114 J Bras Nefrol 2001;23(2):114-20 Atualização em diálise: Tratamento atual das peritonites em diálise peritoneal ambulatorial contínua Pasqual Barrettia, Augusto Cezar Montellib, Maria de Lourdes RS Cunhab e Jaqueline CT Caramoria Faculdade de Medicina de Botucatu, Unesp. Botucatu, SP, Brasil. Departamento de Microbiologia e Imunologia do Instituto de Biociências da Unesp. Botucatu, SP, Brasil Endereço para correspondência: Pasqual Barretti Rua Dr. Costa Leite, 221, Centro 18.603-690 Botucatu, SP Tel./Fax: (0xx14) 6802-6005/6215 E-mail: [email protected] a b Introdução Desde a introdução da diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD), a peritonite tem sido apontada como a principal causa de falência dessa técnica,1-4 em que pesem os significativos avanços tecnológicos observados ao longo das duas últimas décadas, que se associaram à drástica redução de incidência dessas complicações, com índices maiores a quatro episódios por paciente ao ano (EP/PAC/ano),5 até os atualmente relatados, inferiores a 0,5.6,7 A peritonite não é apenas a principal causa de descontinuação da CAPD, podendo ser considerada a mais grave complicação desse método dialítico pelo seu impacto sobre a morbidade e mortalidade dos pacientes tratados. Viglino et al 8 relataram que a peritonite foi responsável por 24,2% das hospitalizações e por 6,7% dos óbitos. Fried et al9 mostraram que o aumento de 0,5 EP/PAC/ano, na incidência de peritonites, associava-se à elevação em 10% no risco de óbito, e que pacientes com incidência de peritonite maior que 1,25 ep/pac/ano apresentavam menor probabilidade de sobrevivência que aqueles com índices inferiores a 1,25. O tratamento das peritonites em CAPD é parte fundamental da abordagem clínica dos pacientes tratados por esse método, pela freqüência e gravidade dessa complicação. Tratamento das peritonites em CAPD: histórico Inicialmente, os esquemas antimicrobianos utilizados baseavam-se na experiência com as peritonites cirúrgicas, sendo comuns publicações sobre a utilização da lavagem da cavidade peritoneal como método terapêutico.10-12 Estudos subseqüentes13,14 acerca da estabilidade de agentes antimicrobianos nas soluções dialíticas e estudos farmacocinéticos 15 relativos ao uso intraperitoneal dessas drogas trouxeram importantes subsídios para a elaboração da primeira tentativa de padronização do tratamento das peritonites em CAPD, em 1987.16 Em 1989, foi publicado o primeiro relatório do Ad Hoc Commitee on Peritonitis Management,17 que, para o tratamento inicial das peritonites, propôs a utilização de uma cefalosporina de primeira geração ou da vancomicina em associação a um aminoglicosídeo, sendo todos por via intraperitoneal (IP) e em esquemas contínuos. O mesmo grupo, ampliado por especialistas de vários países, propôs, em 1993,18 a utilização da vancomicina em uma única semana em associação a um aminoglicosídeo, em dose única diária, sendo ambos por via IP, ou também a utilização da vancomicina juntamente com uma cefalosporina de terceira geração em uso contínuo por via IP. Essas recomendações tomavam por base a validação a partir de estudos clínicos e farmacocinéticos do uso intermitente da vancomicina19,20 e dos aminoglicosídeos em intervalos de 24 horas.21 O terceiro relatório do Ad Hoc Commitee on Peritonitis Management,22 de 1996, com base na emergência de espécies de enterococos resistentes à vancomicina23 e com a possibilidade de transferência do gene de resistência para o Staphylococcus aureus (S. aureus), propôs a não utilização da vancomicina no tratamento inicial das peritonites. A associação entre uma cefalosporina de primeira geração e um amino- J Bras Nefrol 2001;23(2):114-20 115 Barretti P et al. Peritonites em diálise peritoneal ambulatorial glicosídeo, ambos em dose única diária por via IP, tornou o esquema recomendado. Essa abordagem ganhou maior ênfase com o surgimento de cepas de S. aureus que possuíam sensibilidade intermediária à vanc o m i c i n a . 24 Diagnóstico clínico e microbiológico A peritonite em diálise peritoneal é definida como a presença de dialisato turvo, acompanhado de dor abdominal e/ou febre. Nos casos em que um desses sinais ocorre isoladamente, o diagnóstico poderá ser firmado pela presença concomitante de hipercelularidade no líquido peritoneal (mais de 100 leucócitos por mm3, sendo, pelo menos, 50% polimorfonucleares) ou pela detecção de microorganismo ao exame microbiológico direto (EMD) ou à cultura.22 entre 4,7% e 38%, sendo que, em apenas três unidades, observaram-se menos que 10% de culturas negativas. No Brasil, taxas de aproximadamente 20% de culturas negativas têm sido relatadas.2,3 O Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) é considerado o agente causal mais freqüente das peritonites em CAPD, seguido pelo S. aureus e pelos bastonetes Gram negativos.1 Dados nacionais e latino-americanos,2,3,29 entretanto, apontam o S. aureus como o germe mais freqüentemente encontrado (Figura 1). Exame microbiológico direto O EMD do sedimento do efluente peritoneal, corado pela técnica de Gram, é método de fácil e rápida execução, sendo, no entanto, considerado de baixa positividade.22 Esse teste, contudo, quando positivo, é preditivo do tipo de agente em cerca de 85% dos casos e é particularmente útil no diagnóstico precoce das peritonites fúngicas.22 No presente estudo, Bezerra et al25 relatam elevado valor preditivo positivo para o EMD, particularmente para bastonetes Gram negativos da ordem de 92,5%. Cultura Ao seguir o diagnóstico inicial de peritonite, 50 ml de líquido da bolsa de diálise devem ser coletados de modo asséptico e centrifugados a 3.000 rpm por 15 minutos, devendo o sedimento ser ressuspendido em cerca de 5 ml de solução salina estéril e, a seguir, inoculado em meio para hemocultura convencional ou automatizada (Bactec).22 A incorporação dessas recomendações, ao lado do uso de meios com resina para pacientes com antibioticoterapia prévia, tem-se associado à elevação da percentagem de culturas positivas.1,26 O Renal Association de Londres considera como adequada a ocorrência de até 10% de culturas negativas.27 Tal padrão, entretanto, é pouco observado nas diferentes séries. Em estudo recentemente publicado, Kent & Almond28 avaliaram aspectos diagnósticos e terapêuticos das peritonites em 13 unidades inglesas. Entre estas, a freqüência de culturas negativas variou *Dados não publicados. Figura 1 - Distribuição dos microorganismos identificados nas peritonites em CAPD. Dados nacionais2,3 e argentinos.29 O S. epidermidis e outras espécies de estafilococos coagulase negativa (ECN) têm sido isoladas em episódios de peritonite. Na Unidade de Diálise do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu,* em 126 episódios de peritonite por ECN, ocorridos nos últimos sete anos, essas outras espécies foram isoladas em 64 episódios (Figura 2). Recomendações para o tratamento antimicrobiano O tratamento inicial das peritonites em CAPD pode se basear no resultado obtido ao EMD, particularmente se este indicar a presença de um bastonete Gram negativo.25 Entretanto, nos casos em que há demora na obtenção do resultado do EMD, se ele não puder ser realizado, ou se for negativo, o tratamento é iniciado empiricamente. Segundo o terceiro relatório do Ad Hoc Commitee on Peritonitis Management,22 a associação entre uma cefalosporina de primeira geração (cefazolina ou cefalotina) e um aminoglicosídeo deve ser a opção inicial para a terapia empírica. Para as cefalosporinas, recomendam-se dose de ataque de 500 mg/L IP, com manutenção de 125 mg/L em todas as bolsas, ou alter- 116 J Bras Nefrol 2001;23(2):114-20 Barretti P et al. Peritonites em diálise peritoneal ambulatorial atuação desse agente em microcolônias de S. aureus que podem estar seqüestradas dentro de fagócitos, desde que as cefalosporinas e a vancomicina não atinjam níveis terapêuticos dentro dessas células.30 O tratamento empregado deve ser reavaliado após 96 horas da apresentação clínica, e se houver melhora nas infecções por S. aureus, o mesmo deve ser mantido por 21 dias e por 14 dias nas demais infecções. Se não houver melhora, deve ser considerada a possibilidade de infecção do túnel ou colonização do cateter peritoneal, optando-se pela remoção do cateter (Figura 3).22 Figura 2 - Espécies de estafilococos coagulase-negativa isoladas em 126 episódios de peritonites em CAPD, no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (1993-1999). nadamente doses de 1 g a 1,5 g IP de modo intermitente, uma vez ao dia. Os aminoglicosídeos devem ser administrados de modo intermitente por via IP na dose de 0,6 mg/kg (gentamicina, netilmicina e tobramicina) ou 2 mg/kg (amicacina). Essas recomendações baseiam-se em três aspectos: na necessidade de se evitar exposições à vancomicina, na possibilidade de infecção por enterococos que podem requerer aminoglicosídeos e na ação sinérgica entre cefalosporinas e aminoglicosídeos contra cocos Gram positivos. Infecções por cocos Gram positivos Após 24- 48 horas, o tratamento inicial deve ser reavaliado com base nos resultados da cultura e dos testes de sensibilidade in vitro. Se o agente identificado é um ECN, o aminoglicosídeo deve ser descontinuado, e a cefalosporina, mantida. Para as infecções por enterococos, deve-se interromper o uso de cefalosporina, manter o de aminoglicosídeo, e associar a ampicilina na dose de 125 mg/L IP de modo contínuo. Se o microorganismo identificado é o S. aureus, a opção terapêutica deve se basear no padrão de sensibilidade à oxacilina. Se há sensibilidade, a cefalosporina deve ser mantida, e o aminoglicosídeo, suspenso, e, para os casos em que a resposta clínica for inferior à desejada, deve-se associar a rifampicina por via oral na dose de 600 mg por dia. Nos casos em que o agente etiológico é o S. aureus resistente à oxacilina, o esquema terapêutico deve ser alterado para a associação entre vancomicina, em dose intermitente de 2 g IP a cada sete dias, e a rifampicina oral. O uso da rifampicina visa a Figura 3 - Conduta clínica para as peritonites em CAPD, por cocos Gram positivos (adaptado da ref. 22). Infecções por bastonetes Gram negativos Após a identificação do agente etiológico, sendo este único e não se tratando de infecção por espécie Pseudomonas, a antibioticoticoterapia deve ser ajustada ao padrão de sensibilidade in vitro, mantendo-se em geral apenas um antibimicrobiano (cefalosporina ou aminoglicosídeo). Se forem identificados múltiplos agentes ou anaeróbios, recomendam-se adição imediata de metronidazol por via IV na dose de 500 mg a cada oito horas e avaliação cirúrgica. Se o germe identificado for uma espécie de Pseudomonas ou Xanthomonas, deve-se descontinuar a cefalosporina, manter o aminoglicosídeo e adicionar um agente antipseudomonas. Neste estudo, optou-se pelo uso da ceftazidima na dose de 125 mg/L IP em uso contínuo ou do aztreonam na dose de ataque de 1 g/L IP, seguida por 250 mg/L IP em todas as bolsas. Passadas 96 horas e havendo melhora, o tratamento é mantido por 21 dias nas infecções por pseudomonas e por 14 dias nas demais. Se não houver melhora J Bras Nefrol 2001;23(2):114-20 117 Barretti P et al. Peritonites em diálise peritoneal ambulatorial particularmente nas infecções por pseudomonas, e naquelas em que há infecção associada ao óstio de saída, o cateter peritoneal deve ser removido (Figura 4).22 Figura 5 - Conduta clínica para as peritonites em CAPD, com cultura do efluente peritoneal negativa (adaptado da ref. 22). Figura 4 - Conduta clínica para as peritonites em CAPD, por bastonetes Gram negativos (adaptado da ref. 22). As infecções causadas por espécies de pseudomonas são, em geral, de difícil tratamento clínico. Na série de Caramori,4 em 13 episódios tratados, apenas 20% evoluíram com cura após o primeiro tratamento, em um total de 38% após o segundo esquema terapêutico. A remoção do cateter peritoneal foi necessária na maior parte dos casos. Infecções com cultura negativa Nesses casos, a terapia empírica inicial deve ser mantida por 96 horas. Após esse período, se houver melhora, o aminoglicosídeo deve ser descontinuado, mantendo-se a terapia com cefalosporina por 14 dias. Se não houver melhora, devem ser repetidos o EMD e a cultura. Sendo essa positiva, o tratamento deve ser ajustado, e, se a cultura se mantiver negativa, deve-se indicar a remoção do cateter peritoneal (Figura 5).22 Em geral, as peritonites com cultura negativa apresentam evolução clínica bastante favorável, observando-se franca melhora após o quarto dia de tratamento.22 Infecções fúngicas A presença de fungos ao EMD tem valor preditivo positivo de até 100%,22,25 em relação ao seu crescimento em cultura, sendo suficiente para o diagnóstico. O tratamento proposto pelo terceiro relatório do Ad Hoc Commitee on Peritonitis Management22 baseiase na associação entre flucitosina, dose de ataque de 2 g por via oral seguida por 1 g/dia e de fluconazol na dose de 200 mg/dia por via oral ou IP. O paciente deve ser observado por quatro a sete dias. Havendo melhora clínica, o tratamento deve ser mantido por quatro a seis semanas e, caso contrário, o cateter peritoneal deve ser removido. Resultados obtidos com diferentes regimes antimicrobianos Associações entre vancomicina e aminoglicosídeo Essas associações foram consideradas nos dois primeiros relatórios do Ad Hoc Commitee on Peritonitis Management.17,18 Entre janeiro de 1985 e junho de 2000, sua utilização foi descrita em 23 trabalhos publicados na literatura internacional,31 correspondendo a mais de 1.300 episódios tratados. A associação entre vancomicina e gentamicina foi o esquema usado em mais vezes, seguida de vancomicina e netilmicina e de vancomicina e tobramicina. Percentagens de cura acima de 80% foram relatadas na quase totalidade das séries, sendo que, naquela com maior número de casos, Chardwick et al32 relataram 86% de cura em 241 episódios com a utilização da vancomicina associada à netilmicina. Associações entre vancomicina e cefalosporina de terceira geração Essa recomendação foi descrita no segundo relatório do Ad Hoc Commitee on Peritonitis Management.18 Vancomicina em associação à ceftazidima foi utilizada em seis séries publicadas entre os anos de 118 J Bras Nefrol 2001;23(2):114-20 Barretti P et al. Peritonites em diálise peritoneal ambulatorial 1985 e 2000.31 Beaman et al33 obtiveram 92% de cura em 102 episódios tratados, enquanto Gucek et al,34 no estudo mais recentemente publicado, relataram percentagem de cura de 84% em 25 episódios. Associações entre cefalosporina de primeira geração e aminoglicosídeo Entre os anos de 1985 e 1990, em sete séries publicadas, totalizando 204 episódios de peritonite em CAPD, observaram-se percentagens de cura acima de 80% com a utilização de cefalosporina de primeira geração em associação a um aminoglicosídeo.20,35 Desde a publicação do terceiro relatório do Ad Hoc Commitee on Peritonitis Management,22 em 1996, os resultados obtidos com essas associações foram relatados em seis trabalhos28,34,36-39 (Tabela), com percentagens de cura acima de 75% em cinco deles. Neste estudo, 39 34 episódios foram tratados com cefazolina (1 g/dia) e amicacina (2 mg/kg/dia), todos por via IP em dose única diária. Os germes identificados foram: S. aureus 26,5% (9/34); S. epidermidis 14,7% (5/34); Streptococccus sp 8,8% (3/34); Enterococcus faecalis 5,9% (2/34); gram negativos 17,6% (6/34); leveduras 2,9% (1/34), estando a cultura negativa presente em 17,6% (6/34). Observou-se resistência à cefazolina em 80% das cepas de S. epidermidis e em 67% das cepas de S. aureus. Cura clínica foi obtida em apenas 55,8% dos casos, o que pode ser devido às características de sensibilidade dos germes ou à dose utilizada de cefazolina de 1 g/dia. Subseqüentemente, 37 outros episódios de peritonite foram tratados com o mesmo esquema, com dose de cefazolina de 1,5 g/dia. Observou-se cura em somente 51,5% dos episódios.* Analisando evolutivamente o perfil de sensibilidade in vitro, por meio do E test, de ECN isolados em episódios de peritonite em CAPD, pôde-se observar neste estudo, entre os períodos de 1993 a 1996 e de 1996 a 1999, aumento significativo da percentagem de cepas de ECN resistentes à oxacilina, com elevação da concentração inibitória mínima (CIM 50%) para oxacilina e cefazolina. Resultado semelhante foi obtido por Agraharkar et 40 al, que relataram elevação de 50% para 80%, aproximadamente, na percentagem de cepas de S. epidermidis resistentes à cefazolina Possivelmente diferenças na sensibilidade dos microorganismos podem explicar os resultados discordantes quanto à resposta terapêutica observada neste estudo. Discussão A análise conjunta dos resultados obtidos mostra que associações entre a vancomicina e um aminoglicosídeo são as mais utilizadas, com resultados bastante consistentes e percentagens de cura, em geral, acima de 80%, as quais são consideradas adequadas.31,32 Vancomicina associada à ceftazidima foi utilizada por poucos autores, mostrando também elevadas taxas de cura.33,34 Associações entre cefalopsorinas de primeira geração e aminoglicosídeos mostraram resultados menos uniformes, com mais freqüência de séries com taxas de cura inferiores a 80%, ao lado de relatos de elevada percentagem de resistência antimicrobiana, particularmente, dos ECN.34,36-39 Recentemente, Shemin et al41 relataram o seguimento de quatro anos de 72 pacientes em CAPD, divididos em três grupos. O primeiro grupo era composto de pacientes que não apresentaram peritonites ou uso de antibióticos, o segundo por aqueles que apresentaram peritonites e não receberam aminoglicosídeos, e o terceiro por pacientes que receberam aminoglicosídeos por via IV ou IP. Os pacientes desse grupo apresenta- Tabela Resultados obtidos com associações entre cefalosporinas da 1ª geração e aminoglicosídeos no tratamento inicial das peritonites em CAPD Autor/ano Gucek et al34 1997 Lai et al36 1997 Lupo et al37 1997 Vas et al38 1997 Onozato et al39 1999 Kent & Almond28 2000 *Dados não publicados Esquema Cefazolina + netilmicina Cefazolina + gentamicina Cefalotina + tobramicina Cefazolina + tobramicina Cefazolina + amicacina Cefazolina + gentamicina Episódios 24 50 35 65 34 41 Cura n/(%) 22(91%) 39(78%) 28(75%) 50(77%) 19(55%) 33(80%) J Bras Nefrol 2001;23(2):114-20 119 Barretti P et al. Peritonites em diálise peritoneal ambulatorial ram declínio mais rápido da depuração da creatinina endógena e do volume urinário do que os demais. Tomando-se em conjunto o risco do surgimento de cepas de S. aureus resistentes à vancomicina, aumentado pela exposição a essa droga, a percentagem de espécies de ECN resistentes à oxacilina e à nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos sugere a não-existência, até o momento, de um regime antimicrobiano adequado para o tratamento das peritonites em CAPD. As recomendações da Sociedade Internacional de Diálise Peritoneal de 2000 propõem a substituição dos aminoglicosídeos pela ceftazidima, na terapia inicial das peritonites.42 Esta seria, então, baseada na utilização simultânea de uma cefaloporina de primeira geração associada a uma de terceira geração. Não há relatos anteriores que suportem o uso associado de dois antimicrobianos da mesma classe, perdendo-se, em relação ao esquema atual, o sinergismo entre as drogas e devendo-se também atentar para a possibilidade de indução in vivo de betalactamases, freqüentemente relatada com o uso de cefalopsorinas de terceira geração.43 Pode-se, em última análise, sugerir que mesmo sendo inquestionável a validade das recomendações estabelecidas em consensos internacionais, o estudo das características locais de sensibilidade dos microorganismos deve ser um aspecto a ser implementado e estimulado em cada centro, além de constituir a base para o estabelecimento de conduta adequada. Referências 1. Tzamaloukas AH, Fox L. In: Henrich WL, editor. Principles and Practice of Dialysis. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p. 556-77. 2. Bevilacqua Jl, Marabezi MGB, Caniello CA, Camargo MC, Neves AV, Gomes JG. 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