Direcção-Geral da Saúde - Direção

Digitally signed by Francisco
Henrique Moura George
Francisco
DN: c=PT, o=Ministério da
Saúde, ou=Direcção-Geral da
Henrique
Saúde, cn=Francisco Henrique
George
Moura George Moura
Date: 2008.11.19 17:45:09 Z
Direcção-Geral da Saúde
Assunto:
Orientação Técnica sobre Tratamento Farmacológico da
Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC)
Para:
Contacto na DGS:
Circular Informativa
Nº: 33/DSCS
DATA: 19/11/08
Todos os Médicos
Direcção de Serviços de Cuidados de Saúde / Coordenação do Programa Nacional
de Prevenção e Controlo da Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC)
- Professor Doutor António Segorbe Luís
O Programa Nacional de Prevenção e Controlo da Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica,
aprovado por Despacho Ministerial de 2 de Fevereiro de 2005, tem vindo a produzir e a divulgar
orientações técnicas, no cumprimento das estratégias nele previstas, que promovam melhores
práticas profissionais na abordagem do doente com Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica
(DPOC), sendo exemplos:
- a Circular Normativa da DGS, N.º 6/DSPCS, de 7 de Junho de 2006 sobre “Prescrição de
Cuidados Respiratórios Domiciliários” e
- a Circular Informativa da DGS, N.º 9/DSPCS, de 27 de Fevereiro de 2007 sobre “Diagnóstico
e Controlo da Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC)”
Nesta sequência, a Direcção-Geral da Saúde, no uso das suas competências, entende ser oportuna
a publicação da presente orientação técnica, específica sobre “Tratamento Farmacológico da
DPOC”.
PONTOS CHAVE
1.
Embora não cure a DPOC, o tratamento farmacológico tem um repercussão relevante na
funcionalidade e qualidade de vida dos doentes.
2.
Nenhuma das medicações existentes para DPOC tem modificado, a longo termo e de
forma significativa, o declínio da função pulmonar característico da doença (evidência A).
3.
É a cessação tabágica a medida de maior benefício e maior eficácia no controlo da
evolução da doença (evidência A).
4.
Os fármacos broncodilatadores são fundamentais para o controlo sintomático da DPOC
(evidência A).
5.
O tratamento regular com broncodilatadores de ação prolongada - agonistas ß2 e
anticolinérgicos - demonstrou maior eficácia que o tratamento com broncodilatadores de
curta acção (evidência A).
6.
A adição regular de corticóide inalado ao tratamento broncodilatador está indicada nos
doentes com FEV1 < 50% do previsto ou nos doentes sintomáticos que sofram
repetidos episódios de exacerbação (evidência A).
7.
A associação de corticóide com broncodilatadores de longa acção num mesmo inalador –
caso das associações budesonido+formoterol (DPI) e fluticasona+salmeterol (MDI e
DPI) – evidenciou efeito acrescido em diversos parâmetros, comparativamente à
associação de inaladores com um único princípio activo.
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8.
Os corticóides por via sistémica têm lugar apenas como complemento da terapêutica
broncodilatadora nas exacerbações da DPOC.
9.
O tratamento tende a ser cumulativo, com mais medicamentos e outros tratamentos reabilitação respiratória e, quando justificadas, a oxigenoterapia e ventilação não invasiva necessários à medida que a doença progride; na DPOC, a redução do tratamento não é,
em regra, possível.
10. Na DPOC, acrescem os benefícios da vacinação antigripal (redução da mortalidade –
evidência A) e da vacinação antipneumocócica, esta com indicação a partir dos 65 anos
ou em doentes com redução significativa do FEV1 (FEV1<40% do predito – evidência
B).
I - ASPECTOS GERAIS DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DPOC
ESTÁVEL (*)
1. Embora não cure a DPOC, o tratamento farmacológico tem um repercussão relevante na
funcionalidade e qualidade de vida dos doentes. Todavia, é a cessação tabágica a medida
de maior benefício e maior eficácia no controlo da evolução da doença (evidência A).
2. Recorde-se, em síntese, a história natural da DPOC, e atenda-se à sua sequência evolutiva:
exposição de risco e susceptibilidade individual; sintomas clínicos (expectoração, tosse,
dispneia e redução da tolerância ao esforço); aceleração do declínio da função pulmonar;
exacerbações; manifestações sistémicas; insuficiência respiratória, hipertensão pulmonar e
Cor pulmonale.
3. Com o tratamento farmacológico da DPOC procura-se:
a) aliviar os sintomas,
b) melhorar a tolerância ao esforço,
c) melhorar a funcionalidade,
d) melhorar a qualidade de vida do doente,
e) evitar e tratar as exacerbações,
f) prevenir e tratar as complicações,
g) reduzir a mortalidade.
4. A evidência científica aconselha, ainda, a introdução progressiva de fármacos e de
tratamentos não farmacológicos, na tentativa de controlar as consequências decorrentes
do declínio da função pulmonar, característica da DPOC. O tratamento tende, pois, a ser
cumulativo, com mais medicamentos, necessários à medida que a doença se agrava.
5. Na DPOC, a redução do tratamento não é, em regra, possível.
6. Os fármacos broncodilatadores são fundamentais para o controlo sintomático da DPOC
(evidência A). A sua utilização na DPOC ligeira deverá ter lugar “quando necessário”; já na
DPOC moderada e grave, a sua utilização deverá ser regular para prevenir ou reduzir os
sintomas e a ocorrência de exacerbações.
7. Os principais tratamentos broncodilatadores são agonistas ß2 e anticolinérgicos, usados
isoladamente ou em combinação (evidência A).
8. O tratamento regular com broncodilatadores de ação prolongada demonstrou maior
eficácia que o tratamento com broncodilatadores de curta acção (evidência A).
9. A adição regular de corticóide inalado ao tratamento broncodilatador está indicada nos
doentes com FEV1 < 50% do previsto (Estádio III: DPOC Grave e Estádio IV: DPOC
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Muito Grave) ou nos doentes sintomáticos que sofram repetidos episódios de exacerbação
(evidência A).
10. Do tratamento farmacológico deverá resultar um mínimo de efeitos colaterais.
11. Nenhuma das medicações existentes para DPOC tem modificado, a longo termo e de
forma significativa, o declínio da função pulmonar característico da doença (evidência A).
Assim, a necessidade de cessação tabágica deverá centrar o acompanhamento do doente
com DPOC.
12. Atente-se, complementarmente, nos benefícios que a reabilitação respiratória e, quando
justificadas, a oxigenoterapia e ventilação não invasiva, acrescentam ao tratamento
farmacológico.
13.
(*)
Exclui-se o tratamento farmacológico de apoio à cessação tabágica (consulte Circular
Normativa “Programa-tipo de actuação em cessação tabágica” Nº: 26/DSPPS de
28.12.07)
14. Na DPOC, acrescem os benefícios da vacinação antigripal (redução da mortalidade –
evidência A) e da vavinação antipneumocócica, esta com indicação a partir dos 65 anos e
em doentes com redução significativa do FEV1 (FEV1<40% do predito – evidência B).
II - BRONCODILATADORES
1. Os broncodilatadores actuam no tónus da musculatura lisa brônquica e reduzem as
resistências ao fluxo expiratório, aumentando o FEV1 (VEMS). Não modificam a
distensibilidade pulmonar.
2. Estes fármacos, ao melhorarem o esvaziamento dos pulmões, tendem a reduzir a
hiperinsuflação dinâmica que ocorre na DPOC; melhoram sobretudo o desempenho no
exercício.
3. A deposição das partículas inaladas na DPOC tenderá a ser mais proximal em
consequência da limitação do fluxo aéreo, face à obstrução brônquica e da menor
capacidade inspiratória, condicionada pela hiperinsuflação.
4. O recurso à via inalatória, para ser eficaz, pressupõe a libertação efectiva do fármaco e
treino da técnica de inalação.
5. A escolha do tipo de inalador afigura-se, pois, essencial.
6. Os dispositivos com o princípio activo em pó (DPI), com libertação activada pela
inspiração forçada, permitem uma melhor deposição do fármaco no tracto respiratório
inferior comparativamente aos inaladores pressurizados (MDI).
7. A habitual dificuldade de coordenação observada com MDI aconselha o uso de câmaras
expansoras para reduzir o grau de deposição do fármaco na orofaringe e aumentar a dose
efectiva inalada.
8. A técnica de inalação deverá deverá ser ensinada e observada na consulta.
9. Na DPOC, os broncodilatadores aumentam a capacidade de exercício, sem que
necessariamente produzam alterações significativas no FEV1.
10. O tratamento regular com broncodilatadores de longa acção é mais adequado e eficaz que
a toma regular de broncodilatadores de acção curta.
11. A associação de broncodilatadores pode melhorar a eficácia e diminuir o risco de efeitos
colaterais, quando comparada com o aumento de dose de um único broncodilatador.
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12. A administração de broncodilatadores em aerosol – há soluções disponíveis de
salbutamol, procaterol e de brometo de ipratropium – considerados os custos dos
equipamentos e a necessidade da sua correcta manutenção, face ao risco de infecção, não
deverá ser prescrita para o doente em ambulatório.
II a) - Broncodilatadores β2-agonistas
1. A acção principal dos ß2-agonistas é a de relaxar o músculo liso das vias aéreas por
estimulação dos receptores ß2-adrenérgicos, o que aumenta o AMP-cíclico e produz
antagonismo funcional à broncoconstrição.
2. Os ß2-agonistas têm, ainda, efeito ciliocinético, favorecendo o aumento da depuração
mucociliar; reduzem, além disso, a permeabilidade capilar e a desgranulação mastocitária e
modulam a neurotransmissão não adrenérgica.
3. Na DPOC, a resposta observada aos β2-agonistas pode variar em diferentes ocasiões. Por
outro lado, na avaliação inicial, a falta de resposta broncodilatadora a um ß2-agonista de
acção curta não significa, nem prevê, a ausência de resposta a um tratamento prolongado
com β2-agonistas de longa acção.
4. O tratamento com ß2-agonistas por via oral tem um início de acção mais lento e mais
efeitos colaterais que o tratamento inalado (evidência A). Não há pois qualquer vantagem
na sua prescrição.
5. Os ß2-agonistas de acção curta têm, por via inalatória, um início rápido de acção
broncodilatadora, de um a três minutos, embora este seja provavelmente mais lento na
DPOC do que na asma. O efeito broncodilatador destes ß2-agonistas decresce ao fim de 4
horas e desaparece depois de 6 horas. Os ß2-agonistas de longa acção, tais como
salmeterol e formoterol, quando inalados, têm uma duração de efeito broncodilatador de
pelo menos 12 horas, sem perda de eficácia durante a noite ou com a toma regular.
6. Após administração de agonistas ß2, tanto de curta como de longa acção, por alteração da
distribuição ventilação/perfusão, pode assistir-se a uma ligeira redução da PaO2 A
taquicardia sinusal e o risco alterações do ritmo cardíaco poderão ocorrer em doentes
com sensibilidade particular à acção ß-mimética. Estes secundarismos dependem da dose
e são mais comuns em doentes idosos, tendendo a diminuir com a continuação do
tratamento.
7. Poderá sobrevir hipocaliémia, especialmente quando o tratamento é combinado com
diuréticos tiazídicos ou corticoterapia, sobretudo se oral. Ocorre também aumento da
excreção renal de magnésio.
II b) - Anticolinérgicos
1. Os broncodilatadores anticolinérgicos alteram o tónus do músculo brônquico ao
actuarem em receptores muscarínicos (sobretudo nos receptores M1, M2 e M3) e
induzirem o aumento do AMP cíclico da fibra muscular lisa.
2. O brometo de ipratrópio é um anticolinérgico de acção curta, com pico de acção aos 30
minutos e efeito broncodilatador até as 6 horas, que bloqueia o efeito da acetilcolina nos
receptores M1 (a nível do gânglio parassimpático) e M3 (junção neuromuscular); actua
também nos receptores M2 com acção de retro-regulação da libertação de acetilcolina,
localizados na membrana pré-sináptica, axonial. Contudo, no doente com DPOC. o
efeito do ipratrópio nos receptores M1 e M2 afigura-se menos importante que nos
receptores M3.
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3. O efeito do anticolinérgico ipratrópio, embora de acção curta, é mais duradouro que o
dos agonistas ß2 de curta duração, pois existe ainda efeito broncodilatador aparente até 8
horas após a administração.
4. O brometo de tiotrópio é um anticolinérgico de longa duração de acção, com efeito
broncodilatador ao fim de uma hora e duração superior a 24 horas, com selectividade M1
e M3, já que se dissocia muito lentamente destes receptores e rapidamente dos M2.
5. A administração prolongada de anticolinérgicos não reduz o seu efeito broncodilatador.
6. O brometo de tiotrópio, a par do seu efeito broncodilatador reduz a encarceração aérea
(insuflação) e o grau de dispneia na DPOC, associando-se a uma redução no número de
exacerbações e a uma melhoria do estado de saúde e a qualidade de vida.
7. Os anticolinérgicos utilizados por via inalatória têm uma baixa absorção gastrintestinal o
que limita a sua toxicidade sistémica. O seu efeito colateral principal é a secura na boca,
mais marcada no caso do tioropium. Os efeitos colinérgicos de retenção vesical e
aumento da pressão intra-ocular têm uma reduzida incidência e uma limitada expressão
clínica.
II c) - Xantinas
1. As metilxantinas são inibidores não selectivos das fosfodiesterases, reduzindo, assim, a
inactivação do AMP-cíclico. O seu efeito broncodilatador é limitado quando comparado
com a acção de agonistas ß2 e anticolinérgicos inalados. São-lhes imputadas outras
acções, não broncodilatadoras, aliás, de reduzida intensidade, como a diurética, a
inotrópica, anti-inflamatória e a de aumentar a performance da fibra muscular estriada.
2. Todos os estudos sobre a eficácia das xantinas na DPOC foram realizados com
preparações de teofilina de liberação prolongada. Face à reduzida janela terapêutica da
teofilina (o efeito broncodilatador ocorre em doses próximas aos níveis tóxicos), às
variações individuais da sua farmacocinética (a sua depuração diminui com a idade) e à
ocorrência de interacções medicamentosas, o risco da sua toxicidade - insónia, cefaleias,
convulsões, náuseas, vómitos e arritmias – aconselha a avaliação dos níveis de
teofilinémia e limita a sua utilização na DPOC,
3. Embora a teofilina exerça algum efeito terapêutico na DPOC, devido à sua potencial
toxicidade, a prescrição nesta patologia deverá incidir antes em broncodilatadores
inalados, agonistas ß2 e anticolinérgicos, isoladamente ou em associação.
II d) - Associação de broncodilatadores
1. A associação de broncodilatadores com mecanismos de acção diferentes pode aumentar a
resposta terapêutica na DPOC, com efeitos colaterais equivalentes ou menores.
2. Já havia evidência de que a associação de um agonistas ß2 de curta-duração
(p.ex.fenoterol) e um anticolinérgico, o brometo de ipratrópio, induzia um maior e mais
duradouro aumento de FEV1 que qualquer dos dois fármacos em separado.
3. A combinação de agonistas ß2 de longa acção e um anticolinérgico, de curta ou longa
acção, terá vantagens em termos funcionais e na qualidade de vida do doente com
DPOC. O aumento das doses de um só broncodilatador, prescritas para atingir um
beneficio terapêutico equivalente, envolveriam o risco de secundarismos.
Broncodilatadores por via inalatória *
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Fármaco
Inalador
β2-agonistas de acção curta
Salbutamol
100 μg/dose (MDI e
DPI)
Terbutalina
500 μg/dose (DPI)
β2-agonistas de acção longa
9 e 12 μg/dose (DPI e
MDI)
Salmeterol
25 e 50 μg/dose (MDI e
DPI)
Anticolinérgicos de acção curta
Formoterol
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Efeito broncodilatador / Tempo de
acção
1 a 3 min / 4 a 6 horas
1 a 3 min / 4 a 6 horas
3 min / 12 horas
30 min / 12 horas
20 μg/dose (MDI)
Anticolinérgicos de acção longa
10 min / 6-8 horas
22,5 μg/dose (DPI)
60 min / 24 horas
Brometo de Ipratrópio
Brometo de Tiotrópio
* excluídos preparados para aerossolização
III - GLICOCORTICÓIDES (GCS)
1. Os GCs dispõem de receptores citoplasmáticos que, uma vez activados, regulam a
expressão de numerosos genes, quer em células residentes, quer nas células da resposta
imuno-inflamatória.
2. A prescrição de GCs por via sistémica, face ao risco dos efeitos secundários que estes
condicionam, com relevo para a miopatia esteróide, não deverá ter lugar no tratamento de
fundo da DPOC.
3. Os GCs por via sistémica terão lugar, apenas, como complemento da terapêutica
broncodilatadora nas exacerbações da DPOC.
4. Não há evidência de que um curso terapêutico per os, com GCs, possibilite prever quais os
doentes com DPOC que poderão beneficiar da corticoterapia inalatória a longo prazo.
5. Na asma, comprovou-se que a eficácia e os efeitos colaterais dos corticóides inalados são
dependentes da dose e do tipo de corticóide. Os GCs, como o budesonido e a
fluticasona, têm efeito tópico potente e reduzida actividade sistémica, consideradas a sua
inactivação hepática e a reduzida biodisponibilidade da fracção deglutida.
6. Na DPOC, a relação dose-resposta dos corticóides inalados a longo prazo não é
conhecida.
7. Numa fracção de 15 a 20% dos doentes com DPOC registam-se características próximas
das que se verificam na asma, designadamente componente eosinofílica na celularidade
das secreções brônquicas e resposta broncodilatadora a um agonista ß2 com aumento de
FEV1 > 15% e/ou 200 ml em relação ao valor basal. É expectável que neste grupo de
doentes a corticoterapia inalatória tenha, do ponto de vista clínico e funcional, efeito mais
evidente do que é observado na maioria dos doentes com DPOC, em que se verifica
limitação dos GCs em inibir a actividade oxidativa e proteásica no quadro da inflamação
neutrofílica característica da doença).
8. A acção dos GCs inalados em doentes com DPOC ligeira a moderada, avaliada ao longo de
três anos em estudos multicêntricos, aleatorizados e controlados, revelou-se pouco
significativa no declínio do FEV1.
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9. O tratamento regular com corticóides inalados revelou-se antes efectivo em doentes
sintomáticos com FEV1 < 50% do predito (registo pós-broncodilatação) - Estádio III:
DPOC Grave e Estádio IV: DPOC Muito Grave -, e exacerbações repetidas (evidência A).
Por outro lado, exercendo as exacerbações um efeito negativo no estado de saúde e
qualidade de vida do doente e na própria evolução da doença, demonstrou-se que a
corticoterapia inalatória, associada a broncodilatador inalado de longa-duração, reduz
marginalmente a mortalidade na DPOC.
10. Nos estudos clínicos de longo prazo foram utilizadas doses de 800 a 1200 μg de
Budesonido e 1000 μg de propionato de fluticasona, diariamente. Os efeitos secundários
dos GCs nos doentes tratados nestes estudos tiveram uma muito limitada expressão, sem
diferenças relevantes comparativamente aos controlos.
11. A associação de GCs com broncodilatadores de longa acção num mesmo inalador – caso
das associações budesonido+formoterol (DPI) e fluticasona+salmeterol (MDI e DPI) –
evidenciou efeito acrescido em diversos parâmetros, comparativamente à associação de
inaladores com um único princípio activo.
IV - OUTROS FÁRMACOS
1. Não há evidência de que o recurso a antibióticos seja útil a não ser para tratar as
exacerbações infecciosas da DPOC e outras infecções bacterianas (evidência A).
2. A terapêutica de reposição com α1-antitripsina só estará indicada no quadro da existência
de défice significativo desta anti-protease e da presença de enfisema com repercussão
funcional relevante.
3. Quanto aos mucolíticos - ambroxol, carbocisteína, - o Relatório do Global Initiative for
Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), revisto em 2006, postula: embora alguns
doentes com expectoração viscosa possam beneficiar dos mucolíticos, os benefícios parecem ser globalmente
não relevantes e o uso em larga escala destes agentes não pode ser actualmente recomendado (evidência
D).
4. A prescrição de antitússicos não é recomendada na DPOC estável (evidência D).
5. Há dados que apontam para a acção anti-oxidante da N-acetilcisteína como benéfica na
DPOC, ao reduzir a incidência de exacerbações. No entanto, a sua recomendação para
administração regular exige estudos mais alargados.
6. Em relação aos imunomoduladores, embora haja trabalhos que apontem para um efeito
positivo dos imuno-reguladores na redução da frequência das exacerbações, não há ainda
um grau de evidência que sustente a sua prescrição alargada.
7. Os vasodilatadores, num contexto de hipertensão pulmonar associada a DPOC, podem
agravar as trocas gasosas ao interferirem na regulação hipóxica do distribuição
ventilação/perfusão.
V - TRATAMENTO FARMACOLÓGICO SEGUNDO O GRAU DE GRAVIDADE DA
DPOC
1. A recomendação actual do GOLD para o tratamento segundo o grau de gravidade da
DPOC está inserida na seguinte tabela:
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FEV1/FVC < 70%
FEV1/FVC < 70%
FEV1/FVC < 70%
FEV1/FVC < 70%
FEV1 ≥ 80%
FEV1 < 30%
FEV1 < 50% + IRC
DPOC Muito
Grave
50% <FEV1< 80%
C/ ou S/ sintomas
30% <FEV1<50%
C/ ou S/ sintomas
DPOC Ligeira
DPOC Moderada
DPOC Grave
C/ ou S/ sintomas
evicção de factores de risco + vacinação antigripal
+ broncodilatadores de acção curta SOS
+ tratº diário c/ um ou mais broncodilatadores de longa acção
+ reabilitação
+ corticoterapia inalatória
se exacerbações frequentes
+ O2 de longa duração
Considerar trat.º
cirúrgico
2. Sublinhe-se que:
a) a vacinação antipneumocócica tem indicação a partir dos 65 anos ou em doentes com
redução significativa do FEV1 (FEV1<40% do predito – evidência B);
b) o tratamento tende a ser cumulativo, com mais medicamentos e outros tratamentos,
necessários à medida que a doença progride.
FVC (Capacidade Vital Forçada): volume de ar medido numa expiração forçada após inspiração
máxima.
FEV1 (volume expirado no 1º segundo ou VEMS): volume expirado no primeiro segundo
durante o registo da FVC.
FEV1/FVC: FEV1 expresso como uma percentagem da FVC; é conhecido por “Índice de
Tiffeneau” e é um indicador de obstrução ventilatória clinicamente útil.
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Bibliografia
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