetil CoA OAA acetil CoA oxaloacetato alanina glicina serina cisteína citrato citrato TA malato aspartato aspartato malato NADH e FADH2 para a produção aeróbica de ATP GTP succinato GDP,Pi succinil CoA MITOCÔNDRIA CITOPLASMA isocitrato NADP α-cetoglutarato fumarato lisina treonina metionina isoleucina asparagina isocitrato TA glu α-cetoglutarato (TA) glutamato prolina arginina glutamina Regulação do metabolismo proteico - depois duma refeição (↓glicagina, ↑insulina) ⇒ síntese proteica - jejum (↑glicagina, ↓ insulina) ⇒ degradação proteica - jejum prolongado (↑glicagina, ↓ insulina) ⇒ degradação proteica intensa - diabetes (↑glicagina, ↓ insulina) ⇒ degradação proteica - stress (↑adrenalina) ⇒ degradação proteica Glucose cos éni c og glu AcetilCoA ce tog én ico s piruvato PEP gl u co s ico OAA gé n aminoácidos tradução proteases Proteínas citrato ciclo de Krebs Algumas moléculas sintetizadas a partir de aminoácidos: Derivados do triptofano Serotonina (AA essencial) Algumas moléculas sintetizadas a partir de aminoácidos: Derivados do triptofano Purinas Algumas moléculas sintetizadas a partir de aminoácidos: Derivados do triptofano Heme Erros congé congénitos do catabolismo de aminoá aminoácidos Os Os erros erros congénitos congénitos podem podem ser ser perda perda total total ou ou parcial parcial da da actividade actividade enzimática enzimática Na Na ausência ausência de de tratamento tratamento estas estas alterações alterações conduzem conduzem aa atraso atraso mental mental São São quase quase sempre sempre afecções afecções pediátricas pediátricas Ocorrem com uma frequência Ocorrem com uma frequência inferior inferior aa 1/500.000 1/500.000
