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Pesquisa Clínica e Regulamentação da Importação de Medicamentos
Autoras: Grazielle Silva de Lima e Letícia Figueira Freitas
Revisoras da 2ª Edição: Carolina Rodrigues Gomes e Vera Lúcia Edais Pepe
Revisoras da 1ª Edição: Ana Márcia Messeder Sebrão Fernandes, Erica
Carvalho da Silva Alves da Silveira e Marcela de Araújo Calfo
O desenvolvimento de novos fármacos é um processo relativamente longo e
deve ser realizado respeitando etapas bem definidas. Isto porque os estudos
clínicos realizados até o momento do registro no País, para evidenciar a
eficácia e a segurança, possuem restrições metodológicas e éticas. São
realizados em número reduzido de pessoas, por tempo relativamente curto,
excluindo grupos específicos - idosos, gestantes e crianças - e os que
apresentam outras enfermidades concomitantes à que se deseja avaliar.
Assim, a identificação de efeitos negativos raros, que podem ocorrer após
longo tempo de uso, em pacientes com mais de uma doença e que usam
vários fármacos, ou nos grupos específicos supracitados fica dificultada, só se
evidenciando após o registro do medicamento e seu uso mais amplo na
sociedade, quando é possível estabelecer a efetividade do medicamento, ou
seja, seus benefícios na vida real.
Os fármacos desenvolvidos são inicialmente testados nos estudos não-clínicos,
em modelos in vitro e/ou in vivo, em animais de experimentação, onde se
avalia o potencial mínimo de toxicidade, e a ocorrência de carcinogenicidade,
teratogenicidade e mutagenicidade. Em seguida, são realizados os estudos em
seres humanos, os ensaios clínicos. Esses estudos são importantes fontes de
informação sobre a eficácia do medicamento em seres humanos e sobre seu
perfil de efeitos adversos, que denota a segurança do medicamento,
especialmente para a indicação clínica à qual se destina. Os estudos clínicos
podem ocorrer em 4 fases. Em cada fase o medicamento é testado em número
crescente de seres humanos, sendo que cada uma possui uma metodologia
diferenciada. A fase 1 destinam-se à avaliação preliminar da tolerabilidade e da
farmacocinética do novo fármaco, sendo geralmente realizada com voluntários
sadios. Na fase 2, a eficácia e segurança são verificadas em um pequeno
grupo de voluntários doentes.
Os estudos de fase 3, também chamados de ensaios clínicos controlados,
evidenciam a eficácia do fármaco, bem como o perfil de efeitos adversos,
realizados com um grupo bem maior de voluntários doentes . São importantes
para estabelecer o que a Organização Mundial da Saúde (OMS) denomina
relação benefício/risco. Esta relação busca evidenciar, para a indicação
terapêutica proposta, se os benefícios a serem alcançados são maiores ou
menores que os malefícios que podem ocorrer com o uso do medicamento.
Quanto mais grave a doença, mais grave pode ser seu perfil de efeitos
adversos. Assim, é aceitável que um medicamento para câncer possa matar
outras células, podendo causar danos importantes à saúde do paciente.
Entretanto, o mesmo não pode ser dito para um medicamento destinado a
tratar uma dor ou um processo inflamatório.
Os ensaios clínicos controlados são realizados num maior período de tempo e
de forma controlada, ou seja, comparam o novo medicamento ao tratamento
padrão conhecido. A utilização de placebos como comparador por algumas
pesquisas, mesmo quando existem evidências de um tratamento alternativo,
fez com que o Conselho Federal de Medicina (CFM) definisse na Resolução
CFM N º 1885 de 23 de outubro de 2008 que é vedado ao médico a
participação em pesquisas envolvendo seres humanos utilizando placebo,
quando houver tratamento disponível eficaz já conhecido.
Os estudos de fase 3, metodologicamente mais corretos para a tomada de
decisão regulatória são, preferencialmente, com amostras randomizadas e
duplo-cegos, ou seja, nem o paciente nem o pesquisador que aplica o fármaco
sabem se é o medicamento em teste ou o tratamento padrão que está sendo
administrado, de forma que a análise dos resultados da eficácia e segurança
sejam menos influenciados.
Os estudos de fase 4 visam identificar os efeitos adversos que podem ocorrer
após a comercialização do medicamento. Não se trata mais do uso em
situação controlada, mas sim na prática cotidiana, identificando a efetividade do
medicamento. Podem ser identificados, nesta fase, os efeitos que ocorrem
após longo período de tempo, os que são mais raros, os que acontecem em
grupos de risco e as interações medicamentosas. Alguns medicamentos são
retirados do mercado mundial, após seu registro e sua incorporação na prática,
quando são demonstradas, devido ao amplo uso, efeitos adversos graves
antes não bem caracterizados.
A análise destes estudos de fase 3 e 4, bem como a existência de evidências
científicas sobre a eficácia, efetividade e segurança do medicamento São
fundamentais para a decisão, respectivamente, sobre a concessão do registro
de um medicamento e mesmo sobre a decisão de sua retirada. Ressalte-se
que a cada nova indicação terapêutica descoberta para o medicamento, novos
estudos devem ser feitos para identificar se a relação benefício/risco é
favorável na nova indicação. E isto deve ser feito antes de ser difundido o uso
extra-bula de um medicamento já registrado para outra indicação clínica.
A pesquisa que envolve seres humanos, no Brasil, está fundamentada de
acordo com as diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisa do Conselho
Nacional de Saúde (CNS). As principais exigências para sua realização
constam da Resolução MS/CNS nº 196, de 10 de outubro de 1996, e visam
proteger os sujeitos da pesquisa considerando que há uma assimetria de
conhecimento entre eles e o pesquisador. São elas:
•
Todo estudo com seres humanos deve ser aprovado por um Comitê de
Ética em Pesquisa (CEP).
•
Todo paciente ou seu responsável, em caso de ser menor de 18 anos,
com necessidades especiais como em casos de incapacidade mental (crianças
ou adultos com retardo mental), clínica (pacientes inconscientes) ou culturais
(por exemplo, indígenas) deve assinar o Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (TCLE).
•
O TCLE deve ser escrito em linguagem acessível ao paciente, e neste
devem constar todos os possíveis riscos e benefícios da pesquisa.
•
O pesquisador, o patrocinador e a instituição sediadora devem assumir
toda a responsabilidade para com o paciente, desde a assistência farmacêutica
até a médica em caso de ocorrência de eventos adversos.
A Resolução MS/CNS nº 251, de 07 de agosto de 1997, regulamenta as
pesquisas com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos.
Versa que todos os medicamentos a serem testados em seres humanos têm
de ser previamente aprovados por meio de um projeto de pesquisa submetido
a um CEP devidamente registrado no Sistema Nacional de Informações sobre
Ética em Pesquisa envolvendo Seres Humanos (SISNEP). Este sistema está
diretamente ligado à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) que é
uma instância colegiada, de natureza consultiva, deliberativa, normativa,
educativa, independente e vinculada ao Conselho Nacional de Saúde
A Resolução MS/CNS nº 292, de 08 de julho de 1999 está relacionada à
pesquisa realizada no país com participação estrangeira. Nela é instituída que
todo estudo multicêntrico deve possuir pesquisador responsável no Brasil, bem
como uma instituição sediadora e a aprovação por um CEP, que envia para a
avaliação da CONEP. A Resolução MS/CNS nº 304, de 09 de agosto de 2000
trata das pesquisas envolvendo povos indígenas e faz respeitar as
particularidades dos povos indígenas no que se refere à cultura e tradição.
Há algumas demandas de acesso aos medicamentos de pesquisa clínica antes
mesmo da avaliação de seu registro pelo órgão regulador. No que se refere à
continuidade do tratamento aos sujeitos participantes, foi instituído que o
patrocinador, a instituição ou o patrocinador devem garantir o acesso ao
medicamento experimental após o término da pesquisa, caso este seja superior
ao convencional. Este uso tem sido denominado de extensão de uso.
Outra modalidade de acesso pré registro é denominada acesso expandido. O
acesso é ampliado para pacientes que não fazem parte da pesquisa clínica.
São propostos por patrocinadores, para garantir o acesso a um medicamento
em fase experimental final, porém com grandes possibilidades de ser liberado
para comercialização. Objetiva abranger um grande número de pacientes
portadores de doença grave e/ou com risco de morte, sem opção eficaz de
tratamento disponível, e também avaliar possíveis efeitos adversos oriundos
deste novo medicamento.
A grande diferença entre extensão de uso e acesso expandido é que no
primeiro, faz-se continuação de um estudo já existente para aumentar o tempo
de utilização do medicamento pelo mesmo grupo de pacientes, e no segundo,
o acesso a medicamentos não registrados é garantido a pacientes fora de
possibilidade terapêutica convencional.
No uso compassivo, um paciente sem tratamento convencional disponível,
pode ter acesso a um medicamento em fase ainda experimental. É necessária
a autorização por uma Comissão de Ética em Pesquisa, seja para uso
individual ou de pequenos grupos.
A Resolução - RDC MS/ANVISA nº 26, de 17 de dezembro de 1999 da
Diretoria Colegiada da ANVISA regulamentou o acesso expandido no Brasil.
Instituiu
que
esses
programas
devem
ser
realizados
apenas
para
medicamentos em fase 3 de estudo, tanto no Brasil como no país de origem.
No último, o acesso expandido deve estar aprovado no país de origem ou o
medicamento estar registrado. Todos os eventos adversos devem ser
monitorados como em um estudo de intervenção e os pacientes devem assinar
um termo de informação e adesão semelhante ao TCLE. Deve haver também
aprovação por um CEP. É importante ressaltar que o patrocinador deve
fornecer o medicamento por pelo menos 1 ano no caso de doenças crônicas e
pelo tempo necessário para completar o tratamento no caso de tratamento de
duração definida.
A Resolução - RDC MS/ANVISA nº 39, de 5 de junho de 2008 institui o
comunicado especial único para a realização de pesquisa clínica em território
nacional. Regulamenta também a importação de medicamentos, pelo
patrocinador, para uso exclusivo em pesquisa clínica. Neste sentido, os
medicamentos novos, destinados exclusivamente a uso experimental, sob
controle médico, podem não possuir registro da ANVISA, bastando a devida
autorização que pode vigorar por até três anos.
A Lei nº 6360, de 23 de setembro de 1976, em seu artigo 12, reza que nenhum
medicamento ou fármaco, mesmo os importados, poderá ser industrializado,
exposto à venda ou entregue ao consumo antes de registrado no Ministério da
Saúde. A Resolução - RDC MS/ANVISA nº 28 de 09 de maio de 2008
regulamenta a autorização da importação de uma lista de medicamentos em
caráter excepcional cujo fim se destina unicamente ao uso hospitalar ou sob
prescrição médica e cuja importação esteja vinculada a uma determinada
entidade hospitalar e/ou entidade civil representativa, para seu uso exclusivo.
Constam alguns critérios para que os medicamentos sejam incluídos neste
caso: indisponibilidade no mercado brasileiro, informações sobre eficácia e
segurança e informações sobre o fabricante e indicações terapêuticas.
A Resolução - RDC MS/ANVISA nº 81, de 5 de novembro de 2008 dispõe
sobre o regulamento técnico de importação de bens e produtos, incluindo os
medicamentos e insumos farmacêuticos. Estabelece os procedimentos,
documentos e exigências para a sua importação, seja para a pesquisa clínica,
por uso hospitalar ou por estrita recomendação médica, como pelos serviços
públicos para atender a demandas judiciais.
A importação e exportação de medicamentos controlados, que se encontram
na Portaria SNVS/MS 344, de 12 de maio de 1998, são regulamentadas pela
Resolução - RDC MS/ANVISA nº 99, de 30 de dezembro de 2008.
A compra e importação de medicamentos sem registro, pelos serviços públicos
de saúde, são mais complexas. Aspectos relacionados às licitações públicas
bem como o papel de proteção à saúde, que faz com que uma das exigências
para a compra de medicamentos seja a questão de sua qualidade, expressa
pelo registro não apenas do medicamento, mas de comprovação das Boas
Práticas de Fabricação, para evitar medicamentos fraudados ou de má
qualidade. No caso de medicamentos importados, é necessário o certificado de
Boas Práticas de Fabricação e Controle da autoridade sanitária do país de
origem ou o laudo de inspeção emitido pela ANVISA.
A Portaria MS/GM nº 2814 de 29 de maio de 1998 estabelece as normas para
as compras públicas de medicamentos e tem como exigências a apresentação
da licença sanitária estadual ou municipal; a autorização de funcionamento da
empresa participante da licitação; certificado de Boas Práticas de Fabricação e
Controle para aquela linha de produção específica e registro no País. A
Portaria MS/GM nº 1818, de 02 de dezembro de 1997 preconiza que a compra,
por todas as esferas de governo, considere os quesitos de qualidade
confirmados por laudos de laboratórios analíticos habilitados pela ANVISA.
Referências Bibliográficas:
1.
BRASIL. Lei n.º 6360, de 23 de setembro de 1976 - Dispõe sobre a
vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os
insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos,
e
dá
outras
providências.
Disponível
em:
<http://e-legis.anvisa.gov.br/
leisref/public/showAct.php?id=178>. Acesso em 12 fev.2009.
2.
BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Agência Nacional de Vigilância
Sanitária. Vigilância Sanitária e Licitação Pública. Brasília: Ministério da
Saúde, 1ª Ed., Jun.2003. 34p.
3.
BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Conselho Nacional de Saúde. Manual
Operacional para Comitês de Ética em Pesquisa. Série CNS – Cadernos
Técnicos. Série A. Brasília: Ministério da Saúde, 2002. 124 p.
4.
BRASIL. Portaria MS/GM nº. 1818, de 02 de dezembro de 1997.
Recomenda que nas compras e licitações públicas de produtos farmacêuticos
realizadas
nos
níveis
federal,
estadual
e
municipal
pelos
serviços
governamentais, conveniados e contratados pelo SUS, sejam incluídas
exigências sobre requisitas de qualidade a serem cumpridas pelos fabricantes
e fornecedores desses produtos. Publicada no Diário Oficial da União 1997; 3
de dez.
5.
BRASIL. Portaria MS/GM nº. 2814, de 29 de maio de 1998. Estabelece
procedimentos a serem observados pelas empresas produtoras, importadoras,
distribuidoras e do comércio farmacêutico, objetivando a comprovação, em
caráter de urgência, da identidade e qualidade de medicamento, objeto de
denúncia sobre possível falsificação, adulteração e fraude e dá outras
providências. Republicada no Diário Oficial da União 1998; 18 de nov.
6.
BRASIL. Portaria SNVS/MS nº. 344, de 12 de maio de 1998. Aprova o
Regulamento Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle
especial. Republicada no Diário Oficial da União 1999; 1º de fev.
7.
BRASIL. Resolução – RDC MS/ANVISA n.º 26, de 17 de dezembro de
1999 - Aprova regulamento, constante do anexo desta resolução, destinado a
normatizar a avaliação e aprovação de programas de acesso expandido
somente de produtos com estudos de fase III em desenvolvimento no brasil ou
no pais de origem e com programa de acesso expandido aprovado no pais de
origem, ou com registro do produto no pais de origem. (ementa elaborada pela
CDI/MS).
Disponível
em:
<http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/26_99rdc>.
Acesso em 12 fev.2009.
8.
BRASIL. Resolução – RDC MS/ANVISA n.º 28, de 09 de maio de 2008 -
Autorizar
a
importação
dos
medicamentos
constantes
na
lista
de
medicamentos liberados em caráter excepcional destinados unicamente, a uso
hospitalar ou sob prescrição médica, cuja importação esteja vinculada a uma
determinada entidade hospitalar e/ou entidade civil representativa, para seu
uso exclusivo, não se destinando à revenda ou ao comercio. Disponível em:
<http://e-legis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=31000&word=
medicamento$%20AND%20excepciona$>. Acesso em 09 fev.2009.
9.
BRASIL. Resolução - RDC MS/ANVISA n.º 39, de 5 de junho de 2008 -
aprova o regulamento para a realização de pesquisa clínica e dá outras
providências. Disponível em <http://e-legis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.
php?id=31279&mode=PRINT_VERSION>. Acesso em 09 fev.2009.
10. BRASIL. Resolução – RDC MS/ANVISA n.º 81, de 05 de novembro de
2008 - Dispõe sobre o Regulamento Técnico de Bens e Produtos Importados
para fins de Vigilância Sanitária. Disponível em: <http://e-legis.anvisa.gov.br/
leisref/public/showAct.php?id=33995&word=>. Acesso em 09 fev.2009.
11. BRASIL. Resolução – RDC MS/ANVISA n.º 99, de 30 de dezembro de
2008 - Dispõe sobre controle de importações e exportações de substâncias e
medicamentos
sob
regime
especial.
Disponível
em:
<http://e-
legis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=34860&word>. Acesso em 09
fev.2009.
12. BRASIL. Resolução - RES MS/ANVISA n.º 349, de 6 de fevereiro de 2009
- Atualiza o Anexo I DA RDC em comento, acrescentando o medicamento
picibanil ou OK 432. Diário Oficial da União, Brasília, n.27, 9 fev. 2009. Seção
1.
13. BRASIL. Resolução CFM n.º 1.885/2008 (Publicada no D.O.U. de 22 de
outubro de 2008, Seção I, p.90) - É vedado ao médico participar de pesquisa
envolvendo seres humanos utilizando placebo, quando houver tratamento
disponível eficaz já conhecido. Disponível em: <http://www.portalmedico.org.br/
resolucoes/cfm/2008/1885_2008.htm>. Acesso em 12 fev.2009.
14. BRASIL. Resolução MS/CNS n.º 196, de 10 de outubro de 1996 - Aprova
as diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres
humanos. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/cns/1996/
res0196_10_10_1996.html. Acesso em 09 fev.2009.
15. BRASIL. Resolução MS/CNS n.º 251 de 07 de agosto de 1997. Normas
de
pesquisa
diagnósticos
com novos fármacos, medicamentos,
envolvendo
seres
humanos.
vacinas
e
testes
Disponível
em:
<http://www.datasus.gov.br/conselho/resol97/res25197.htm>. Acesso em 09
fev.2009.
16. BRASIL. Resolução MS/CNS n.º 304, de 9 de agosto de 2000. - Aprovar
as seguintes Normas para Pesquisas Envolvendo Seres Humanos – Área de
Povos
Indígenas.
Disponível
em:
<http://6ccr.pgr.mpf.gov.br/legislacao
/legislacao-docs/saude/resolucao_304.pdf > Acesso em 12 fev.2009.
17. BRASIL. Resolução MS/CNS n.º 292, de 08 de julho de 1999 - Aprova
norma referente a pesquisas coordenadas do exterior ou com participação
estrangeira e pesquisas que envolvam remessa de material biologico para
exterior. Disponível em: <http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/cns/1999/
res0292_08_07_1999.html>. Acesso em 09 fev.2009.
18. BRASIL. Resolução MS/CNS n.º 346, de 13 de janeiro de 2005 - Define o
termo projetos multicêntricos como projeto de pesquisa a ser conduzida de
acordo com protocolo único em vários centros de pesquisa e, portanto, a ser
realizada por pesquisador responsável em cada centro, que seguirá os
mesmos
procedimentos;
e
tramitação
dos
protocolos
de
pesquisa
multicêntricos como os protocolos de pesquisa multicêntricos que devem
receber parecer da CONEP, por força da resolução CNS nº 196/96 e suas
complementares (ementa elaborada pela biblioteca/ms). Disponível em: <http://
bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/cns/2005/res0346_13_01_2005.html>.
Acesso em 09 fev.2009.
19. CASTILHO, E. A.; KALIL, J. Ética e pesquisa médica: princípios, diretrizes
e regulamentações. Rev. Soc. Bras. Med. Trop, v. 38, n. 4, p.344-47,
aug.2005.
20. GOLDIM, J. R. O uso de drogas ainda experimentais em assistência:
extensão de pesquisa, uso compassivo e acesso expandido. Rev Panam
Salud Publica, v.23, n.3, p.198–206, 2008.
21. NISHIOKA, S. A.; SA, P. F. G. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária
e a pesquisa clínica no Brasil. Rev. Assoc. Med. Bras., São Paulo, v. 52, n.
1, p. 60-2, feb. 2006.