18 • Monitoramento da Terapia Quelante em pacientes com

Monitoramento da Terapia
Quelante em Pacientes
com Sobrecarga de Ferro
Sandra Regina Loggetto
Jornada Pernambucana de Talassemia
Recife – PE - 2006
Excesso de cadeias alfa
Precipitados de cadeias alfa
Dano membrana celular
Medula óssea
glóbulos vermelhos
Eritropoiese ineficaz
hemólise
Anemia
transfusões
Aumenta eritropoiese
aumenta absorção de ferro
Aumenta medula óssea
baço, fígado
SOBRECARGA DE FERRO
Deformidades ósseas
danos órgãos
Sobrecarga de ferro
por transfusões de
sangue
¾ Concentrado de hemácias contém ~ 200mg de
Fe
¾ Basal: ferro corporal total é ~3-4 g
¾ Dependentes de transfusão: excesso de
ferro de 0,3-0,7mg /Kg/dia, o que equivale a 410 g de Fe por ano
¾ Transfusões repetidas de sangue promovem
acúmulo de ferro
Complicações da
Sobrecarga de Ferro
Sobrecarga de ferro
NTBI circulante no plasma
Excesso de
ferro
gera radicais livres
Falência
cardíaca
Cirrose
Hepática
Diabetes
Mellitus
Complexo de ferro
insolúvel deposita nos
tecidos
Prejuízo
da
Fertilidade
Retardo
de
crescimento
Borgna-Pignatti et al, Haematologica 2004
Borgna-Pignatti et al, Haematologica 2004
Terapia Quelante em
Talassemia
¾ Objetivo da quelação: retirada de ferro dos
tecidos, principalmente cardíaco, que compromete a
sobrevida do paciente (67-71% das causas de
óbito*)
*Borgna- Pignatti C et al 2004 ;Zurlo et al 1989.
Quelante
Metal
Quelante Metal
Complexo quelante
E
X
C
R
E
Ç
Ã
O
Terapia Quelante em
Talassemia
DESFERRIOXAMINA
¾ Tratamento de difícil adesão
necessidade de infusão SC
devido
a
¾ 1/3 dos pacientes com edema e dor no local
de aplicação (Richardson, Exp Opin Inv Drugs, 8,2141-2158;1999)
¾ Crianças podem ter distúrbio do sono e
problemas escolares (Giardina et al - Seminars in Hematology 38
(4) :360-366; 2001)
Sobrevida em
pacientes talassêmicos
em uso de DFO
Gabutti V,Piga A,1996
Terapia quelante
¾Estratégias para reduzir a doença cardíaca,
através de melhores regimes de quelação
¾ Tem sido a maior prioridade no tratamento de
pacientes transfundidos com sobrecarga de
ferro
Sobrecarga cardíaca
de ferro
Estratégias
¾ Melhor avaliação do ferro cardíaco - MRI T2*
¾ Melhora da compliance - quelantes orais
Acesso rápido aos pools intra-celulares miócitos cardíacos
¾ Avaliação epidemiológica cuidadosa
Ferritina Sérica e
Risco de Sobrecarga
de Ferro
2- Olivieri NF
Mudanças
na
ferritina
refletem mudanças no LIC;
Avaliação
seqüencial
da
ferritina fornece um bom
índex de quelação1.
Manutenção
de
ferritina
<2500ug/l significantemente
correlaciona-se
com
sobrevida livre de doença
cardíaca 2-5.
Falta de correlação
entre ferro hepático e
cardíaco
Liver
Liver
T2* MRI: Avaliação de sobrecarga de
ferro cardíaco
Left ventricular ejection fraction (%)
90
80
70
60
50
Cardiac T2* value of
37 in a normal heart
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Heart T2* (ms)
Relationship between myocardial T2* values and left ventricular ejection fraction.
Below a myocardial T2* of 20 ms, there was a progressive and significant decline
in left ventricular ejection fraction (R=0·61, P<0·0001)
Anderson LJ et al. Eur Heart J 2001;22:2171–2179,
Cardiac T2* value of
4 in a significantly
iron overloaded
heart
Oxford University Press, with permission
Desenvolvimento de sobrecarga miocárdica de ferro em
talassêmicos apesar dos baixos níveis de ferro e compliance
ao DFO
Anderson, et al Acta Haematol, 2006;115:106-8
Sobrecarga miocárdica de ferro
em talassêmicos apesar dos
baixos níveis de ferro e
compliance ao DFO
Conclusões
1-Mesmo a excelente compliance com a DFO
SC, com favoráveis níveis de ferritina sérica e
LIC não garantem a prevenção do
desenvolvimento
de
cardiomiopatia
por
sobrecarga de ferro em pacientes com
talassemia major.
2- É necessário a avaliação individual de
pacientes com talassemia major, através da
medida direta do ferro cardíaco, no sentido de
reduzir a mortalidade cardíaca.
Anderson, et al Acta Haematol, 2006;115:106-8
Sobrecarga cardíaca
de ferro
Estratégias
¾ Melhor avaliação do ferro cardíaco - MRI T2*
¾ Melhora da compliance - quelantes orais
Acesso rápido aos pools intra-celulares miócitos cardíacos
¾ Avaliação epidemiológica cuidadosa
Agora Temos Dois
Quelantes Orais !!!
FERRIPROX
Terapia Quelante em
Talassemia
DEFERIPRONE
¾ Quelante oral aprovado para uso clínico em
muitos países.
¾ Dose varia de 75-100mg/Kg/dia 3x ao dia
¾ Estudos clínicos de longo prazo tem sido
conduzidos em vários serviços ao longo do
mundo
em
pacientes
regularmente
transfundidos
Hoffbrand VA, Wonke B - Adv. Exp. Med. Biol.2002;509:127-39
Terapia Quelante em
Talassemia
DEFERIPRONE
¾ Meta-análise de 09 estudos clínicos (129
pacientes)
¾ 75% dos pacientes com grave sobrecarga de
ferro reduziram o nível de ferritina sérica e
52% estavam com balanço de ferro negativo
¾ Estes resultados diferem de acordo com status
inicial de ferritina dos pacientes
Addis A, Loebstein R et al Eur J Clin Pharmacol, 55:1-6;1999
Terapia Quelante em
Talassemia
Estudo retrospectivo que
avaliou DFO e Deferiprone
comparativamente
demonstrou resultados
favoráveis ao uso do
deferiprone (L1), no tocante à
função cardíaca.
Piga A,Gaglioti C et al Haematologica 88:489496;2003
Pennell DJ Berdoukas V et al Blood on line 2005
Estudo Prospectivo
DFO x DFP
Estudo Prospectivo
DFO x DFP
Pennell DJ Berdoukas V et al Blood on line 2005
Estudo Prospectivo
DFO x DFP
DFO x DFP em siderose miocárdica assintomática
¾ A combinação da detecção da siderose
miocárdica usando a MRI T2* e o superior efeito
do deferiprone na remoção do ferro cardíaco
permite um padrão racional para o manejo da
siderose cardíaca em pacientes assintomáticos
mantidos a longo tempo com a DFO, e isto deve
impactar na melhora da sobrevida.
Pennell et al, Blood, 2006;107:3738-44
DEFERIPRONE:
Eventos Adversos
¾ Sintomas gastrointestinais
¾Artropatias
¾Elevação transitória das enzimas hepáticas
¾Deficiência de zinco
¾Fibrose hepática
¾Neutropenia e agranulocitose
DEFERIPRONE:
Eventos Adversos
¾ Agranulocitose/neutropenia:
Todos reversíveis
incidência entre 0,2 a 2,8/100pacientes-ano
Neutropenia ocorreu com maior freqüência em
pacientes com o baço presente
Cohen A et al Blood,2003
¾Fibrose hepática:
112 biópsias antes e depois do uso de deferiprone e
não houve evidência de progressão de fibrose
hepática induzida pelo deferiprone em terapia de
longo prazo
Wanless et al - Blood 2002;100:1566-1569
Sobrecarga cardíaca
de ferro
Estratégias
¾ Melhor avaliação do ferro cardíaco - MRI T2*
¾ Melhora da compliance - quelantes orais
Acesso rápido aos pools intra-celulares miócitos cardíacos
¾ Avaliação epidemiológica cuidadosa
DFO x DFP:
morbidade e
mortalidade cardíaca
¾ Cohort retrospectivo
¾7 centros italianos
¾Sem evento cardíaco ou TMO prévio
¾Propósito: avaliar eventos cardíacos (insuficiência
cardíaca e arritmias)
¾DFO: 359 desde Jan1995
¾DFP:157 - trocaram após Jan1995 (4 anos de
tratamento em média)
Borgna-Pignatti et al, Blood 2006;107:3733-37
Incidência de evento
cardíaco/ano
Deferoxamine
Deferiprone
Year* Subject Cardiac
s
Events
at Risk
1995
516
3
0.58 (0.12, 1.69)
0
0
-
1996
444
11
2.48 (1.24, 4.39)
63
0
0 (0, 5.69)
1997
420
4
0.95 (0.26, 2.42)
75
0
0 (0, 4.80)
1998
398
5
1.26 (0.41, 2.91)
93
0
0 (0, 3.85)
1999
396
3
0.76 (0.16, 2.20)
89
0
0 (0, 4.06)
2000
393
4
1.02 (0.28, 2.59)
87
0
0 (0, 4.15)
2001
387
6
1.55 (0.57, 3.34)
89
0
0 (0, 4.06)
2002
374
4
1.07 (0.29, 2.72)
88
0
0 (0, 4.30)
2003
358
12
3.35 (1.74, 5.78)
92
0
0 (0, 3.93)
Percentage
(95%CI)
Subjects Cardiac Percentage
at Risk Events (95%CI)**
*Each subjects is included once in each year, based on the treatment received on January 1 of that year.
**One-sided 97.5% confidence interval.
Distribuição por
eventos cardíacos
DFO-only
(n = 359)
DFP-switched
Death due to
cardiac cause
15
0
Heart failure
30
0
Arrhythmia
12
0
Cardiac Event
(n = 157)
Pvalue
0.00
1
Terapia quelante
combinada
(DFP + DFO)
Racional
¾ monoterapia sem balanço negativo do ferro
¾ permitiria a redução de doses do DFO
¾ drogas
atuando
distintos
em
compartimentos
¾ mobilização do ferro intracelular pelo DFP e
subsequente quelação pela DFO
“efeito shuttle”
Terapia quelante
combinada
(DFP + DFO)
Efeito Shuttle
Lb= DFP
Lh = DFO
Cobertura de
quelação por 24 horas
pode obter melhor controle
Cabantchik ZI et al. Best Pract Res Clin Hematol 2005;18:277–287,
Elsevier, with permission
Terapia quelante
combinada
(DFP + DFO)
Gerais
¾ 79 pacientes
¾ ferritina sérica > 3.000 ng/mL
¾ baixa compliance com DFO SC
¾ avaliação de 64 pacientes após 1 ano
⇓ ferritina
⇑ função cardíaca – FEVE
Origa et al, Haematologica, 2005;90:1309-14
Terapia quelante
combinada
(DFP + DFO)
Níveis de ferritina média
Origa et al, Haematologica, 2005;90:1309-14
Terapia quelante
combinada
(DFP + DFO)
FEVE antes e depois
Origa et al, Haematologica, 2005;90:1309-14
Deferasirox em β-thalassemia induz mudanças na
sobrecarga de ferro que são dose dependente
Mean ± SD change in serum ferritin (µg/L)
LIC
Mean ± SD change in LIC (mg Fe/g dw)
10
5
0
-5
-10
-15
-20
Deferasirox 5
DFO
<25
Deferasirox (n=268)
DFO (n=273)
2500
Serum ferritin
2000
1500
1000
500
0
-500
-1000
-1500
-2000
Deferasirox (n=296)
-2500
DFO (n=290)
-3000
10
25–35
20
35–50
Doses (mg/kg/day)
30
≥50
Deferasirox 5
DFO
<25
10
25–35
20
35–50
30
≥50
Doses (mg/kg/day)
Study 107
Redução na coloração de
ferro demonstra a eficácia do
deferasirox após 1 ano
Basal
Fim do estudo: sem 52
Deferasirox 30 mg/kg/day
Paciente com história de
Hepatite C
LIC: 16.2 mg Fe/g dw
LIC: 3.3 mg Fe/g dw
DFO 56 mg/kg
LIC: 18.4 mg Fe/g dw
LIC: 5.2 mg Fe/g dw
Magnification x10
Prussian blue staining
Deferasirox: Eficácia
¾ Deferasirox avaliado em estudos multinacionais
envolvendo >1000 pacientes
¾ É efetivo em reduzir ferro corporal total:
È LIC e È Ferritina
Mudanças nas transaminases se espelham
no LIC e na Ferritina
Dados pré-clínicos e clínicos preliminares
mostram acesso ao ferro cardíaco
Pacientes com RNM
cardíaca pré e póstratamento
¾ 29 pacientes com deferasirox 20-30 mg/kg/dia
¾ idade média 23,5 anos
¾ seguimento médio 12,7 + 0,77 meses
¾ 23 beta-talassemia major
¾ 6 outras condições de sobrecarga de ferro
2 deficiência piruvato quinase
2 anemia sideroblástica
2 anemia Blackfan-Diamond
Porter et al, Haematologica, 2006;91(supl 1):366
Resposta do T2* miocárdico a monoterapia com
deferasirox oral por 1 ano em 29 pacientes com anemia
dependente de transfusão – análise de um subgrupo
60
50
6 outras anemias
40
20
10
0
18,7 ms
LIMIT
(CI 11,7-29,0)
16,1 ms
(CI 11,9-25,6)
11,2 ms
(CI 9,6-12,4)
(CI 15,3-29,5)
P = .0005 N=15 (2 YS)
13,9 ms
(CI 10,1-16,3)
P = .019 N=14 (1 Y)
* Geometric mean
Pre
2
30
36,9 ms
(CI 31,5-44,8)
P = .0006 N=15 (1 Y)
23,0 ms
(CI 13,5-37,8)
P
= .0005
22,5
ms N=29 (1 Y)
30,3 ms
(CI 25,5-36,6)
1
Cardiac T2* ms
23 Talassemias
Post
Porter JB et al, EHA 2006
Conclusões
Resposta do T2* miocárdico a monoterapia com deferasirox
oral por 1 ano em 29 pacientes com anemia dependente de
transfusão
–
análise
de
um
subgrupo
Deferasirox é associado com uma melhora no
T2* cardíaco após 1 ano de uso, em pacientes
tanto com valores basais normais de T2* como
com valores basais reduzidos.
Estudos prospectivos agora são planejados
para estudar os efeitos do deferasirox no
T2*cardíaco.
Terapia quelante
FUTURO
¾ novos estudos são cruciais para a
tomada de decisão
NIH - randomizado comparando DFO+DFP
vs DFO+placebo para pacientes com FEVE
baixa ou doença cardíaca sintomática
Estudo prospectivo fase III
Deferasirox x Deferiprone - segurança,
eficácia e cardioproteção
Terapia quelante
Médicos
Complicações decorrentes da sobrecarga de
ferro sejam raras.
Pacientes
Vida sem a necessidade de “bomba”
Terapia quelante
“Se este (a adesão) fosse um problema que os
doutores pudessem resolver por si só, ele teria sido
eliminado longo tempo atrás.
Da mesma forma, não é um problema que possa
ser resolvido puramente pelos pacientes também.
Adesão não é meramente um problema de
“querer”, “desejar” .
George Constantinou
– TIF Board Member