Atualização em diálise: Tratamento atual das peritonites em diálise

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J Bras Nefrol 2001;23(2):114-20
Atualização em diálise: Tratamento atual das peritonites em
diálise peritoneal ambulatorial contínua
Pasqual Barrettia, Augusto Cezar Montellib, Maria de Lourdes RS Cunhab e Jaqueline
CT Caramoria
Faculdade de Medicina de Botucatu, Unesp. Botucatu, SP, Brasil.
Departamento de Microbiologia e Imunologia do Instituto de
Biociências da Unesp. Botucatu, SP, Brasil
Endereço para correspondência:
Pasqual Barretti
Rua Dr. Costa Leite, 221, Centro
18.603-690 Botucatu, SP
Tel./Fax: (0xx14) 6802-6005/6215
E-mail: [email protected]
a
b
Introdução
Desde a introdução da diálise peritoneal
ambulatorial contínua (CAPD), a peritonite tem sido
apontada como a principal causa de falência dessa
técnica,1-4 em que pesem os significativos avanços
tecnológicos observados ao longo das duas últimas
décadas, que se associaram à drástica redução de
incidência dessas complicações, com índices maiores
a quatro episódios por paciente ao ano (EP/PAC/ano),5
até os atualmente relatados, inferiores a 0,5.6,7
A peritonite não é apenas a principal causa de
descontinuação da CAPD, podendo ser considerada a
mais grave complicação desse método dialítico pelo
seu impacto sobre a morbidade e mortalidade dos
pacientes tratados. Viglino et al 8 relataram que a
peritonite foi responsável por 24,2% das
hospitalizações e por 6,7% dos óbitos. Fried et al9
mostraram que o aumento de 0,5 EP/PAC/ano, na
incidência de peritonites, associava-se à elevação em
10% no risco de óbito, e que pacientes com incidência
de peritonite maior que 1,25 ep/pac/ano apresentavam
menor probabilidade de sobrevivência que aqueles
com índices inferiores a 1,25.
O tratamento das peritonites em CAPD é parte
fundamental da abordagem clínica dos pacientes
tratados por esse método, pela freqüência e gravidade
dessa complicação.
Tratamento das peritonites em CAPD: histórico
Inicialmente, os esquemas antimicrobianos
utilizados baseavam-se na experiência com as
peritonites cirúrgicas, sendo comuns publicações sobre
a utilização da lavagem da cavidade peritoneal como
método terapêutico.10-12 Estudos subseqüentes13,14 acerca
da estabilidade de agentes antimicrobianos nas
soluções dialíticas e estudos farmacocinéticos 15
relativos ao uso intraperitoneal dessas drogas
trouxeram importantes subsídios para a elaboração da
primeira tentativa de padronização do tratamento das
peritonites em CAPD, em 1987.16
Em 1989, foi publicado o primeiro relatório do Ad
Hoc Commitee on Peritonitis Management,17 que, para
o tratamento inicial das peritonites, propôs a utilização
de uma cefalosporina de primeira geração ou da
vancomicina em associação a um aminoglicosídeo,
sendo todos por via intraperitoneal (IP) e em esquemas
contínuos. O mesmo grupo, ampliado por especialistas
de vários países, propôs, em 1993,18 a utilização da
vancomicina em uma única semana em associação a
um aminoglicosídeo, em dose única diária, sendo
ambos por via IP, ou também a utilização da
vancomicina juntamente com uma cefalosporina de
terceira geração em uso contínuo por via IP. Essas
recomendações tomavam por base a validação a partir
de estudos clínicos e farmacocinéticos do uso
intermitente da vancomicina19,20 e dos aminoglicosídeos
em intervalos de 24 horas.21
O terceiro relatório do Ad Hoc Commitee on Peritonitis Management,22 de 1996, com base na emergência de espécies de enterococos resistentes à vancomicina23 e com a possibilidade de transferência do
gene de resistência para o Staphylococcus aureus (S.
aureus), propôs a não utilização da vancomicina no
tratamento inicial das peritonites. A associação entre
uma cefalosporina de primeira geração e um amino-
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Barretti P et al. – Peritonites em diálise peritoneal ambulatorial
glicosídeo, ambos em dose única diária por via IP, tornou o esquema recomendado. Essa abordagem ganhou maior ênfase com o surgimento de cepas de S.
aureus que possuíam sensibilidade intermediária à vanc o m i c i n a . 24
Diagnóstico clínico e microbiológico
A peritonite em diálise peritoneal é definida como
a presença de dialisato turvo, acompanhado de dor
abdominal e/ou febre. Nos casos em que um desses
sinais ocorre isoladamente, o diagnóstico poderá ser
firmado pela presença concomitante de hipercelularidade no líquido peritoneal (mais de 100 leucócitos por mm3, sendo, pelo menos, 50% polimorfonucleares) ou pela detecção de microorganismo ao
exame microbiológico direto (EMD) ou à cultura.22
entre 4,7% e 38%, sendo que, em apenas três unidades,
observaram-se menos que 10% de culturas negativas.
No Brasil, taxas de aproximadamente 20% de culturas
negativas têm sido relatadas.2,3
O Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) é considerado o agente causal mais freqüente das peritonites
em CAPD, seguido pelo S. aureus e pelos bastonetes
Gram negativos.1 Dados nacionais e latino-americanos,2,3,29 entretanto, apontam o S. aureus como o germe
mais freqüentemente encontrado (Figura 1).
Exame microbiológico direto
O EMD do sedimento do efluente peritoneal, corado
pela técnica de Gram, é método de fácil e rápida
execução, sendo, no entanto, considerado de baixa
positividade.22 Esse teste, contudo, quando positivo, é
preditivo do tipo de agente em cerca de 85% dos casos
e é particularmente útil no diagnóstico precoce das
peritonites fúngicas.22 No presente estudo, Bezerra et
al25 relatam elevado valor preditivo positivo para o
EMD, particularmente para bastonetes Gram negativos
da ordem de 92,5%.
Cultura
Ao seguir o diagnóstico inicial de peritonite, 50 ml
de líquido da bolsa de diálise devem ser coletados de
modo asséptico e centrifugados a 3.000 rpm por 15 minutos, devendo o sedimento ser ressuspendido em cerca de 5 ml de solução salina estéril e, a seguir, inoculado em meio para hemocultura convencional ou
automatizada (Bactec).22 A incorporação dessas recomendações, ao lado do uso de meios com resina para
pacientes com antibioticoterapia prévia, tem-se associado à elevação da percentagem de culturas positivas.1,26
O Renal Association de Londres considera como
adequada a ocorrência de até 10% de culturas negativas.27 Tal padrão, entretanto, é pouco observado nas
diferentes séries. Em estudo recentemente publicado,
Kent & Almond28 avaliaram aspectos diagnósticos e terapêuticos das peritonites em 13 unidades inglesas.
Entre estas, a freqüência de culturas negativas variou
*Dados não publicados.
Figura 1 - Distribuição dos microorganismos identificados nas peritonites em
CAPD. Dados nacionais2,3 e argentinos.29
O S. epidermidis e outras espécies de estafilococos
coagulase negativa (ECN) têm sido isoladas em episódios de peritonite. Na Unidade de Diálise do Hospital
das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu,*
em 126 episódios de peritonite por ECN, ocorridos nos
últimos sete anos, essas outras espécies foram isoladas em 64 episódios (Figura 2).
Recomendações para o tratamento antimicrobiano
O tratamento inicial das peritonites em CAPD pode
se basear no resultado obtido ao EMD, particularmente
se este indicar a presença de um bastonete Gram negativo.25 Entretanto, nos casos em que há demora
na obtenção do resultado do EMD, se ele não puder
ser realizado, ou se for negativo, o tratamento é iniciado
empiricamente. Segundo o terceiro relatório do Ad Hoc
Commitee on Peritonitis Management,22 a associação
entre uma cefalosporina de primeira geração (cefazolina
ou cefalotina) e um aminoglicosídeo deve ser a opção
inicial para a terapia empírica. Para as cefalosporinas,
recomendam-se dose de ataque de 500 mg/L IP, com
manutenção de 125 mg/L em todas as bolsas, ou alter-
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Barretti P et al. – Peritonites em diálise peritoneal ambulatorial
atuação desse agente em microcolônias de S. aureus
que podem estar seqüestradas dentro de fagócitos,
desde que as cefalosporinas e a vancomicina não atinjam níveis terapêuticos dentro dessas células.30
O tratamento empregado deve ser reavaliado após
96 horas da apresentação clínica, e se houver melhora
nas infecções por S. aureus, o mesmo deve ser mantido
por 21 dias e por 14 dias nas demais infecções. Se não
houver melhora, deve ser considerada a possibilidade
de infecção do túnel ou colonização do cateter peritoneal,
optando-se pela remoção do cateter (Figura 3).22
Figura 2 - Espécies de estafilococos coagulase-negativa isoladas em 126 episódios
de peritonites em CAPD, no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de
Botucatu (1993-1999).
nadamente doses de 1 g a 1,5 g IP de modo intermitente, uma vez ao dia. Os aminoglicosídeos devem ser
administrados de modo intermitente por via IP na dose
de 0,6 mg/kg (gentamicina, netilmicina e tobramicina)
ou 2 mg/kg (amicacina). Essas recomendações baseiam-se em três aspectos: na necessidade de se evitar
exposições à vancomicina, na possibilidade de infecção por enterococos que podem requerer aminoglicosídeos e na ação sinérgica entre cefalosporinas e aminoglicosídeos contra cocos Gram positivos.
Infecções por cocos Gram positivos
Após 24- 48 horas, o tratamento inicial deve ser
reavaliado com base nos resultados da cultura e dos
testes de sensibilidade in vitro. Se o agente identificado
é um ECN, o aminoglicosídeo deve ser descontinuado,
e a cefalosporina, mantida. Para as infecções por enterococos, deve-se interromper o uso de cefalosporina,
manter o de aminoglicosídeo, e associar a ampicilina
na dose de 125 mg/L IP de modo contínuo. Se o microorganismo identificado é o S. aureus, a opção terapêutica deve se basear no padrão de sensibilidade à oxacilina. Se há sensibilidade, a cefalosporina deve ser
mantida, e o aminoglicosídeo, suspenso, e, para os
casos em que a resposta clínica for inferior à desejada,
deve-se associar a rifampicina por via oral na dose de
600 mg por dia. Nos casos em que o agente etiológico
é o S. aureus resistente à oxacilina, o esquema terapêutico deve ser alterado para a associação entre vancomicina, em dose intermitente de 2 g IP a cada sete
dias, e a rifampicina oral. O uso da rifampicina visa a
Figura 3 - Conduta clínica para as peritonites em CAPD, por cocos Gram
positivos (adaptado da ref. 22).
Infecções por bastonetes Gram negativos
Após a identificação do agente etiológico, sendo
este único e não se tratando de infecção por espécie
Pseudomonas, a antibioticoticoterapia deve ser ajustada ao padrão de sensibilidade in vitro, mantendo-se
em geral apenas um antibimicrobiano (cefalosporina
ou aminoglicosídeo). Se forem identificados múltiplos
agentes ou anaeróbios, recomendam-se adição imediata de metronidazol por via IV na dose de 500 mg a
cada oito horas e avaliação cirúrgica. Se o germe identificado for uma espécie de Pseudomonas ou Xanthomonas, deve-se descontinuar a cefalosporina, manter
o aminoglicosídeo e adicionar um agente antipseudomonas. Neste estudo, optou-se pelo uso da ceftazidima na dose de 125 mg/L IP em uso contínuo ou do
aztreonam na dose de ataque de 1 g/L IP, seguida por
250 mg/L IP em todas as bolsas.
Passadas 96 horas e havendo melhora, o tratamento é mantido por 21 dias nas infecções por pseudomonas e por 14 dias nas demais. Se não houver melhora
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particularmente nas infecções por pseudomonas, e naquelas em que há infecção associada ao óstio de saída,
o cateter peritoneal deve ser removido (Figura 4).22
Figura 5 - Conduta clínica para as peritonites em CAPD, com cultura do
efluente peritoneal negativa (adaptado da ref. 22).
Figura 4 - Conduta clínica para as peritonites em CAPD, por bastonetes
Gram negativos (adaptado da ref. 22).
As infecções causadas por espécies de pseudomonas são, em geral, de difícil tratamento clínico. Na série de Caramori,4 em 13 episódios tratados, apenas 20%
evoluíram com cura após o primeiro tratamento, em
um total de 38% após o segundo esquema terapêutico.
A remoção do cateter peritoneal foi necessária na maior parte dos casos.
Infecções com cultura negativa
Nesses casos, a terapia empírica inicial deve ser
mantida por 96 horas. Após esse período, se houver
melhora, o aminoglicosídeo deve ser descontinuado,
mantendo-se a terapia com cefalosporina por 14 dias.
Se não houver melhora, devem ser repetidos o EMD e
a cultura. Sendo essa positiva, o tratamento deve ser
ajustado, e, se a cultura se mantiver negativa, deve-se
indicar a remoção do cateter peritoneal (Figura 5).22
Em geral, as peritonites com cultura negativa
apresentam evolução clínica bastante favorável,
observando-se franca melhora após o quarto dia de
tratamento.22
Infecções fúngicas
A presença de fungos ao EMD tem valor preditivo
positivo de até 100%,22,25 em relação ao seu crescimento em cultura, sendo suficiente para o diagnóstico.
O tratamento proposto pelo terceiro relatório do
Ad Hoc Commitee on Peritonitis Management22 baseiase na associação entre flucitosina, dose de ataque de
2 g por via oral seguida por 1 g/dia e de fluconazol na
dose de 200 mg/dia por via oral ou IP.
O paciente deve ser observado por quatro a sete
dias. Havendo melhora clínica, o tratamento deve ser
mantido por quatro a seis semanas e, caso contrário, o
cateter peritoneal deve ser removido.
Resultados obtidos com diferentes regimes
antimicrobianos
Associações entre vancomicina e aminoglicosídeo
Essas associações foram consideradas nos dois
primeiros relatórios do Ad Hoc Commitee on Peritonitis Management.17,18 Entre janeiro de 1985 e junho
de 2000, sua utilização foi descrita em 23 trabalhos
publicados na literatura internacional,31 correspondendo a mais de 1.300 episódios tratados. A associação
entre vancomicina e gentamicina foi o esquema usado em mais vezes, seguida de vancomicina e netilmicina e de vancomicina e tobramicina. Percentagens
de cura acima de 80% foram relatadas na quase totalidade das séries, sendo que, naquela com maior
número de casos, Chardwick et al32 relataram 86% de
cura em 241 episódios com a utilização da vancomicina associada à netilmicina.
Associações entre vancomicina e cefalosporina de terceira
geração
Essa recomendação foi descrita no segundo
relatório do Ad Hoc Commitee on Peritonitis Management.18 Vancomicina em associação à ceftazidima foi
utilizada em seis séries publicadas entre os anos de
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1985 e 2000.31 Beaman et al33 obtiveram 92% de cura
em 102 episódios tratados, enquanto Gucek et al,34 no
estudo mais recentemente publicado, relataram percentagem de cura de 84% em 25 episódios.
Associações entre cefalosporina de primeira geração e
aminoglicosídeo
Entre os anos de 1985 e 1990, em sete séries publicadas, totalizando 204 episódios de peritonite em
CAPD, observaram-se percentagens de cura acima de
80% com a utilização de cefalosporina de primeira
geração em associação a um aminoglicosídeo.20,35 Desde
a publicação do terceiro relatório do Ad Hoc Commitee
on Peritonitis Management,22 em 1996, os resultados
obtidos com essas associações foram relatados em seis
trabalhos28,34,36-39 (Tabela), com percentagens de cura
acima de 75% em cinco deles. Neste estudo, 39 34
episódios foram tratados com cefazolina (1 g/dia) e
amicacina (2 mg/kg/dia), todos por via IP em dose
única diária. Os germes identificados foram: S. aureus
– 26,5% (9/34); S. epidermidis – 14,7% (5/34); Streptococccus sp – 8,8% (3/34); Enterococcus faecalis – 5,9%
(2/34); gram negativos – 17,6% (6/34); leveduras – 2,9%
(1/34), estando a cultura negativa presente em 17,6%
(6/34). Observou-se resistência à cefazolina em 80%
das cepas de S. epidermidis e em 67% das cepas de S.
aureus. Cura clínica foi obtida em apenas 55,8% dos
casos, o que pode ser devido às características de
sensibilidade dos germes ou à dose utilizada de
cefazolina de 1 g/dia.
Subseqüentemente, 37 outros episódios de
peritonite foram tratados com o mesmo esquema, com
dose de cefazolina de 1,5 g/dia. Observou-se cura em
somente 51,5% dos episódios.*
Analisando evolutivamente o perfil de sensibilidade in vitro, por meio do E test, de ECN isolados em
episódios de peritonite em CAPD, pôde-se observar
neste estudo, entre os períodos de 1993 a 1996 e de
1996 a 1999, aumento significativo da percentagem de
cepas de ECN resistentes à oxacilina, com elevação da
concentração inibitória mínima (CIM 50%) para oxacilina e cefazolina.
Resultado semelhante foi obtido por Agraharkar et
40
al, que relataram elevação de 50% para 80%, aproximadamente, na percentagem de cepas de S. epidermidis resistentes à cefazolina
Possivelmente diferenças na sensibilidade dos
microorganismos podem explicar os resultados
discordantes quanto à resposta terapêutica observada
neste estudo.
Discussão
A análise conjunta dos resultados obtidos mostra
que associações entre a vancomicina e um aminoglicosídeo são as mais utilizadas, com resultados bastante consistentes e percentagens de cura, em geral,
acima de 80%, as quais são consideradas adequadas.31,32 Vancomicina associada à ceftazidima foi utilizada por poucos autores, mostrando também elevadas taxas de cura.33,34
Associações entre cefalopsorinas de primeira
geração e aminoglicosídeos mostraram resultados
menos uniformes, com mais freqüência de séries com
taxas de cura inferiores a 80%, ao lado de relatos de
elevada percentagem de resistência antimicrobiana,
particularmente, dos ECN.34,36-39
Recentemente, Shemin et al41 relataram o seguimento de quatro anos de 72 pacientes em CAPD, divididos
em três grupos. O primeiro grupo era composto de
pacientes que não apresentaram peritonites ou uso de
antibióticos, o segundo por aqueles que apresentaram
peritonites e não receberam aminoglicosídeos, e o terceiro por pacientes que receberam aminoglicosídeos
por via IV ou IP. Os pacientes desse grupo apresenta-
Tabela
Resultados obtidos com associações entre cefalosporinas da 1ª geração e aminoglicosídeos no tratamento inicial das peritonites em CAPD
Autor/ano
Gucek et al34 1997
Lai et al36 1997
Lupo et al37 1997
Vas et al38 1997
Onozato et al39 1999
Kent & Almond28 2000
*Dados não publicados
Esquema
Cefazolina + netilmicina
Cefazolina + gentamicina
Cefalotina + tobramicina
Cefazolina + tobramicina
Cefazolina + amicacina
Cefazolina + gentamicina
Episódios
24
50
35
65
34
41
Cura n/(%)
22(91%)
39(78%)
28(75%)
50(77%)
19(55%)
33(80%)
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Barretti P et al. – Peritonites em diálise peritoneal ambulatorial
ram declínio mais rápido da depuração da creatinina
endógena e do volume urinário do que os demais.
Tomando-se em conjunto o risco do surgimento de
cepas de S. aureus resistentes à vancomicina, aumentado pela exposição a essa droga, a percentagem de
espécies de ECN resistentes à oxacilina e à nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos sugere a não-existência,
até o momento, de um regime antimicrobiano adequado para o tratamento das peritonites em CAPD.
As recomendações da Sociedade Internacional de
Diálise Peritoneal de 2000 propõem a substituição dos
aminoglicosídeos pela ceftazidima, na terapia inicial
das peritonites.42 Esta seria, então, baseada na utilização simultânea de uma cefaloporina de primeira geração associada a uma de terceira geração. Não há
relatos anteriores que suportem o uso associado de
dois antimicrobianos da mesma classe, perdendo-se,
em relação ao esquema atual, o sinergismo entre as
drogas e devendo-se também atentar para a possibilidade de indução in vivo de betalactamases, freqüentemente relatada com o uso de cefalopsorinas de terceira geração.43
Pode-se, em última análise, sugerir que mesmo
sendo inquestionável a validade das recomendações
estabelecidas em consensos internacionais, o estudo
das características locais de sensibilidade dos
microorganismos deve ser um aspecto a ser
implementado e estimulado em cada centro, além de
constituir a base para o estabelecimento de conduta
adequada.
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Recebido em 13/9/2000.
Fonte de financiamento e conflito de interesses inexistentes.
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