avaliação do uso de bisfosfonatos em idosos estabelecendo

UNIVERSIDADE SÃO FRANCISCO
Curso de Odontologia
HELDER NASCIMENTO DE AZEVEDO
AVALIAÇÃO DO USO DE BISFOSFONATOS
EM IDOSOS ESTABELECENDO UM PROTOCOLO DE
PREVENÇÃO ODONTOLÓGICO Á OSTEONECROSE
Bragança Paulista
2012
HELDER NASCIMENTO DE AZEVEDO – RA:001200801293
AVALIAÇÃO DO USO DE BISFOSFONATOS
EM IDOSOS ESTABELECENDO UM PROTOCOLO DE
PREVENÇÃO ODONTOLÓGICO Á OSTEONECROSE
Monografia apresentada ao Curso de
Odontologia
da
Universidade
São
Francisco, como requisito parcial para
obtenção do título de Cirurgião Dentista.
Orientadora Temática: Profª Ms. Silvia
Cristina Mazeti Torres.
Orientadora Metodológica: Profª Valdinéia
Maria Tognetti.
Bragança Paulista
2012
RESUMO
Os bisfosfonatos constituem um grupo de substâncias com atividade anti-reabsortiva, que
inibe a atividade osteoclástica. Estes medicamentos têm assumido um papel predominante
no tratamento da osteoporose e das alterações do metabolismo ósseo associadas a
neoplasias malignas. Em pacientes usuários crônicos deste medicamento vem sendo
descrita uma importante complicação denominada de osteonecrose dos maxilares,
provocada, após procedimentos invasivos, cujo tratamento é complexo. Este presente
trabalho teve o objetivo de avaliar as condições e situações de risco para a ocorrência da
osteonecrose dos maxilares e mandíbula em pacientes idosos da Clínica de Odontologia da
Universidade São Francisco de Bragança Paulista - SP e ressaltar a falta de consciência
dos CD’s e médicos oncologistas e a falta de informamção com os paciente que fazem ou já
fizeram a terapia com os BF’s. Para isto uma pesquisa quantitativa e qualitativa foi realizada,
com pacientes acima de 60 anos, usuários crônicos dos bisfosfonatos na Clínica
Odontológica da Universidade São Francisco de Bragança Paulista – SP - Brasil. O
questionário aplicado buscou investigar os pacientes com osteoporose e que fazem
tratamento, a falta de informação destes quanto aos efeitos colaterais do bisfosfonatos. Esta
presente pesquisa entrevistou 119 pacientes em tratamento na Clínica Odontológica da
USF. Os dados foram tabulados e submetidos à análise e, nesse sentido pode-se verificar
que 6,8% dos pacientes afirmaram fazer uso do bifosfonato, sendo 87% destes pacientes
desconheciam os efeitos colaterais desta medicação, tendo as demais opções de
informação, bula do medicamento e médico responsável. Todavia, apenas 13% destes
pacientes receberam informações do seu médico alertando dos efeitos colaterais. É
fundamental relatar aos profissionais da saúde que lidam com estes pacientes da
importância da avaliação odontológica, pois essas considerações são importantes na
intervenção clínica.
Palavra Chave: Osteonecrose. Bisfosfonatos. Prevenção.
ABSTRACT
Bisphosphonates are a group of substances with anti-reabsortiva activity, which inhibits the
osteoclástica activity. These medications have assumed a predominant role in the treatment
of osteoporosis and bone metabolism changes associated with malignant neoplasms. In
patients chronic users of this medicine has been described a major complication called
osteonecrosis of the jaws, caused after invasive procedures, whose treatment is complex.
This work has had the goal of assessing the conditions and situations of risk for the
occurrence of osteonecrosis of JAWS and jaw in elderly patients of the clinic of Odontology
at the University San Francisco de Bragança Paulista-SP and highlight the lack of awareness
of CD's and medical oncologists and the lack of informamção with the patient who do or have
done the therapy with the BF 's. To this quantitative and qualitative research was conducted
with patients above 60 years, chronic users of bisphosphonates in University Dental Clinic
San Francisco de Bragança Paulista-SP-Brazil. The applied questionnaire sought to
investigate patients with osteoporosis and who make treatment, the lack of information
regarding the side effects of bisphosphonates. This present research interviewed clients in
treatment in 119 dental clinic of USF. The data was tabulated and subjected to analysis and
can verify that 6.8% of patients said that they make use of bisphosphonate, 87% of these
patients were not being the side effects of this medication, taking the remaining options,
information leaflet and doctor in charge. However, only 13% of these patients received
information from your doctor warning of side effects. It is essential to report to health care
professionals who deal with these patients the importance of dental evaluation, because
these considerations are important in clinical intervention
Keyword: Bisphosphonates. Osteonecrosis. Prevention.
Dedico a Deus, pela fé, pela proteção, pela vida, por esta oportunidade.
Aos meus pais, que nunca mediram esforços para que eu completasse
essa jornada. São os grandes responsáveis por essa minha
conquista, pois sem o apoio, o carinho, o amor, a
compreensão, o incentivo e a dedicação que
me deram, nada disso seria possível
Agradecimento
Ao todo criador, Deus, que está acima de todas as coisas deste mundo. Concebendo
sempre os nossos desejos e vontades, mesmo quando de forma oculta.
Ao meu pai Helcio Lopez de Azevedo,
que me ensinou, a ética e o respeito e amor pelo próximo o meu
agradecimento e ainda pelo seu incansável apoio intelectual, emocional e pelo
estímulo que me deu durante todo o curso. Sempre me guiando no caminho certo
que, por conseguinte, me levará ao sucesso.
A minha mãe Walquiria Nascimento de Azevedo,
pela inspiração e orgulho que sinto dela hoje, foi quem me ensinou a
disciplina e a honestidade, teu exemplo de força e perseverança, que me ajuda a
transpor todas as barreiras que surgem ao longo do caminho. E nenhum momento
deixando faltar os sentimentos de amor, proteção e carinho.
A minha orientadora Profª Ms. Silvia Cristina Mazeti Torres.
por todo o apoio, amizade disponibilidade, incentivo e carinho demonstrado
ao longo deste período de trabalho, o meu mais sincero agradecimento pela sua
orientação exemplar. Por acreditar e me convencer de que era possível atingirmos
nossas metas.
A professora da disciplina de TCC, Profª. Valdinéia Maria Tognetti
que abraçou a carreira docente, conquistou seus alunos e conseguiu
transmitir para todos, a disciplina “Trabalho de Conclusão de Curso”, de forma clara.
Aos professores do Curso de Graduação em Odontologia da USF
que foram responsáveis pelo meu crescimento pessoal, habilidade e
conhecimento dentro da carreira que optei em seguir em minha vida em especial tenho um
grande admiração, respeito e gratidão aos professores.
Altamiro Yutaka Fujino, Alvaro Yukio Ueta, Cristiane Franco Pinto, Ewerton Garcia de
Oliveira Mima, Hiroshi Furukawa, Leonardo Caldas Vieira, Luiz Alexandre Thomaz, Marcelo
Zillo Martini, Miguel Simão Haddad Filho, Murilo Fernando Neuppmann Feres, Nelsa Akemi
Ishimoto, Silvia Cristina Mazeti Torres e Valdinéia Maria Tognetti.
Devo destacar, os professores que convivi esse último semestre,
que me auxiliaram no aprendizado, que confiaram em mim e me ofereçam
muitas oportunidades de crescimento pessoal e profissional,
Cristiane Franco Pinto, Leonardo Caldas Vieira, Miguel Simão Haddad Filho e Silvia
Cristina Mazeti Torres.
À todos os meus professores, futuros colegas e acima de tudo amigos, pois eles
fizeram com que eu persistisse e chegasse até onde cheguei. Muito obrigado.
Aos professores integrantes da banca examinadora,
por dedicarem o seu tempo e emprestarem seus conhecimentos para à
análise deste trabalho.
.
Aos colegas de turma,
pelo convívio, pelas parcerias, trocas de experiência e amizade, ao longo dos
anos em que passamos juntos.
Aos meus grandes amigos,
pela companhia e amizade eterna, onde, sempre juntos, conciliamos horas de
estudo e diversão.
Aos pacientes,
que
são
atendidos
na
Faculdade,
enriquecimento dos nossos conhecimentos.
os
quais
contribuíram
para
o
Aos funcionários da Clínica Odontológica,
pela atenção, disponibilidade e amizade, que nos auxiliou desda da limpeza e
organização das clínicas,
auxiliou na distribuição de material de consumo,
esterilização até o agendamento dos pacientes.
“É melhor prevenir do que remediar”
Provérbio brasileiro
LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Estruturas químicas do ácido pirofosfórico e do bifosfonato..............................17
Figura 2- Estrutura química dos bisfosfonatos, demonstrando que a estrutura básica
alterará a atividade biológica e o poder do fármaco..........................................................18
Figura 3 - Modelo patobiológico para o desenvolvimento da osteonecrose associada a
bisfosfonatos.......................................................................................................................28
Figura 4: Presença de úlcera com exposição óssea em rebordo alveolar posterior
esquerdo em mandíbula.....................................................................................................32
Figura 5: Área radiolúcida difusa e com áreas mostrando fratura em região posterior da
mandíbula do lado esquerdo..............................................................................................33
Figura 6: Aspecto tomográfico evidenciando a fratura patológica em mandíbula do lado
esquerdo.............................................................................................................................34
LISTA DE TABELAS LISTA DE GRÁFICOS
GRÁFICO 1: Total de pacientes entrevistados com relação ao uso de
bisfosfonato.......................................................................................................................50
GRÁFICO 2: Incidência da Osteonecrose divididos de acordo com o gênero e em relação
ao uso dos bisfosfonatos...................................................................................................51
GRÁFICO 3: Análise do conhecimento do paciente quanto aos efeitos colaterais dos
medicamentos a base de BF's...........................................................................................51
GRÁFICO 4: Distribuição dos tipos de bisfosfonatos relatados pelos pacientes e sua
relação com a informação dos efeitos colaterais..............................................................52
GRAFICO 5: Tempo de uso dos bisfosfonatos distribuído entre os 8 pacientes da
pesquisa..............................................................................................................................53
GRÁFICO 6 – Distribuição dos pacientes usuários de prótese de acordo com o tipo
utilizado...............................................................................................................................53
GRÁFICO 7: Pacientes que utilizam o BF’s para tratamento da osteoporose, associado a
fatores de risco que pode desencadear a osteonecrose....................................................54
GRÁFICO 8: Relato dos pacientes quanto aos hábitos alimentares e vício do tabaco......55
LISTA DE TABELAS
TABELA
–
1
Relação
dos
medicamentos
bisfosfonatos
e
sua
via
de
administração.........................................................................................................................20
TABELA 2 – Bisfosfonatos frequentemente utilizados (vias de administração, dosagem,
indicações
e
potências
relativas
associadas
à
presença
da
cadeia
R2
nitrogenadas)..........................................................................................................................22
TABELA 3 – Fatores de risco relacionados com osteonecrose associado aos
bisfosfonatos...........................................................................................................................36
TABELA 4 – Classificação dos doentes de acordo com o risco de desenvolverem
osteonecrose
e
medidas
terapêuticas
a
instituir
de
acordo
com
esse
risco........................................................................................................................................40
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
BF’s – Bisfosfonatos
CD’s – Cirurgiões dentistas
PRP – Plasma rico em plaquetas
ONMAB – Osteonecrose da maxila associado ao bifosfonato
ON - Osteonecrose
OMIB - Osteonecrose dos maxilares induzida por bifosfonato
IBGE - Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
PT – Prótese Total
FDA – Food and Drug Administration
PPR – Prótese Parcial Removível
PPF – Prótese Parcial Fixa
OAB – Osteonecrose associada ao bifosfonato
OMS – Organização Mundial da Saúde
MEEM - Mini Exame do Estado Mental
SUS – Sistema Único de Saúde
USF – Universidade São Francisco
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................
14
2 REVISÃO DA LITERATURA.............................................................................
16
2.1 Bifosfonato.......................................................................................................
16
2.1.1 Mecanismo de Ação.....................................................................................
16
2.1.2 Via de Administração.................................................................................... 19
2.1.3 Indicações Terapêuticas............................................................................... 21
2.1.4 Medicamentos Alternativos para Osteoporose.............................................
23
2.2 Osteonecrose..................................................................................................
25
2.2.1 História e Diagnóstico................................................................................... 25
2.2.2 Mecanismo Etiopatogênico..........................................................................
27
2.2.3 Epidemiologia da Osteonecrose................................................................... 29
2.3 Diagnóstico Diferencial....................................................................................
30
2.4 Aspecto Clínico................................................................................................ 31
2.5 Aspecto Imaginológico....................................................................................
32
2.6 Características Histológicas............................................................................
34
2.7 Fatores de Risco.............................................................................................
35
2.8 Tratamento da Osteonecrose..........................................................................
37
2.9 Tratamentos Alternativos.................................................................................
42
2.10 Interrupção do uso do Bifosfonato................................................................. 43
2.11 Conscientizar o paciente, cirurgião dentista e oncologista................................44
2.12 Ausência de informações nas Bulas dos Medicamentos a base
de bifosfonato............................................................................................................45
2.13 Protocolo de Conduta Preventivo......................................................................46
3. MATERIAL E MÉTODOS......................................................................................49
4. RESULTADOS......................................................................................................50
5. DISCUSSÃO..........................................................................................................56
6. CONCLUSÃO........................................................................................................62
REFERÊNCIAS.........................................................................................................63
ANEXOS................................................................................................................... 68
14
1 INTRODUÇÃO
Segundo o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), com base no Censo
2000, os idosos são hoje 14,5 milhões de pessoas, o que equivale a 8,6% da população
total do Brasil.
Segundo classificação do IBGE são consideradas pessoas idosas todas aquelas com
60 anos ou mais, mesmo limite de idade considerado pela Organização Mundial da Saúde
(OMS) para os países em desenvolvimento.
Os bisfosfonatos (BF’s) constituem um grupo de substâncias farmacológicas
sintéticas análogas ao pirofosfato inorgânico, com grande afinidade com o cálcio.
Desaparecem rapidamente do sistema circulatório, pois são aderidos a matriz óssea
mineralizada do nosso organismo. Durante a reabsorção óssea, os bisfosfonatos são
libertados a partir do osso e podem ser reincorporados em osso recém-formado,
ocasionando perda da capacidade do osteoclasto em reabsorver osso, atividade antireabsortiva, inibindo a atividade osteoclástica.
Os bisfosfonatos têm-se mostrado eficazes na redução da dor da metástase óssea
do câncer da mama, da incidência de novas metástases, fraturas patológicas, compressão
da medula, desenvolvimento e progressão de dor óssea, bem como da necessidade de
irradiação ou cirurgia óssea em mulheres com câncer da mama avançado e com evidência
clínica de metástases.
Desde 1996 os bisfosfonatos têm assumido um papel predominante no tratamento
da osteoporose e das alterações do metabolismo ósseo associadas a neoplasias. Devido ao
fato de não serem metabolizado no organismo, a sua concentração a nível ósseo é mantida
por um longo tempo (RUGGIERO et al., 2004).
Em 2003, segundo Martin (2009), foram descritos os primeiros casos de
osteonecrose dos maxilares associada aos bisfosfonatos, que é uma condição irreversível
na qual o tecido ósseo não sofre remodelação e necrosa. A osteonecrose pode ser isolada
ou em associação com uma infecção da cavidade oral, trauma ou quimioterapia sistêmica.
Preferencialmente os cirurgiões dentistas, endocrinologistas e oncologistas deveriam
adotar uma conduta preventiva, antes do tratamento com bisfosfonatos. O paciente deveria
passar por um exame completo da cavidade bucal, se necessário, realizar todos os
15
procedimentos invasivos, como exodontias, cirurgias periodontais, colocação de implantes e
uma boa saúde oral deveria ser alcançada.
Caso seja necessária a realização desses procedimentos invasivos, o início da
terapia deveria ser adiado pelo menos um mês para permitir a cicatrização óssea adequada
com auxilio de uma antibioticoterapia.
Considerando-se a dificuldade do manejo de pacientes que fazem uso do bifosfonato
e a importância da osteonecrose dos maxilares e da mandíbula, o desenvolvimento de um
protocolo de conduta preventivo e terapêutico para estes pacientes é de extrema
importância.
O presente trabalho teve o objetivo de avaliar as condições e situações de risco para
a ocorrência da osteonecrose dos maxilares e mandíbula em pacientes idosos da Clínica de
Odontologia da Universidade São Francisco e ressaltar a falta de consciência dos CD’s e
médicos oncologistas da falta de informação dos paciente que fazem ou já fizeram a terapia
com os BF’s.
Esclarecimentos à população e aos profissionais de saúde inclusive os cirurgiõesdentistas devem ser realizados, já que as extrações dentárias, comuns em países em
desenvolvimento como o Brasil, são condições de risco ao desenvolvimento desta patologia.
Ademais, é fundamental conscientizar e informar profissionais da saúde que lidam
com estes pacientes da importância da avaliação odontológica.
16
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Bifosfonatos
A síntese pioneira ocorreu em 1865 na Alemanha, por Menschutkin. As primeiras
utilizações dos pirofosfatos e bisfosfonatos foram industriais, como anticorrosivos,
emolientese preventivos da deposição de carbonato de cálcio em encanamentos. Depois,
comprovou-se que eram efetivos no controle da formação e dissolução do fosfato de cálcio,
bem como na mineralização e reabsorção óssea, iniciando-se sua utilização terapêutica. Em
1960, foi descrito, pela primeira vez na literatura, que os BF’s podiam inibir a reabsorção
óssea (CASTRO; FERREIRA, A.; FERREIRA, E., 2004).
Após três décadas de pesquisas, os bisfosfonatos tornaram-se indispensáveis no
tratamento de doenças ósseas benignas e malignas (BERRUTI et al., 2001).
Desde 1996 os bisfosfonatos têm assumido um papel predominante no tratamento
da osteoporose e das alterações do metabolismo ósseo associadas a neoplasias. Com
efeito, desde a sua introdução no mercado, têm sido fármacos de eleição na terapêutica de
patologias como o mieloma múltiplo e prevenção e terapêutica de metástases ósseas
associadas entre outros a tumores sólidos como o carcinoma da mama, o carcinoma da
próstata, o carcinoma do pulmão (BILEZIKIAN, 2006).
O uso dos bisfosfonatos aliviava dores e reduzia a atividade de lesões ósseas com
atividade lítica e a ocorrência de fraturas ósseas, levando a uma melhora na qualidade de
vida dos pacientes. (ROSEN et al, 2001).
2.1.1 Mecanismo de Ação
No esqueleto humano há de 1 a 3 milhões de pontos de reabsorção com unidades
osteorremodeladoras ativas. Nestes pontos, alternam-se momentos de reabsorção com
outros de neoformação óssea, promovendo a renovação do esqueleto em um espaço de
17
tempo que varia de 2 a 10 anos, conforme o local do corpo, faixa etária dos pacientes e
outros fatores condicionantes, como o estilo de vida, gênero e outros (CASTRO;
FERREIRA, A.; FERREIRA, E., 2004).
O tecido ósseo adulto é caracterizado pela presença de fosfato e cálcio, na forma de
cristais de hidroxiapatita, que incorpora em sua estrutura outros íons e sais, sendo o
principal componente mineral constituinte do osso e o elemento essencial responsável pela
função de apoio mecânico (CASTRO; FERREIRA, A.; FERREIRA, E., 2004).
Os bisfosfonatos são análogos químicos de uma substância endógena denominada
ácido pirofosfórico que, no organismo, se encontra sob a forma de pirofosfato. Este
composto é um inibidor natural da reabsorção óssea. No entanto, essa substância não pode
ser utilizada como agente terapêutico no tratamento de doenças ósseas, pois sofre uma
rápida hidrólise enzimática. Os bisfosfonatos são seus análogos sintéticos, onde o átomo
central de oxigênio é substituído por um de carbono (Figura 1). Essa modificação faz com
que os bisfosfonatos sejam mais resistentes à degradação enzimática e possuam uma semivida biológica maior e, assim, uma capacidade suficiente para influenciar o metabolismo
ósseo (DANNEMANN; ZWAHLEN; GRATZ, 2006).
Figura 1: Estrutura química do bifosfonato e pirofosfato
Fonte: Castro et al. (2004)
A internalização da droga pelos osteoclastos altera o tráfego vesicular, levando a
diminuição da apoptose (Ficarra et al. 2005) e hipercalcemia reduzindo desta forma
episódios de dor, fraturas e a necessidade de radiação no tratamento oncológico
melhorando a qualidade de vida dos pacientes (SAAD; CLARKE; COLOMBEL, 2006).
Os BF’s afetam o remodelamento ósseo em vários níveis, apesar dos mecanismos
exatos ainda não terem sido completamente elucidados (RODAN; FLEISCH, 1996).
18
No nível tecidual, os BF’s inibem a reabsorção óssea, diminuindo o remodelamento
ósseo, podendo alterar o grau de formação óssea. No nível celular, os BF’s alteram os
osteoclastos inibindo sua função de várias maneiras, tais como: inibição do recrutamento e
diminuição do tempo de vida dos osteoclastos e inibição da atividade osteoclástica na
superfície óssea (HUGHES et al., 1995).
A análise entre a estrutura do bifosfonato e a potência antirreabsortiva sugere que
essa característica depende de duas propriedades da sua molécula. Os dois grupos
fosfonatos juntamente com o grupo hidroxila (OH) da cadeia lateral R1 conferem alta
afinidade ao mineral ósseo e agem como um “gancho” nos ossos, o que permite
direcionamento eficiente e rápido dos BF’s no osso. Uma vez localizado no osso, a estrutura
e a conformação tridimensional da cadeia lateral R2 (Figura 2) determinam a atividade
biológica da molécula e influenciam na capacidade dos fármacos de interagir com alvos
específicos (CASTRO; FERREIRA, A.; FERREIRA, E., 2004).
Figura 2 - Estrutura química dos bisfosfonatos, demonstrando que a estrutura básica
alterará a atividade biológica e o poder do fármaco.
Fonte: Migliorati, Siegel,Elting. (2006).
Os BFs são divididos em dois grupos: a primeira geração, como o etidronato, que
tem sido usado há mais de 30 anos, este grupo possui um lado da cadeia com um carbono
central com fracas ações na reabsorção óssea. A segunda geração corresponde aos
bisfosfonatos nitrogenados - aminobifosfonatos - como o pamidronato e o alendronato, que
possui um lado alifático adicional da cadeia que contem um átomo de hidrogênio. O
zoledronato corresponde ao mais potente da segunda geração, com 2 átomos de nitrogênio,
aumentando sua eficácia (BOONYAPAKORN et al., 2008).
19
Essas drogas são divididas em duas classes: bifosfonatos nitrogenados e não
nitrogenados. Os bifosfonatos não nitrogenados atuam competindo com a adenosina
trifosfato nos osteoclastos e ativando o processo de apoptose dessas células. Por ser
rapidamente metabolizado, seu potencial de ação é reduzido. Os bisfosfonatos
nitrogenados, por sua vez, além de induzir o processo de apoptose, inibem a ação da
farnesil difosfato sintase, uma enzima necessária à síntese de lipídios isoprenólicos,
interrompendo a cadeia de ligações proteicas necessárias para a função osteoclástica. Por
apresentarem nitrogênio em sua estrutura molecular, essas drogas não são metabolizadas e
se acumulam no tecido ósseo agindo por longos períodos; portanto, são mais potentes que
os compostos não nitrogenados (BELL, B.M.; BELL, R.E. 2008).
Os BF’s que contêm um átomo de nitrogênio primário em uma cadeia alquílica
(pamidronato e alendronato) podem ser de 10 a 100 vezes mais potentes que o etidronato e
o clodronato, enquanto os derivados destes compostos que contêm um nitrogênio terciário
(ibandronato e olpadronato) são, geralmente, mais potentes em inibir a reabsorção óssea,
(RUSSELL et al., 1999).
Entre os BF’s mais potentes que inibem a reabsorção óssea estão aqueles contendo
o átomo de nitrogênio em um anel heterocíclico (risedronato e zoledronato), (RUSSELL et
al., 1999).
2.1.2 Via de Administraçâo
A decisão do clínico, em relação à via de administração do bifosfonato, depende do
tipo de doença a ser tratada (SARIN; DEROSSI, 2008).
De acordo com a sua indicação, essas drogas podem ser administradas por via oral,
principalmente quando prescritas para o tratamento de osteoporose, ou por via endovenosa
em pacientes oncológicos sob tratamento quimioterápico (Tabela 1) (WESSEL; DODSON;
ZAVRAS, 2008; SENEL et al., 2007).
20
TABELA 1 – Relação dos medicamentos bisfosfonatos e sua via de administração.
Drogas
Categoria
Administração
Nome
Laboratório
Comercial
Pamidronato
Nitrogenado
Via Endovenosa Aredia
Novartis
Zoledronato
Nitrogenado
Via Endovenosa
Zometa
Novartis
Alendronato
Nitrogenado
Via Oral
Fosamax
Merck
Residronato
Nitrogenado
Via Oral
Actonel
Procter&Gamber
Etidronato
Ñ Nitrogenado
Via Oral
Didronel
Procter&Gamber
Clodronato
Ñ Nitrogenado
Via Oral
Bonefos
Anthra
Tiludronato
Ñ Nitrogenado
Via Oral
Skelid
Sanofr Aventis
Fonte: Ferrari, S. et al. (2008).
Os BF’s denominados de endovenosos são os utilizados em pacientes oncológicos e
os de uso oral para tratamento de outras doenças que ocasionam lise óssea, dentre elas a
osteoporose. Os endovenosos incluem o pamidronato (Aredia), um bifosfonato de segunda
geração e o ácido zoledrônico (Zometa), o mais potente bifosfonato de uso clínico, de última
geração. Em comparação com o pamidronato, o ácido zoledrônico é significantemente mais
efetivo no controle da hipercalcemia maligna e na redução do número de eventos
relacionados às complicações ósseas (BERENSON et al., 2002),
O fármaco, quando administrado por via oral, sofre pouca absorção, sendo esta
ainda afetada pela alimentação, particularmente pelo leite. Uma vez livre no plasma, é
excretado, em sua forma inalterada, pelo rim (RANG et al., 2004).
A via de administração também é importante, pois a via endovenosa tem uma
absorção mais acelerada, estando o fármaco muito mais rapidamente disponível para se
depositar no osso e ter ação farmacológica (FERNANDES C.; LEITE; LANÇAS, 2005).
Os bisfosfonatos orais, como potentes inibidores dos osteoclastos, estão
particularmente indicados para o tratamento da osteoporose e Doença de Paget, sendo
menos eficientes no tratamento de metástases ósseas associados a doenças malignas. Por
outro lado, os bisfosfonatos intra-venosos estão indicados em doentes com cancro da
mama, com metástases ósseas, miéloma múltiplo, hipercalcemia maligna e metástases
ósseas de tumores sólidos (FERNANDEZ, N.P.; FERSCO; URIZAR, 2006).
No caso dos bisfosfonatos orais, os efeitos digestivos mais frequentemente relatados
são úlceras gástricas, esofagites e osteomalacia (VERA et al., 2007).
21
Os efeitos adversos gerais dos bisfosfonatos intravenosos são similares aos orais,
tendo sido também descritos alguns casos de flebites. Há também casos de frebrículas e
síndromes pseudogripais, fadiga, anemia, debilidade, edemas (VERA et al., 2007).
Os bisfosfonatos, independentemente da sua forma de administração, por via
endovenosa (pamidronato e zoledronato) ou por via oral (mesmo os de baixa toxicidade –
alendronato), ligam-se aos cristais minerais da superfície óssea (NASE; SUZUKI, 2006).
Bisfosfonatos são administrados por via oral ou intravenosa. Em condições ideais,
cerca de 1% da dose administrada por via oral é absorvida. Até 50% da dose absorvida ou
administrado por via intravenosa é rapidamente retomado pelo esqueleto. O restante da
droga sofre excreção renal sem metabolismo. Bisfosfonatos têm uma meia-vida longa
residual (anos) no tecido ósseo. A droga retida no esqueleto tem relativamente pouco efeito
desde aquela droga é enterrada por osso recentemente formado e isolada de osteoclastos
(RODAN; FLEISCH, 1996).
Todos os BF’s possuem propriedades fisico-químicas e farmacocinéticas similares.
Geralmente esses compostos são fracamente absorvidos a partir do trato gastrointestinal
por serem pouco lipofílicos. Os BF’s circulantes desaparecem rapidamente do plasma e
aproximadamente a metade é capturada pelo osso, sendo o restante excretado sem
modificações pelos rins. Essa classe de drogas não é metabolizada pelo fígado (BERRUTI
et al., 2001).
2.1.3 Indicações Terapêuticas
No Brasil, o Sistema Único de Saúde (SUS) disponibiliza os bisfosfonatos para o
tratamento da osteogênese imperfeita obtendo resultados favoráveis devido à diminuição de
fraturas ósseas (AAOMS, 2007).
Atualmente, há nove BF’s aprovados para o uso clínico pela FDA, como ilustrado na
(Tabela 2). Esses medicamentos são formulados por rotas de ministração intravenosa e
oral, mas é difícil compará-los porque cada um possui características físico-químicas e
biológicas distintas (SARIN; DEROSSI, 2008).
22
TABELA 2 – Bisfosfonatos frequentemente utilizados (vias de administração, dosagem,
indicações e potências relativas associadas à presença da cadeia R2 nitrogenadas).
Genérico
Nitro
VIA
Etidronato
Comerci
al
Didronei
Não
IV
Paget
Tiludronato
Skelid
Não
O
Neoplasia
Bonefos
Não
IV/OV
Aredia
Sim
IV
Clodronato
Dissódico
Pamidronato
Indicação
Paget/Neop
lasia
Dose
Potencia
5mg/kg,
400mg/dia
400mg/dia
1x
300mg/diaIV
60mg
10 x
10 x
100 x
Fosamex
Alendil
Revalfe
Endrox
P/
osteoporos
e
70mg/sema
na
10mg/dia
Cleveron
Osteoral
Alendronato
Osteofor
m
Osteona
n
Osteotrat
Sim
VO
Osteoporos
e
Paget
500 x
P/ Paget
40mg/dia
6 meses
Osteofar
Bonalen
Minusorb
Ibandronato
Residronato
Zolendronato
Bodronat
bovina
Actonei
Sim
IV/VO
Sim
VO
Zometa
aciasta
Sim
IV
Osteoporos
e
Osteoporos
e
Paget/Neop
lasia
Nit= Bisfosfonato Nitrogenado IV= Intravenosa * Potencia relativa ao Etidronat
Fonte: R. Periodontia – v.17 n.3, p.24-30.
150mg/mês
1000x
35mg/sem
5mg/dia
5mg/dose
única
2000 x
1000 x
23
Nas metástases ósseas associadas ao câncer de mama e próstata, os bisfosfonatos
reduzem a dor, a incidência de novas metástases, a ocorrência de fraturas patológicas e o
risco de hipercalcemia (VASCONCELLOS; DUARTE; MAIA, 2004).
Na osteoporose os bisfosfonatos reduzem a reabsorção óssea de maneira dosedependente, principalmente ao inibirem o recrutamento e promoverem a apoptose dos
osteoclastos, além de estimularem a atividade osteoblástica (RANG et al., 2004).
Na Doença de Paget, para aumentar a morfologia óssea e reduzir a dor (VERA et al.,
2007).
Algumas revisões sistemáticas têm demonstrado que o uso em pacientes portadores
de mieloma múltiplo reduz a freqüência de fraturas vertebrais (HOMIK, et al., 2004).
Combater a osteólise na hipercalcemia maligna é fundamental, e os bisfosfonatos
são os medicamentos mais eficientes para esse fim, pelo seu reconhecido efeito apoptótico
e antiproliferativo sobre os osteoclastos (STEWART, 2005).
O medicamento mostrou-se eficaz, também, na prevenção e no tratamento da perda
óssea mineral da coluna vertebral lombar induzida pelo uso crônico de corticosteróide
(DJULBEGOVIC, et al., 2004).
Dentre as drogas pertencentes a essa classe destacam-se o pamidronato e o ácido
zoledrônico, sendo o último considerado como droga de escolha devido a sua maior rapidez
de infusão e melhores resultados em relação a eventos esqueléticos indesejáveis
(WISINTAINER; AMORIN; MIELE, 2007).
2.1.4 Medicamentos Alternativos para Osteoporose
Protos® (Ranelato de estrôncio 2g) está disponível no mercado brasileiro desde
26/12/2005 na forma de saches de 4,0g. É apresentado na forma de um pó granulado de
coloração amarela para suspensão num copo de água. É um medicamento já
exaustivamente investigado, com acompanhamento de pacientes por mais de oito anos.
Devido ao seu inovador e exclusivo mecanismo de ação, Brennan et al. (2009), relatam que
a dupla ação no metabolismo ósseo, favorece a formação do osso e reduz a absorção
óssea, reduzindo o risco de fraturas vertebrais e do quadril em mulheres pós-menopausa. O
tratamento altamente eficaz numa gama variada de perfis de pacientes com osteoporose.
24
Estudos mais recentes, utilizando tecnologia, sugeriram que o ranelato de estrôncio
age mais rapidamente e é mais eficaz na formação de osso novo cortical e trabecular do
que o alendronato, além de não desencadear a osteonecrose espontânea ou associada
algum trauma na cavidade oral (BRENNAN et al., 2009),
Num pequeno estudo, o ibandronato, outro bifosfonato muito potente, não se
associou à osteonecrose (BAMIAS et al., 2007).
O Bonviva® (ibandronato de sódio) é um bifosfonato de terceira geração altamente
potente, pertencente ao grupo dos bisfosfonatos nitrogenados, que age sobre o tecido ósseo
inibindo especificamente a atividade osteoclástica, sem interferir com o recrutamento de
osteoclastos. A ação seletiva do ibandronato de sódio sobre o tecido ósseo baseia-se na
elevada afinidade desse composto pela hidroxiapatita, que representa a matriz mineral do
osso. O ibandronato de sódio reduz a reabsorção óssea sem nenhum efeito direto sobre a
formação óssea. Em mulheres pós-menopáusicas, reduz a taxa elevada de remodelamento
ósseo para os níveis de pré-menopausa, levando a ganho progressivo de massa óssea
(MILLER et al., 2005).
25
2.1
Osteonecrose
2.2.1 História da Osteonecrose e Diagnóstico
A Osteonecrose dos maxilares induzida por bifosfonato (OMIB) é uma condição nova
e relativamente desconhecida, descrita pela primeira vez por Marx e Stern, em 2002
(MIGLIORATI; SIEGEL; ELTING, 2006; WANG; GOODGER; POGREL, 2003).
Esta complicação é caracterizada pela exposição de osso da maxila ou mandíbula,
persistindo por mais de oito semanas em um paciente que é atualmente, ou já foi, submetido
a algum tipo de tratamento com bifosfonato. Clinicamente essa doença se apresenta como
exposição do osso alveolar, a qual pode ocorrer espontaneamente ou devido a um
procedimento cirúrgico invasivo, como, exodontia, cirurgia periodontal ou cirurgia de
implante dental, porém pode-se citar também como fator predisponente ao desenvolvimento
dessa doença, trauma oral, infecção, além da má higiene oral (KOS et al., 2010).
A osteonecrose tem recebido diversas sinonímias. Termos como necrose avascular
dos maxilares, maxilar bifosfatado, osteonecrose por bifosfonato e osteoquimionecrose por
bisfosfonatos têm sido usados na literatura. Apesar de haver alguns estudos sobre
osteonecrose causada por esteroides, esta forma é diferente da osteonecrose por
bisfosfonatos, no sentido de que a osteonecrose induzida por esteroides não causa
exposição óssea (GUTTA; LOUIS, 2007).
Filleul, Crompot e Saussez (2010) realizaram uma revisão de todos os casos
descritos na literatura de janeiro de 2003 (ano do primeiro relato) a setembro de 2009,
avaliando-se, para cada caso, as informações de relevância clínica, como o diagnóstico
primário e o tipo de tratamento. Encontraram 2.408 casos, 88% dos quais estavam
associados à terapia intravenosa de bisfosfonatos, sendo o zoledronato o mais usado. 89%
do total dos casos estavam associados ao tratamento de uma condição de malignidade,
particularmente o mieloma múltiplo, este em 43% dos casos. De todos os casos de
osteonecrose induzida por bisfosfonatos, 67% ocorreram após uma extração dental e
apenas 35% dos pacientes foram curados. Segundo os autores, a prevenção é melhor que o
tratamento, devendo-se priorizar o estabelecimento de uma meticulosa higiene oral e a
26
realização, se necessário, de procedimentos cirúrgicos antes do inicio do tratamento com
bisfosfonatos.
As modificações da vascularização inerentes à ONB explicam, em parte, por que a
mandíbula é mais afetada do que a maxila, uma vez que a primeira possui anatomicamente
menos vascularização que a segunda. Os ossos gnáticos, assim, em especial a mandíbula,
seriam locais de eleição para a ONB porque são os únicos ossos suscetíveis à
microtraumatismos constantes em função da presença dos dentes, o que estimula a
remodelação ósseo constante. Os dentes, por sua vez, constituem porta de entrada de
micro-organismos patogênicos via endodôntica ou periodontal, o que facilita a instalação de
focos infecciosos e inflamatórios cujo reparo é prejudicado pelos BF’s (KUMAR et al., 2008).
Atualmente, algumas teorias têm sido levantadas para explicar a osteonecrose
associada ao BF’s. Tem sido proposto que os ossos da maxila e da mandíbula possuem alta
suscetibilidade à osteonecrose por diversos fatores (MARX et al., 2005).
Primeiramente, BF’s se acumulam quase exclusivamente em locais esqueléticos que
possuem alta atividade de remodelação óssea, como a maxila e mandíbula. A segunda
hipótese explica que a mucosa oral fina pode ser facilmente traumatizada durante
procedimentos cirúrgicos, permitindo o desenvolvimento da osteonecrose (KUMAR et al.,
2008).
A osteonecrose foi definida como exposição óssea espontânea ou feridas não
cicatrizantes de extrações dentárias que podem ou não envolver infecção, fistulação ou
fratura (CLARKE et al., 2007).
A presença dessas lesões complica o manejo oncológico, nutricional e bucal dos
pacientes afetados (MIGLIORATI et al., 2005).
Segundo Bamias e cols. (2007), a osteonecrose é referida como a necrose do osso,
como resultado de um ineficaz suprimento sanguíneo das áreas afetadas, o que pode
aparecer após o início do tratamento com bisfosfonatos (4 meses), como pode se revelar seis
anos após o início do mesmo.
Esta doença é manifestada somente nos ossos maxilares e na mandíbula, até hoje
não foi reportada em nenhum outro local do esqueleto humano (MARX et al., 2005).
Os fatores de risco que influenciam no desenvolvimento da osteonecrose estão
relacionados com o tipo de BF’s, duração da terapia, fatores agressores locais,
demográficos e sistêmicos, dentre outros (AAOMS, 2007).
27
2.2.2 Mecanismo Etiopatogênico
O mecanismo etiopatogênico que induz a osteonecrose dos maxilares associada ao
tratamento com bisfosfonatos é desconhecida (ODVINA, et al., 2005).
Acredita-se que a ONMAB resulte de uma interligação entre metabolismo ósseo
alterado pelos bisfosfonatos, trauma local, aumento da necessidade de reparo ósseo,
infecção e hipovascularização (RUGGIERO, 2009).
A remodelação óssea é uma função fisiológica que ocorre nos ossos normais. O
osso é removido e substituído por tecido ósseo recém-formado. Esta função ocorre no
interior de pequenos compartimentos denominados “Unidades Multicelulares Ósseas”
(FERNANDES C. et al., 2005).
Estas unidades são compostas por osteoblastos (células de pré-produção óssea),
osteoclastos (células de reabsorção óssea) e vasos sanguíneos. Os bisfosfonatos unem-se
ao osso e incorporam-se na matriz óssea. Durante a remodelação óssea, o fármaco é
absorvido pelos osteoclastos e incorporado no citoplasma celular, onde inibe a função
osteoclástica, induzindo a morte celular (GRIPPO, 1992).
Segundo Hewitt; Farah, (2007), a necrose óssea seria o resultado da incapacidade
do tecido ósseo afetado em reparar e se remodelar frente a quadros inflamatórios
desencadeados por estresse mecânico (mastigação), exodontias, irritações por próteses ou
infecção dental e periodontal. Em alguns casos de pacientes a tomar bisfosfonatos, o osso é
incapaz de responder a esse aumento de necessidades, devido não só a sua reduzida
capacidade de remodelação e regeneração, mas também devido à hipovascularidade, o que
resulta numa osteonecrose.
Outros fatores podem estar igualmente implicados, mas a extensão da sua influência
ainda tem de ser determinada. Podem ser fatores sistêmicos, tais como a presença de
diabetes mellitus, a extensão do tumor e o estágio da doença; a extensão do envolvimento
esquelético; a saúde sistêmica geral do paciente; o grau de imunossupressão; a história do
paciente no que diz respeito ao transplante de células estaminais; e o uso anterior e atual do
paciente de outras medicações, tais como agentes quimioterapêuticos ou corticosteroides.
Além disso, os pacientes como mieloma múltiplo são tratados com outros agentes
antiangiogênicos (ABDALLA; MAHALLAWY; DAVIDSON, 2002).
28
A necessidade de reparação e remodelação sofre um grande aumento quando existe
uma infecção no maxilar ou na mandíbula e/ou quando há uma extração. Em alguns casos
de pacientes a tomar bisfosfonatos, o osso é incapaz de responder a esse aumento de
necessidades, devido não só à sua reduzida capacidade de remodelação a regeneração,
mas também devido à hipovascularidade, o que resulta numa osteonecrose. Assim sendo, a
OAB resultam de uma complexa interação entre metabolismo ósseo, trauma local, uma
necessidade acrescida de reparação óssea, infecção e hipovascularização (ABDALLA
ABDALLA; MAHALLAWY; DAVIDSON, 2002) (Figura 3).
FIGURA 3 - Modelo patobiológico para o desenvolvimento da osteonecrose
associada a bisfosfonatos.
Fonte: (MIGLIORATI et al., 2005).
Os bisfosfonatos, isoladamente ou em associação com uma infecção da cavidade
oral, trauma ou quimioterapia sistêmica podem provocar a necrose das células e morte
celular. Na fase inicial da osteonecrose não se detecta manifestações radiográficas e nem
sintomáticas, porem, pode desenvolver dor intensa, logo o osso pode infectar. A sequência
de acontecimentos seria a diminuição da reabsorção óssea e a diminuição da ativação das
unidades multicelulares dos ossos, o que levaria a uma menor atividade óssea e a um
redução do fluxo sanguíneo. Nesta situação, a remodelação óssea fica seriamente
29
comprometida.
Todas
estas
situações
combinadas
predisporiam
os
ossos
dos
maxilares/mandíbula à osteonecrose (Figura 3) (MIGLIORATI, SIEGEL, ELTING, 2006).
2.2.3 Epidemiologia da Osteonecrose
Segundo Marx et al. (2005), a incidência real da osteonecrose dos maxilares
associada aos bisfosfonatos não é verdadeiramente conhecida e é muito difícil de determinar, uma vez que a utilização dos bisfosfonatos e feita por milhões de pessoas, e a
osteonecrose dos maxilares é uma reação adversa muito recentemente descrita e
frequentemente não reconhecida.
Marx et al. (2005) relataram uma das maiores séries de casos publicada, que
descreveram 119 casos de osteonecrose dos maxilares associada aos bisfosfonatos. A
maioria dos doentes recebia tratamento oncológico, sendo, para o mieloma múltiplo (52,1%),
cancro da mama (42%) e cancro da próstata metastáticos (3,4%). Apenas uma pequena
minoria recebia tratamento para a osteoporose (2,5%). Relativamente ao bifosfonato
utilizado 26% recebiam pamidronato IV, 40,3% zoledronato IV, 30,2% pamidronato IV e
alteraram para zoledronato IV e apenas 2,5% alendronato oral. Praticamente todos os
doentes apresentavam comorbilidades médicas e 59,7% estavam medicados com
corticosteróides. A mandíbula foi o local mais afetado (68,1%) e poucos doentes
apresentaram lesões em ambos os maxilares (4,2%). Apenas 25,2% dos casos surgiram
espontaneamente, tendo a maioria sido precipitados por uma cirúrgica dento-alveolar
(46,2%) ou doença periodontal significativa (28,6%).
Carlson; Basile, (2009) examinaram o sucesso da ressecção do osso necrótico na
mandíbula e na maxila de pacientes com osteonecrose dos maxilares induzida por
bisfosfonatos (OMIB). Os autores identificaram 103 locais de OMIB em 82 pacientes, 32 na
maxila e 71 na mandíbula. Do total de pacientes, 30 estavam tomando medicação com
bifosfonato oral, enquanto 52 estavam tomando medicação com bifosfonato intravenoso.
Realizou-se a ressecção em 95 locais de osteonecrose em 74 pacientes, deixando sem
ressecção oito locais em oito pacientes.
30
Realizou-se a ressecção em 27 locais com OMIB em pacientes em tratamento com
bisfosfonatos orais e em 68 locais com OMIB em pacientes em tratamento com
bisfosfonatos intravenosos. Dos 95 locais de ressecção, 87 (91,6%) cicatrizaram de forma
aceitável com a resolução da doença. De 27 locais recepcionados em pacientes tomando
medicação de bifosfonato oral, 26 (96,3%) cicatrizaram satisfatoriamente, com o
desenvolvimento de recidiva em um local. De oito locais reseccionados em pacientes
recebendo bifosfonato intravenoso, 61 (89,7%) cicatrizaram de forma satisfatória, com o
desenvolvimento de recidiva em sete locais. Todos os 29 pacientes (100%) que foram
submetidos a ressecção da maxila evoluíram satisfatoriamente, independentemente da
forma de medicação (oral ou parenteral). A recidiva dos oito pacientes aconteceu nos 7 a
250 dias pós-operatórios (em média 73 dias). Dos oito locais de recidiva, seis se
desenvolveram após uma ressecção marginal da mandíbula com OMIB. Desenvolveu-se no
pós-operatório novas lesões de OMIB em três locais de dois pacientes, ambos tomando
bifosfonato intravenoso (CARLSON; BASILE, 2009).
2.3 Diagnóstico Diferencial
Para distinguir osteonecrose induzida por BF’s de outra condição de cicatrização
atrasada, osteorradionecrose, alguns critérios foram adotados pela AAOMS. O diagnóstico
dessa complicação induzida por BF’s deve ser realizado se as seguintes características
estiverem presentes: tratamento atual ou precedente com BF’s, osso necrosado exposto na
região maxilofacial que persiste por mais de oito semanas e nenhuma história de
radioterapia na região maxilofacial (KUMAR et al., 2008).
Na osteorradionecrose, o dano tecidual é caracterizado por hióxia, hipocelularidade e
hipovascularização, que é reversível em certo grau com a revascularização óssea, ao
contrário da osteonecrose induzida por bisfosfonatos, na qual a alteração no metabolismo
ósseo é tamanha que somente a revascularização não é suficiente para alterar o curso das
lesões, porque os bisfosfonatos não são metabolizados e têm a capacidade de
permanecerem no osso indefinidamente (MELO; OBEID, 2005).
31
Com uma incidência que varia entre 0,8% e 12,5%, a osteonecrose é mais frequente
em mulheres. A maior frequência de mieloma múltiplo e de carcinoma da mama nas
mulheres podem também explicar a maior frequência de osteonecrose neste sexo. As
lesões de osteonecrose induzida por bisfosfonatos surgem, geralmente, como ulcerações na
mucosa com exposição óssea subjacente e com dor associada, embora num 1/3 seja
indolor (BILEZIKIAN, 2006).
Apresentam localização predominante na mandíbula (65% dos casos reportados),
embora também existam relatos de casos na maxila (26%), em ambos (9%), e no palato
(FRESCO; FERNÁNDEZ; URIZAR, 2006). Esta localização preferencial parece estar
relacionada com as características anatômicas e fisiológicas da mandíbula, designadamente
a sua menor vascularização, bem como o caráter terminal da artéria mandibular (ESCOBAR
et al., 2007).
2.4 Aspectos Clínicos
De acordo com a Associação Americana de Cirurgiões Orais e Maxilofaciais, a
osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bisfosfonatos (ONMAB) se caracteriza
clinicamente por exposições ósseas na região maxilofacial persistentes por mais de oito
semanas, com história médica de uso de bisfosfonatos e sem história de radioterapia nos
maxilares. A ONMAB pode ficar assintomática por várias semanas, meses ou anos. Alguns
sinais e sintomas podem ser identificados antes do desenvolvimento clínico da ON tais
como: dor, mobilidade dental, aumento de volume da mucosa, eritema, ulceração, drenagem
de secreção em boca, exposição óssea, osteomielite e fratura patológica (BAMIAS et al., 2007).
Os sinais clínicos da doença na cavidade oral são inúmeros. Geralmente apresenta
osso necrótico exposto na maxila e/ou mandíbula, rodeado por mucosa inflamada, podendo
existir infecção secundária. Outro achado frequente é um odor fétido, característico de
necrose, principalmente em doentes com grandes áreas de exposição óssea, o que pode
até dificultar a vida destes doentes em sociedade (PIRES et al., 2005) (FIGURA 4).
32
Figura 4: Presença de úlcera com exposição óssea em rebordo alveolar posterior esquerdo
em mandíbula
FONTE: Disciplina de Estomatologia da Universidade São Francisco
Ruggiero (2009) propos uma classificação clínica da ONMAB em três estágios:
Estágio 1 se caracteriza pela exposição e necrose óssea associada a dor e infecção;
Estágio 2, por exposição e necrose óssea assintomática, associada a dor e infecção;
Estágio 3, mostrando tecido ósseo necrótico e exposto em paciente com dor, infecção,
fratura patológica, fístula extraoral e extensa osteólise
2.5 Aspectos Imaginológicos
Nas fases iniciais da osteonecrose, não se detectam manifestações radiográficas
porém, numa fase mais avançada, a osteonecrose dos maxilares é possível ser identificada
radiograficamente. Quando a osteonecrose está instalada pode observar-se uma área
osteolítica mal definida com destruição da cortical e perda da trabeculação esponjosa e
densidade óssea (imagem típica de osteomielite). A osteonecrose menos avançada ou
restrita a pequenas áreas de exposição óssea (<1cm) podem ser indetectáveis em
33
radiografias panorâmicas, mas em tomografias computorizadas já se pode averiguar os
sinais de destruição óssea decorrentes deste processo (KUMAR et al., 2008) (Figura 5).
Figura 5: Área radiolúcida difusa e com áreas mostrando fratura em região posterior
da mandíbula do lado esquerdo
FONTE: Disciplina de Estomatologia da Universidade São Francisco
Alterações radiográficas não são evidentes até que se tenha um extenso
envolvimento ósseo. De qualquer forma, radiografias periapicais e panorâmicas podem não
revelar significantes modificações em estágios iniciais da ON. Alterações tardias podem
mimetizar patologias clássicas periapicais como espessamento do ligamento periodontal,
osteomielites ou doença óssea primária (mieloma) ou metastática. Após longo período de
tempo de uso dos BFs, pode ser observada osteoesclerose óssea, especialmente na lâmina
dura. Tomografias computadorizadas auxiliam no diagnóstico e planejamento cirúrgico dos
casos de ONMAB (MIGLIORATI et al., 2005).
A aparência radiográfica interna da estrutura é complexa e resulta numa combinação
de exclerose óssea e destruição ao redor dos dentes e crista alveolar. O padrão mais
radiopaco e esclerótico é prevalente. A tomografia computadorizada ajuda no diagnóstico
diferencial das metástases ósseas, revelando a exata extensão das alterações ósseas e
estrutura interna e a presença de sequestros (SAAD; CLARKE; COLOMBEL, 2006).
34
A tomografia computadorizada é útil no fornecimento de informações sobre a cortical
e o osso trabecular. Ela se torna imprescindível como exame complementar nos casos de
osteonecrose por ser superior à radiografia panorâmica na detecção das alterações e sinais
radiográficos (BRIANCHI et al., 2007) (Figura 6).
Figura 6: Aspecto tomográfico evidenciando a fratura patológica em mandíbula do
lado esquerdo.
FONTE: Disciplina de Estomatologia da Universidade São Francisco
2.6 Aspectos Histológicos
Histologicamente, a osteonecrose caracteriza-se pela presença de um extenso
infiltrado inflamatório (de PMN’S), típico de uma reação tecidular a uma inflamação/infecção.
O osso necrótico normalmente está relacionado com a contaminação com actinomyces, não
mostrando sinais de malignidade (AAOMS, 2007).
Microscopicamente são observadas osteítes condensantes associadas com a
presença de linfócitos e presença de granulócitos, agregados bacterianos e não há
evidência de metástase óssea. A análise microbiológica detectou em alguns casos a
presença de Candida albicans, um fungo oportunista, e actinomicetos na área da lesão.
Entretanto, como esses microrganismos são reconhecidos por sua grande capacidade de
tolerar condições ambientais desfavoráveis e são membros da microbiota normal da
35
cavidade bucal, torna-se problemático associar a sua presença ao processo de
desenvolvimento da lesão e outros estudos deverão ser realizados para caracterizar a
microbiota anaeróbia dessas lesões, visto que esses microrganismos seriam os maiores
favorecidos pelas alterações vasculares produzidas pelos BF’s (MERIGO, 2005).
Trabalhos apontam o papel das infecções bacterianas na ONB sendo detectadas
colonizações por Actinomyces, Staphylococcus aureus, Streptococcus sp e por bactérias da
flora normal da cavidade oral. Nesse sentido, a terapia com antibióticos é fundamental para
o controle da doença. Cofatores não estão descartados na patogenia da ONB, tais como
fumo, diabetes, uso de esteroides e outros medicamentos, anemia, hipóxia e disfunções
renais (RUGGIERO, 2009).
2.7 Fatores de Risco
Em 2007, a American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS)
definiu a Osteonecrose da Mandíbula Associada ao uso de Bifosfonato como a existência
simultânea de três critérios: a) tratamento com bisfosfonatos atual ou prévio; b) necrose
óssea na região maxilofacial que persista por mais de 8 semanas; c) inexistência de história
de radioterapia local.
Segundo AAOMS (2007), para o diagnóstico preciso de OMAB é necessário
distingui-la
de
outras
entidades
mais
comuns,
nomeadamente
sinusite,
gengivite/periodontite, cáries, osteíte alveolar, patologia periapical, alterações da articulação
temporomandibular, tumor primário da mandíbula, metástase tumoral e osteomielite da
mandíbula.
O mecanismo preciso que leva à indução da osteonecrose associada com
bisfosfonatos é desconhecido. Porém, os fatores de risco para o desenvolvimento de
osteonecrose associada aos bisfosfonatos podem dividir-se em 3 grupos: fatores de risco
relacionados com o consumo do fármaco, fatores de risco locais e fatores de risco
demográficos (Tabela 3) (MARX et al,. 2005).
36
TABELA 3 – Fatores de risco relacionados com osteonecrose associado ao bisfosfonatos.
Extensão do fator
de risco
FATORES DE RISCO
Relacionados com
Modo de administração
consumo de
fármaco
Duração da terapia
Cirurgia dentoalveolar (extracções dentárias)
Implantes dentários, cirurgia periapical
LOCAIS
Manipulação óssea cirúrgica
Trauma causado por próteses
Presença de infecção oral
Má higiene oral
Uso
SISTÉMICOS
intravenososo
de
bisfosfonatos
(pamidronato e ácido zoledronato)
Mieloma múltiplo
Diabetes
Imunodeprimidos
Fonte: (Adaptação: Migliatoris C. et al., 2005).
Em 2007, a American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS)
definiu os fatores de risco relacionados ao aparecimento da osteonecrose, que são
enumerados abaixo:
Fatores de risco relacionados com o fármaco: a potência do bifosfonato (zoledronato
> pamidronato > bifosfonatos orais), relatando que quanto maior a potência maior o risco e a
duração da terapêutica (quanto maior a duração da terapêutica maior o risco).
Fatores de risco locais: A cirurgia dento-alveolar (extracções dentárias, implantes
dentários, cirurgia peri-apical) aumenta o risco de OMAB em 7 vezes e a anatomia local: as
lesões são mais frequentes na mandíbula relativamente ao maxilar superior (2:1), em
regiões com mucosa menos espessa sobre proeminências ósseas (tórus lingual, crista
milohioideia, tórus palatino) e pacientes com doença oral concomitante: os doentes com
doença inflamatória dentária concomitante têm 7 vezes mais risco de desenvolverem
OMAB.
Fatores de risco locais adaptação insatisfatória de próteses: Grecca et al. (2002)
relacionaram o uso de próteses com o aparecimento de lesões orais em 30 pacientes
37
usuários de prótese total e constataram a existência de candidíase, hiperplasias
mucogengivais e úlceras traumáticas em 84% dos indivíduos que possuíam próteses com
adaptação insatisfatória.
Fatores de risco sistémicos e demográficos: idade: aumento do risco em 9% por
cada década de vida, raça: risco maior nos caucasianos, tipo de neoplasia maligna: risco
maior
nos
doentes
com
mieloma
múltiplo
seguido
do
cancro
a
mama,
osteopenia/osteoporose diagnosticada concomitantemente com neoplasia maligna.
Fatores de risco considerados prováveis: corticoterapia, diabetes, consumo de
tabaco, consumo de álcool, higiene oral deficiente e quimioterapia.
Bamias et al. (2007), observaram que a incidência de ONMAB aumenta em 1,5%
entre pacientes tratados por 4-12 meses e em 7,7% nos pacientes tratados com BF’s
durante 37 a 48 meses. A média de ocorrência de ONMAB nos pacientes em tratamento
com ácido zoledrônico é de 16 meses, nos tratados com pamidronato é de 34 meses e com
BF’s orais de 54 meses.
Na cavidade bucal também estão descritos vários efeitos adversos do tabagismo no
tecido osso. Sendo assim, fumantes apresentam um risco acrescido de perda óssea
alveolar, mobilidade dentária e perda dentária precoce, reabsorção da crista alveolar, atraso
na cicatrização da ferida pós extração dentária, doença periodontal, mobilidade em enxertos
ósseos e falência na osteointegração de implantes (PEREIRA; COSTA; FERNANDES,
2005).
2.8 Tratamento da Osteonecrose
No tratamento de paciente com diagnóstico ou não de osteonecrose há que ter em
conta se o doente já se encontra em tratamento com bisfosfonatos ou se ainda o vai iniciar.
Essas considerações são mandatórias na intervenção clínica do médico dentista que terá
principalmente duas vertentes: uma mais preventiva e outra mais terapêutica (AAOMS,
2007).
Consultas preventivas têm sido recomendadas previamente ao tratamento com
bisfosfonatos, com o intuito de eliminar potenciais focos de infecção. Um criterioso exame
38
extra e intrabucal deve ser realizado acompanhado de exame radiográfico completo. O
paciente deverá ser submetido à terapia periodontal para que alcance níveis de saúde
satisfatórios. Extrações dentárias estratégicas, adequação do meio bucal, bem como a
adaptação satisfatória das próteses dentárias são necessárias para evitar possíveis
complicações. Cabe ao cirurgião-dentista a realização de anamneses criteriosas e
investigativas quanto ao uso de bisfosfonatos por seus pacientes. Os pacientes que por
ventura estiverem fazendo uso destas drogas deverão ser monitorados quanto à higiene
bucal e os demais fatores predisponentes (MIGLIORATI; SIEGEL; ELTING, 2006).
Deste modo, podemos dividir os pacientes sujeitos a tratamento com bisfosfonatos
em quatro grupos, em relação à ocorrência de osteonecrose associada com bisfosfonatos:
pacientes sem risco (0), pacientes baixo risco (I), médio risco (II) e alto risco (III) (AAOMS,
2007).
Segundo Ruggiero (2009), o tratamento pode limitar-se a promover analgesia e
controlar a progressão da doença.
Ruggiero (2009), numa tentativa de definir a melhor estratégia terapêutica para cada
estágio da patologia, classificam dos doentes de acordo com o risco de desenvolverem
osteonecrose, bem como as medidas terapêuticas a instituir de acordo com esse risco,
como relatado a seguir: (Tabela 4)
Em risco. Os doentes assintomáticos e sem lesões ósseas medicados com
bisfosfonatos não necessitam de realizar qualquer tratamento, apenas devem cumprir as
recomendações referi-das anteriormente para a prevenção da osteonecrose dos maxilares.
Estágio 0. Os pacientes expostos aos bisfosfonatos que apresentem sintomas não
acompanhados de lesões de osteonecrose devem receber tratamento conservador para
fatores locais, como cáries dentárias ou doença periodontal. Adicionalmente, devem ser
medicados com fármacos sistêmicos conforme necessário, incluindo tratamento analgésico
para a dor e antibioticoterapia para o controlo de infecções. (TABELA 4).
Estágio 1. Os doentes que apresentam lesões ósseas assintomáticas beneficiam de
tratamento conservador apenas com cuidados locais de higiene e bochechos com soluções
antissépticas, como clorexidina a 0,12%. Não está indicado tratamento cirúrgico. Deve ser
revista a necessidade de manutenção da terapêutica crônica com bisfosfonatos (TABELA 4).
Estágio 2. Os pacientes com lesões de osteonecrose dos maxilares sintomáticas
devem receber tratamento com analgésicos para controlar a dor e bochechos de
antissépticos orais combinados com antibioticoterapia sistêmica. O desbridamento
39
superficial da lesão óssea pode ser realizado para reduzir a irritação dos tecidos moles
(TABELA 4).
Estágio 3. Naqueles doentes que se apresentam com lesões de osteonecrose
acompanhadas por outras complicações locais está indicado o tratamento preconizado para
o estagio anterior com desbridamento adicional da lesão óssea (TABELA 4).
40
TABELA 4 – Classificação dos doentes de acordo com o risco de desenvolverem
osteonecrose e medidas terapêuticas a instituir de acordo com esse risco.
CLASSIFICAÇÃO
Parâmetros
Doentes
ON
DOR
INFECÇÃO
Tratamento
FRAT/FÍSTUL
Sim
Estágio 0
(Não)
Educação do paciente
Não
Não
Não
Sem tratamento indicado
Em risco
Estágio I
Bochechos solução com
Sim
Não
Não
Não
antissépticos
Educação do paciente
Consultas de 3 em 3 meses
Baixo
risco
Estágio II
Soluções de bochecho antisséptica
Sim
Sim
Sim
Não
(Não)
Antibióticos orais
Controle da dor
Desbridamentos superficiais para
aliviar irritação
Médio
risco
Estágio III
Soluções de bochecho antisséptico
Sim
Sim
Sim
Sim
Antibióticos orais
Controlo da dor
Desbridam./Ressecção cirúrgicas
Alto risco
Fonte: Adaptado: American Association of Oral and Maxilofacial Surgeons (2007).
41
A preservação da qualidade de vida através da educação do paciente, controle da
dor, controle da infecção secundária, prevenção da extensão da lesão e desenvolvimento de
novas áreas de necrose, deve ser também uma prioridade no tratamento de pacientes com
osteonecrose (MIGLIORATI et al., 2005).
Pacientes com exposições ósseas assintomáticas podem ser tratados com irrigação
com soluções antimicrobianas, como a clorexidina, rigoroso controle clínico e radiográfico, e
uso de antibióticos sistêmicos, como penicilina ou clindamicina. Em alguns casos tem sido
utilizado antibiótico sistêmico para prevenir infecção secundária (HEWITTI; FARAH, 2007).
Ruggiero; Mehrotra; Rosenberg (2004), afirmaram que nos casos em que há
sequestro ósseo sintomático indica-se a remoção do osso necrótico, com menor agressão
tecidual possível tanto ao osso como para o tecido mole adjacente. A irrigação constante
com solução antimicrobiana e manutenção de antibioticoterapia por via oral pode ser o
tratamento de escolha até o momento.
Tratamento cirúrgico agressivo foi na maior parte dos casos ineficiente e
frequentemente exacerbou os quadros de exposição óssea afirma, Migliorati (2005).
Pacientes com drenagem em região sinusal e extensas áreas de exposição óssea ou
grandes sequestros podem necessitar de procedimentos cirúrgicos mais extensos. Nos
casos com drenagem de secreção purulenta, cultura e antibiograma devem ser realizados.
Para muitos pacientes, a cicatrização completa pode nunca acontecer e eles terão que se
resignar a viver com algum grau de exposição óssea (MARX et al., 2005).
O uso de antibiótico (amoxicilina + ácido clavulâmico, 2 gramas de 12 em 12 horas
durante 20 a 30 dias), e também de anti-inflamatórios (nimesulida, 100mg, 2 vezes ao dia,
durante 6 a 7 dias) deve ser considerado. Em caso de irritação lingual por contato com
áreas ósseas ou em caso de infecção secundária persistente, pode fazer-se osteotomia
limitada. Deve se evitar ao máximo, tratamentos muito invasivos (FICARRA et al., 2005).
Scoletta et al. (2010) avaliaram a taxa de sucesso de dois anos de manejo de
pacientes com osteonecrose associada a bisfosfonatos. Foram avaliados 37 pacientes,
sendo a extração dental o tratamento mais necessário, observado em 22 casos (59,5%);
então 13 pacientes (35,1%) foram submetidos à cirurgia e 24 (64,9%) realizaram apenas
terapia antibiótica. Após dois anos, 20 pacientes (54,1%) apresentaram pouca cicatrização
tecidual associada à exposição óssea, sem diferença entre gênero, idade, tipo de
bifosfonato ou modalidade de tratamento. O prognóstico parecia ser pior para lesões
espontâneas. A terapia antibiótica e posterior tratamento cirúrgico em pacientes que não
obtiveram resposta ao tratamento terapêutico, parece ser a melhor modalidade de
42
tratamento para pacientes com osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos. Os
autores, porém, afirmam que esses resultados precisam ser confirmados com um número
maior de pacientes.
A osteonecrose associada com estes bisfosfonatos orais pode desenvolver-se
espontaneamente ou após o mínimo trauma. Em geral, este tipo de pacientes parecem ter
manifestações menos severas da osteonecrose e respondem mais facilmente à fase de
tratamento específico. A cirurgia dentoalveolar parece não estar contraindicada neste grupo
de pacientes (VERA et al., 2007).
2.9 Tratamentos Alternativos
O PRP é um concentrado autólogo de plaquetas humanas e uma fonte de variados
fatores de crescimento que podem melhorar a cicatrização dos tecidos e a reparação óssea.
Estes autores utilizaram o PRP em conjunto com medidas de debridamento cirúrgico,
irrigação local e antibioticoterapia em três casos de ONMAB com o intuito de envolver os
efeitos mecânicos da ressecção do osso necrótico combinado aos efeitos biológicos de
osteoindução do PRP. Os autores concluíram que esse protocolo de tratamento mostrou
resultados bastante satisfatórios, sendo que os casos tratados evoluíram com cicatrização e
cura da osteonecrose. Outra vantagem observada em relação ao tratamento conservador foi
a maior rapidez de resolução do problema e, com isso, uma melhor qualidade de vida aos
pacientes (CURI et al., 2007).
Epstein et al. (2010) afirmaram que em estudos, o uso da pentoxifilina e do tocoferol
em casos de osteorradionecrose dos maxilares mostrou-se eficaz nessas condições. Então
eles descrevem uma série de casos iniciais com o uso da pentoxifilina junto com o tocoferol
em pacientes com osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos. Em seis casos de
osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos, foram utilizados a pentoxifilina e o
tocoferol associados à terapia antibiótica, e foram acompanhados durante 10 meses em
média. Houve um decréscimo de 74% da área de exposição óssea, além do controle dos
sintomas como dor, eritema e secreção purulenta da região, em todos casos citados. A
pentoxifilina associada ao tocoferol represente talvez uma estratégia de tratamento da
43
osteonecrose associada ao uso de bisfosfonatos, porém outros estudos devem ser
realizados para efeitos de comprovação.
De acordo com Martin (2009), o uso de oxigenação hiperbárica foi utilizada e
inicialmente não mostrou resultados efetivos no tratamento da ONMAB, entretanto, novas
evidências mostram alguns resultados promissores, demonstrando uma melhoria na
cicatrização e na dor.
2.10 Interrupção do Uso do Bifosfonato
Não há ainda na literatura estudos que comprovem o efeito positivo da interrupção
do tratamento com BF’s. A interrupção da terapia por poucos meses pode ter pequeno efeito
sobre o bisfosfonato já incorporado ao osso. Entretanto, outro efeito do bisfosfonato, como a
atividade antiangiogênica Ruggiero, (2009), pode ser reduzido, sendo este um fator
importante para a cicatrização da mucosa.
Segundo a AAOM (Migliorati et al. 2005) para pacientes que fazem uso há mais de
três anos ou se o associam ao uso de corticoides, é necessário interromper a administração
de BFs por, no mínimo, três meses antes do procedimento cirúrgico, e só retornar ao uso
após total e completa cicatrização dos tecidos envolvidos. Não há evidências científicas até
o momento que afirmem que a interrupção do tratamento por poucos meses pode vir a
aumentar desordens ósseas, como fraturas.
Os doentes oncológicos com alto risco de complicações ósseas ou secundárias à
hipercalcemia beneficiam bastante do efeito terapêutico dos bisfosfonatos, pelo que, deve
ser considerada a sua manutenção. Uma vez que os bisfosfonatos se ligam ao osso sem
serem metabolizados, os níveis ósseos do fármaco mantêm-se altos durante anos, assim,
Ruggiero; Fantasia; Carlson, (2006), consideraram pouco provável que a interrupção dos
bisfosfonatos altere o curso clínico da osteonecrose dos maxilares, podendo, no entanto,
resultar na recorrência da dor óssea, da progressão das lesões líticas e das metástases
ósseas.
Por outro lado, para Dimopoulos et al. (2009) se a condição sistêmica do doente
permitir a interrupção do fármaco, este beneficiará da estabilização das lesões de necrose
44
dos maxilares, da redução do risco de novas lesões e da diminuição dos sintomas
relacionados com a osteonecrose dos maxilares. Quando se pretende reiniciar a terapêutica
com bisfosfonatos num doente que desenvolveu osteonecrose dos maxilares, a utilização de
pamidronato em vez de ácido zoledrónico pode ser uma atitude prudente, assim como a
redução da frequência da administração do fármaco e a modificação da via de
administração IV para oral, no entanto, não existe nenhuma evidência científica que apoie
estas medidas.
Na maior parte dos pacientes oncológicos, a manutenção do tratamento é primordial
para a sobrevida do paciente. A interrupção no tratamento com BF’s não assegura a
melhora do quadro já instalado de ONMAB porque esta droga pode persistir por vários anos
no tecido (AAMO, 2007).
Para o paciente obter um bom prognóstico no tratamento com o BF’s, deve-se ter
um acompanhamento rigoroso dos doentes sob terapêutica com bisfosfonatos para
detecção precoce de lesões de osteonecrose dos maxilares, num estágio inicial, permite
uma abordagem conservadora do paciente, que frequentemente estabiliza ou melhora com
a simples interrupção dos bisfosfonatos, se a situação clínica o permitir. A reintrodução dos
bisfosfonatos está associada a um maior risco de recorrência (GEBARA; MOUBAY, 2009).
2.11 Conscientizar o Paciente, Cirurgião Dentista e Oncologista
Segundo Migliorati et al, (2005), numa primeira consulta, deve ser efetuado um
exame exaustivo, extra e intra-oral. Uma série radiográfica completa e uma radiografia
panorâmica das arcadas dentárias irão auxiliar no diagnóstico de cárie e de doença
periodontal, na avaliação de terceiros molares e na identificação de metástases ósseas ou
qualquer outro tipo de patologia oral.
A informação que o médico dentista deve obter do doente e do médico
assistente/oncologista inclui uma revisão completa de toda a história médica, o diagnóstico
para o qual o paciente irá receber ou recebe terapia com BF’s, a história de tratamento de
cancro, a toxicidade esperada, resultante do regime de tratamento em vigor, uma análise de
sangue completa, o tipo de bisfosfonato que vai ser utilizado e o protocolo de administração
45
(incluindo a duração prevista da terapia). Esta informação médica vai permitir ao médico
dentista estabelecer um plano de tratamento dentário baseado nas necessidades dentárias
do doente (CARTER; GOSS; DOECKE, 2005).
Os pacientes que não apresentam osteonecrose, mas são propensos a desenvolvêla, devem receber informações quanto ao risco, assim como os sinais e sintomas (NETTO et
al., 2007).
Segundo Lam et al., (2007), a ONMAB é uma importante complicação oral associada
ao uso dos BF’s que, apesar de ter sido descrita recentemente, já mostra vários casos
relatados na literatura. Esta necrose óssea tem mostrado um comportamento indolente, de
difícil controle, podendo levar a exposição óssea crônica e quadros infecciosos persistentes.
Desta forma, os cirurgiões dentistas e médicos devem estar familiarizados com esta
alteração e ter atenção especial no tratamento de todos os pacientes que fazem uso crônico
dos BF’s, tendo em vista que os mesmos alteram o remodelamento e reparo ósseo.
O não reconhecimento desta entidade pode conduzir a procedimentos cirúrgicos
desnecessários, que em último caso podem exacerbar a situação e deteriorar a qualidade
de vida do paciente (KADENAMI et al., 2006).
A falta de estratégias de tratamento uniformes conduz, frequentemente, à progressão
para extensa deiscência e exposição do osso. Deste modo, a melhor opção é a prevenção e
uma colaboração estreita entre o médico dentista e outros clínicos (MIGLIORATI; SIEGEL;
ELTING, 2006)
2.12 Ausência de informações nas Bulas dos Medicamentos a base
de Bifosfonato
Deve realçar que apenas em 2004 a Novartis, responsável pela introdução no
mercado dos bisfosfonatos pamidronato (Aredia®) e zoledronato (Zometa®), viria a alertar
os profissionais de saúde para os riscos associados ao desenvolvimento de osteonecrose
dos maxilares, fato alargado em 2005 a um mais amplo grupo de fármaco da mesma classe,
incluindo assim todos os bisfosfonatos, designadamente as formas orais, como potenciais
desencadeadores dos processos de osteonecrose (DURIE; KATZ; CROWLEY, 2005).
46
A empresa Novartis, que possui o medicamento Aclasta (ácido zoledrônico),
informou por meio de sua assessoria de imprensa que tem acompanhado o debate sobre a
associação entre osteonecrose na mandíbula e o tratamento com bifosfonatos. Ela
destacou, entretanto, que dados da American Society for boné and mineral research
(ASBMR) revelam que este é um efeito limitado a 1 - 10 casos por 100 mil pacientes/ano. A
empresa mantém um monitoramente contínuo da terapia e fornece todas as informações
aos profissionais de saúde, incluindo dados de estudos clínicos e precauções, para que os
mesmos possam optar pelo melhor tratamento de acordo com a necessidade de seus
pacientes (PANTANO; FRANÇA, 2011).
2.13 Protocolo de Conduta Preventiva
Antes do tratamento com BF’s intravenoso, o paciente deve passar por um exame
oral completo, todos os dentes não tratáveis devem ser extraídos, todos os procedimentos
dentários invasivos devem ser concluídos e o paciente deve apresentar uma boa saúde
periodontal e as próteses devem estar bem adaptadas. Dessa forma, o risco de
osteonecrose dos maxilares é diminuído, porém não eliminado (BAMIAS et al., 2007).
Algumas orientações e protocolos para pacientes com risco de osteorradionecrose
parecem ser as mesmas para os pacientes com terapia de BF’s intravenosos. Quando
houver necessidade de cirurgia prévia, caso as condições sistêmicas permitam, deve-se
adiar o início da utilização dos BF’s até a completa cicatrização da mucosa na área operada
ou ainda, se possível, até completa reparação óssea (RUGGIERO, 2009).
Segundo AAOMS (2007), embora a porcentagem de pacientes que desenvolve a
osteonecrose espontaneamente seja pequena, a maioria deles apresenta essa complicação
após a cirurgia dento-alveolar. No caso de procedimentos conservadores, não é necessário
o atraso do início da terapia do BF’s.
Marx et al., (2005) recomendaram que o tratamento para eliminar e controlar o
quadro de dor, prevenindo a progressão da exposição óssea, deve ser através de
antibioticoterapia e enxágue bucal com clorexidina 0,12%. Os autores ainda alertaram que
47
os tratamentos conservadores e não cirúrgicos são preferenciais, visando não expor os
limites de osso necrótico que possa não estar contaminado.
Segundo Ruggiero; Fantasia; Carlson, (2006); Marx et al (2005); Grecca et al. (2002),
um protocolo preventivo, com orientações e informações para os cirurgiões dentistas e
médicos oncologistas orientando como proceder com pacientes que vão iniciar ou já fazem
terapia com o bifosfonato é de extrema importância. A seguir são apresentadas
recomendações para o tratamento dentário desses pacientes preconizada pelos autores
acima:
A profilaxia deve ser executada, assim como devem ser dadas instruções para a
higiene oral. O paciente deve, receber informação sobre OAB e ficar consciente dos sinais e
sintomas que desencadeia esta patologia,
Deve ser realizado um exame exaustivo, extra e intra oral. Uma série radiográfica
completa e uma radiografia panorâmica para auxiliar no diagnóstico de cárie e de doença
periodontal, na avaliação de terceiros molares e na identificação de cancro metastático ou
outra patologia óssea.
Estado de saúde periodontal deve ser avaliado e se necessário alcançar uma plena
saúde periodontal com uma terapia adequada. E importante a eliminação de bolsas para
reduzir o acúmulo de placa, minimizar a inflamação periodontal crônica e as infecções
periodontais agudas.
A odontologia restauradora deve eliminar cáries e restaurações deficientes,
selamento de cavidades expostas ao meio bucal, arredondamente de dentes fraturados. As
coroas e os trabalhos de prótese fixa mais extensa podem não ter indicação em alguns
pacientes.
As próteses removíveis devem ser avaliadas no que respeita a adaptação,
estabilidade e principalmente oclusão. Devem ser feitos os ajustes necessários. Qualquer
dispositivo protético existente deve ser reavaliado para nos assegurarmos de que está bem
adaptado. Recomenda-se o reembasamento das próteses com um material mole, para
promover uma melhor adaptação e para minimizar o trauma dos tecidos moles assim como
pontos de pressão. Deve fazer consultas de seis em seis meses para verificar a adaptação e
oclusão da prótese para evitar injúrias a mucosa.
Dentes
extensamente
cariados
devem
ser
considerados
para
tratamento
endodôntico. Deve-se utilizar esses dentes para instalação de próteses overdenture
48
cortando os dentes a nível gengival, com o tratamento endodontico realizado, faz a
colocação de núcleo e dispositivo para grampear a prótese nesses respectivos dentes
tratados endodonticamente.
A exodontia deve ser efetuada logo que possível, preferencialmente antes de iniciar
a terapia com o BF’s. Após o início da terpia com os BF´s, evitar, se possível, exodontias, a
menos que o dente apresente uma mobilidade de grau 3. As exodontias devem ser feitas o
mais atraumático possível, os pacientes devem ter um acompanhamento semanalmente,
durante as primeiras 5 semanas após a extração dentária, e posteriormente mensalmente
ate a correta cicatrização do alveolar.
Com termino da adequação do meio bucal, devem estabelecer consultas periódicas
de acompanhamento, a fim de reforçar a importância da manutenção da higiene oral e para
proceder a um novo exame.
49
3 MATERIAL e MÉTODOS
A pesquisa foi realizada com os pacientes acima de 60 anos atendidos na Clínica de
Odontologia da Universidade São Francisco.
O pesquisador explicou aos voluntários os objetivos do trabalho e entregou o Termo
de Consentimento Livre e Esclarecido (ANEXO 1). Apenas após a assinatura e orientação
ao voluntário procedeu-se a pesquisa, esta pesquisa obteve aprovação no CEP da USF, sob
n° de Protocolo 0342.0.142.000-11 (ANEXO 4).
Por se tratar de pacientes idosos, para a seleção da amostra foi realizada uma PréSeleção, através da aplicação do questionário “Mini Exame do Estado Mental” (MEEM)
(ANEXO 2), que é um teste utilizado para avaliar a função cognitiva. É um exame rápido (em
torno de 10 minutos), de fácil aplicação, não requerendo material específico, sendo possível
avaliar se o idoso está apto a responder o questionário. Foi considerado apto o idoso que
atingiu o score maior ou igual a 27 pontos.
O questionário elaborado pelo pesquisador (ANEXO 3) foi aplicado na sala de espera
da Clínica Odontológica da USF enquanto o paciente aguardava o atendimento, com no
máximo 20 minutos de duração.
É bom dizer que nesta pesquisa não existe grupo controle ou placebo e que não
existe método alternativo para obtenção da informação.
Por se tratar de uma pesquisa sem riscos previsíveis, não houve previsão de
pagamento de indenizações aos voluntários da pesquisa.
Não havendo riscos previsíveis não houve previsão da suspensão da pesquisa, a
qual só será encerrada quando as informações desejadas forem obtidas.
As informações obtidas neste estudo serão confidenciais e os sujeitos da pesquisa
não são identificados quando o material do registro for utilizado, seja para propósitos de
publicação científica ou educativa.
Foi feita uma analise qualitativa e quantitativa, a partir dos resultados obtidos no
questionário.
50
4 RESULTADOS
A pesquisa foi realizada no período de setembro de 2011 a março de 2012 e foram
entrevistados 119 pacientes acima de 60 anos que estavam em tratamento odontológico na
Clínica Odontológica da Universidade São Francisco – Bragança paulista – SP.
Destes, 8 pacientes relataram fazer uso do bisfosfonato ou já o fizeram para
terapêutica da Osteoporose ou Mieloma Múltiplo (GRÁFICO 1).
93,2%
6,8%
Não fazem terapia com o
BF's
Fazem terapia com o Bf's
GRÁFICO 1: Total de pacientes entrevistados com relação ao uso de
bisfosfonatos.
Entre os pacientes entrevistados, 56% destes eram do gênero feminino, e todos os
pacientes que fizeram ou fazem o uso do bisfosfonatos estavam entre o grupo das
mulheres, o que correspondeu a 6% da amostra neste grupo (GRÁFICO 2).
.
51
Homens
Mulher
Mulheres que fazem o uso de bifosfonato
7%
40%
53%
GRÁFICO 2: Incidência da Osteonecrose divididos de acordo com o gênero e em
relação ao uso dos bisfosfonatos.
Dentre os 8 pacientes, 7 (87,5%) relataram a falta de informações sobre os efeitos
colaterais dos BF’s e apenas 1 (12,5%) afirmou conhecer os efeitos (GRÁFICO 3).
0%
13%
Pacientes desconheciam o
efeito colateral do uso do
BF
Paciente conhecem do
efeito colateral do uso do
BF's
87%
GRÁFICO 3: Análise do conhecimento do paciente quanto aos efeitos
colaterais dos medicamentos a base de BF's.
52
Analisando o tipo de bisfosfonato informado pelos participantes da pesquisa, 75%
relataram fazer uso de Alendronato, 12,5% de Pamidronato e 12,5% de Zoledronato. A
tabela abaixo ainda relaciona o conhecimento dos efeitos colaterais dos medicamentos com
Pacientes que administram
o tipo de bisfosfonato (GRÁFICO 4).
6
5
4
3
2
1
0
Pacientes
que faz uso
Alendronato (Fosamax)
6
Desconhec
e o efeito
colateral
5
Conhece o
efeito
colateral
0
Pamidronato (Aredia)
1
1
1
Zoledronato (Zometa)
1
1
0
GRÁFICO 4: Distribuição dos tipos de bisfosfonatos relatados pelos pacientes
e sua relação com a informação dos efeitos colaterais.
Sabendo-se que quanto maior a duração da terapêutica maior o risco dos efeitos
colaterais do uso dos bisfosfonatos, o gráfico 5 relaciona o tempo de uso dos bisfosfonatos
(em meses) entre os 8 pacientes que relataram o uso destes medicamentos (GRÁFICO 5).
53
Tempo de administração (mêses)
60
60
36
6
12
24
12
36
GRAFICO 5: Tempo de uso dos bisfosfonatos distribuído entre os 8 pacientes
da pesquisa
Quando da avaliação das condições da cavidade bucal, dos pacientes que usam os
bisfosfonatos, 7 fazem uso de algum tipo de prótese e um paciente não faz uso de prótese.
Destes, na pesquisa, 50% dos pacientes faz uso de PT superior e inferior, 37% dos
pacientes faz uso de PPR, 11% dos pacientes utilizam PPF e 11% dos pacientes não
utilizam prótese. (GRÁFICO 6).
Próteses
PT
PPR
PPF
Não uiliza prótese
11%
11%
45%
33%
GRÁFICO 6 – Distribuição dos pacientes usuários de prótese de acordo com o tipo
utilizado.
54
Considerando os fatores de risco bucais que podem desencadear a osteonecrose
dos maxilares ou da mandíbula, 4 pacientes (50%) foram submetidos cirurgias
dentoalveolares (exodontia e implantes dentários), 5 (62,5%) tinham próteses com
condições inadequadas, incluindo adaptação e função e 4 (50%) ao exame clinico na
cavidade oral apresenta cálculo dental e na maioria dos casos dentes com mobilidade
(GRÁFICO 7).
8
5
4
Osteoporose e
MM
Pacientes
Procedimentos
cirurgicos
4
Proteses
inadquadas
Higiene oral
deficiente
Fatores de risco
GRÁFICO 7: Pacientes que utilizam o BF’s para tratamento da osteoporose,
associado a fatores de risco que pode desencadear a osteonecrose.
Quando da avaliação dos hábitos e vícios dos pacientes que usam ou usaram
bisfosfonatos, 100% dos pacientes fazem alimentação rica em cálcio (leite e derivados) e
75% pacientes fazem uso de suplementos de cálcio (Vitamina D, Calcio Fort, entre outros).
Entre estes 8 pacientes, quando questionado o uso do tabaco, 2 confirmaram o uso, com
quantidade média por dia de 6 cigarros, os outros 6 negaram tabagismo (GRÁFICO 8).
55
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Dieta
Alimentos
Tabagismo Fumantes
rico em Suplement
6cig/dia
cáclio
os em CA
Não
Fumantes
8 Pacientes
Série1
8
6
2
6
GRÁFICO 8: relato dos pacientes quanto aos hábitos alimentares e vício do tabaco.
56
5 DISCUSSÃO
Segundo Martin (2009), a terapia da osteonecrose associada à administração do
bisfosfonato é bastante complexa e diversos protocolos terapêuticos vêm sendo relatados
na literatura. Analisando estas dificuldades, a prevenção é fundamental. A osteonecrose
associada com bisfosfonatos orais ou intra-venosos pode desenvolver-se espontaneamente
ou após o mínimo trauma, e a maior parte dos casos é desencadeada por algum fator
traumático, quadros infecciosos que levam ao rompimento da mucosa oral, infecção,
exposição e necrose óssea, além dos fatores risco locais (manipulação óssea cirúrgica,
trauma causado por prótese e má condição oral) e sistêmicos.
Este presente trabalho realizou a pesquisa na Clínica Odontológica da Universidade
São Francisco – Bragança Paulista – SP. A Clínica Odontológica da USF é referência em
tratamento odontológico nas mais diversas especialidades para a região Bragantina e Sul de
Minas Gerais.
A pesquisa foi realizada no período noturno em horário acadêmico, onde possibilitou
a entrevista dos pacientes, pois os mesmo deslocaram até a Clínica Odontológica da
Universidade São Francisco – Bragança Paulista – SP para realizarem seus tratamentos
odontológicos. Estes pacientes entrevistados estavam recebendo o tratamento na Clínica de
Geriatria, Clínica Integrada Odontológica, Clínica de Prótese Total, Clínica de Reabilitação e
Clínica de Estomatologia.
A pesquisa avaliou o uso dos bisfosfonatos entre os pacientes da Clínica de
Odontologia da USF, analisando os fatores de risco, através de um exame clínico para
observar as condições bucais presentes e pesquisar tratamentos odontológicos anteriores
que os pacientes que fazem ou já fizeram uso do bifosfonato foram submetidos (cirurgias
dentoalveolares, por exemplo).
Os resultados encontrados foram preocupantes, pois aproximadamente 50% dos
pacientes que usaram ou ainda fazem uso dos bisfosfonatos receberam cirurgias
dentoalveolares e 62,5% apresentaram uma higiene oral precária. Isso, infelizmente,
confirma a falta de conhecimento dos cirurgiões dentistas e médicos quando o assunto é o
risco de desenvolvimento da osteonecrose associado ao bisfosfonato (MARTIN, 2009).
Dos pacientes que fazem uso dos bisfosfonatos avaliados neste trabalho, 60% fazem
uso do bifosfonato via oral (Alendronato) e 40% destes pacientes fazem uso do bifosfonato
via intravenosa, 20% (Pamidronato) e 20% (Zoledronato). Não foi encontrado nenhum caso
57
de osteonecrose, mas o uso destes medicamentos coloca estes pacientes em risco de
desenvolver a doença.
Avaliando este risco, os CD’s e médicos oncologistas devem optar por
medicamentos que ofereça uma melhor qualidade de vida, prescrevendo aos seus pacientes
medicamentos recém-lançados no mercado brasileiro e exaustivamente investigados, como:
Protos® (Ranelato de estrôncio 2g). Este medicamento é altamente eficaz numa gama
variada de perfis de pacientes com osteoporose, que não se associam a osteonecrose
(BAMIAS et al., 2007).
De acordo com Bamias et al. (2007), o Ibandronato®, é outro medicamento que
segue nessa linha, é um bifosfonato muito potente, receitados para mulheres pós
menopausa, que reduz a taxa elevada de remodelamento ósseo para os níveis de prémenopausa, levando a ganho progressivo de massa óssea, não desencadeando a ON.
Desde 1996 os bisfosfonatos têm assumido um papel predominante no tratamento
da osteoporose e das alterações do metabolismo ósseo associadas a neoplasias, e segundo
Martin (2009), em 2003 foram relatados os primeiros casos de osteonecrose associado ao
uso de bifosfonato. Apenas em 2004 a Novartis, empresa farmacêutica responsável pela
introdução no mercado dos bisfosfonatos pamidronato (Aredia®) e zoledronato (Zometa®),
viria a alertar os profissionais de saúde para os riscos associados ao desenvolvimento de
osteonecrose dos maxilares, fato alargado em 2005 a um mais amplo grupo de fármacos da
mesma classe, incluindo assim todos os bisfosfonatos, designadamente as formas orais,
como potenciais desencadeadores dos processos de osteonecrose (DURIE; KATZ;
CROWLEY, 2005).
A presente pesquisa entrevistou 119 pacientes em tratamento na Clínica
Odontológica da Universidade São Francisco de Bragança Paulista –SP, onde 6,8% dos
pacientes afirmaram fazer uso do bifosfonato, sendo 87% destes pacientes desconheciam
os efeitos colaterais do BF’s, tendo as demais opções de informação, bula do medicamento
e médico responsável. Todavia, apenas 13% destes pacientes relataram que recebeu
informações do seu médico alertando dos efeitos colaterais do medicamento.
A etiopatogenia da osteonecrose continua em investigação, mas a relação entre o
uso de BF’s e o desenvolvimento da necrose óssea em tecidos bucais após manipulação ou
trauma tem ficado cada vez mais clara. Segundo, Bamias et al., (2007), os estudos indicam
ser pertinente a associação da ON com o tipo de bifosfonato.
Porém Tarassoff; Hei, (2005) discordaram da associação causal entre bisfosfonatos
e osteonecrose, visto que os pacientes que recebem terapia com esses fármacos
frequentemente tomam múltiplas drogas, como antineoplásicos e corticoides. Mas, Carlson;
58
Basile, (2009) identificaram 103 locais de OAB em 82 pacientes, 32 na maxila e 71 na
mandíbula. Do total de pacientes, 30 estavam tomando medicação com bifosfonato oral,
enquanto 52 estavam tomando medicação com bifosfonato intravenoso.
Todavia, Marx et al. (2005) relataram uma das maiores séries de casos publicada,
que descreveram 119 casos de osteonecrose dos maxilares associada aos bisfosfonatos. A
maioria dos doentes recebia tratamento oncológico, sendo, para o mieloma múltiplo (52,1%),
cancro da mama (42%) e cancro da próstata metastáticos (3,4%). Apenas uma pequena
minoria recebia tratamento para a osteoporose (2,5%). Relativamente ao bifosfonato
utilizado 26% recebiam pamidronato IV, 40,3% zoledronato IV, 30,2% pamidronato IV e
alteraram para zoledronato IV e apenas 2,5% alendronato oral. Praticamente todos os
doentes apresentavam comorbilidades médicas e 59,7% estavam medicados com
corticosteróides. A mandíbula foi o local mais afetado (68,1%) e poucos doentes
apresentaram lesões em ambos os maxilares (4,2%). Apenas 25,2% dos casos surgiram
espontaneamente, tendo a maioria sido precipitados por uma cirúrgica dento-alveolar
(46,2%) ou doença periodontal significativa (28,6%).
Para o cirurgião dentista é importante a realização de um exame clínico exaustivo,
extra e intra oral, além de minuciosa anamnese. Uma série radiográfica completa e uma
radiografia panorâmica irão auxiliar no diagnóstico de cárie e de doença periodontal, na
avaliação de terceiros molares e na identificação de outras patologias ósseas, como
relatado no protocolo preventivo.
Esta pesquisa avaliou o uso dos bisfosfonatos entre os pacientes da Clínica de
Odontologia da USF, analisando os hábitos associados aos fatores de risco, entre estes 8
pacientes, quando questionado ao uso do tabaco, 2 confirmaram o uso, com quantidade
média por dia de 6 cigarros, os outros 6 negaram tabagismo. Sendo assim, fumantes
apresentam um risco acrescido de perda óssea alveolar, mobilidade dentária e perda
dentária precoce, reabsorção da crista alveolar, atraso na cicatrização da ferida pós
extração dentária, esses pacientes por sua vez possuem um potencial maior para
desencadeamento da ON (PEREIRA; COSTA; FERNANDES, 2005).
O uso do tabaco tem sido relacionado à prevalência e severidade da doença
periodontal, principalmente em relação à inflamação e perda óssea e também tem sido
considerado o maior fator de risco para doença periodontal crônica (PEREIRA; COSTA;
FERNÁNDES, 2005).
A pesquisa analisou a via de administração da terapia com bifosfonato dos
pacientes, onde observou 25% fazem uso via endovenosa e 75% fazem uso da via oral, a
59
maior porcentagem dessa amostra de pacientes, possui menor potencial para desenvolver a
ON, devido a baixa absorção comparada a via endovenosa.
Segundo Ruggiero, (2009) a administração endovenosa parece conferir um risco
mais alto do que a administração oral. Em condições ideais, cerca de 1% da dose
administrada por via oral é absorvida. Até 50% da dose absorvida ou administrado por via
intravenosa é rapidamente retomado pelo esqueleto (RODAN; FLEISCH, 1996).
O fármaco, quando administrado por via oral, sofre pouca absorção, sendo esta
ainda afetada pela alimentação, particularmente pelo leite. Uma vez livre no plasma, é
excretado, em sua forma inalterada, pelo rim (RANG et al., 2004).
A presente pesquisa avaliou o uso dos bisfosfonatos entre os pacientes da Clínica de
Odontologia da USF, analisando a dieta dos pacientes que usam ou usaram bisfosfonatos,
100% dos pacientes fazem alimentação rica em cálcio (leite e derivados) sendo 75%
pacientes fazem o uso do BF’s por via oral, logo a terapia destes paciente é afetados pela
dieta, além de sofrer pouca absorção.
Segundo Hewitti; Farah, (2007) assim, a necrose óssea seria o resultado da
incapacidade do tecido ósseo afetado em reparar e se remodelar frente a quadros
inflamatórios desencadeados por estresse mecânico (mastigação), exodontias, irritações por
próteses mal adaptadas ou infecção dental e periodontal. Em alguns casos de pacientes a
tomar bisfosfonatos, o osso é incapaz de responder a esse aumento de necessidades,
devido não só à sua reduzida capacidade de remodelação e regeração, mas também devido
à hipovascularidade, o que resulta numa osteonecrose.
Esta pesquisa verificou que os pacientes que já foram ou são submetidos a terapia
com o BF’s, 89% utilizavam alguma tipo de prótese, sendo 50% dos pacientes faz uso de PT
superior e inferior , 37% dos pacientes faz uso de PPR , 11% dos pacientes utilizam PPF e
11% não utilizam prótese, em avaliação clinica a próteses devem ser trocadas ou ajustados.
Este é um dado importante, pois o paciente no seu entender, não procura o CD, pois
analisa que na ausência de dentes não é necessário uma avaliação da cavidade oral. Esses
pacientes podem desencadear a osteonecrose associado ao bifosfonato, por uso de
próteses mal adaptadas, que estejam causando injúrias a mucosa, além de reabsorção da
porção do osso da maxila ou da mandíbula que recebe a área basal da prótese, hiperplasias
mucogengivais, úlceras traumáticas entre outros. (GRECCA et al., 2002).
Atualmente, a suspensão dos bisfosfonatos é bastante discutida, deve ser avaliada
caso a caso, com discussão dos riscos e benefícios entre o CD e o medico oncologista. Se
as condições sistêmicas o permitirem, a suspensão do tratamento com bisfosfonatos
intravenosos por um período longo pode ser benéfica para a estabilização do quadro clínico,
60
logo não certificado por pesquisa. Contudo, níveis ósseos do fármaco mantêm-se altos
durante anos, assim, Ruggiero; Fantasia; Carlson, (2006) consideram pouco provável que a
interrupção dos bisfosfonatos altere o curso clínico da osteonecrose, Entretanto deve-se
considerar se o benefícios serão maiores do que o risco, pois em pacientes oncológicos a
terapia com o BF’s é vital para o paciente.
Com uma incidência que varia entre 0,8% e 12,5%, a osteonecrose é mais frequente
em mulheres. A maior frequência de mieloma múltiplo e de carcinoma da mama nas
mulheres podem também explicar a maior frequência de osteonecrose neste sexo
(BILEZIKIAN, 2006).
Dentre os pacientes entrevistados que fazem uso do bifosfonato, 56% destes
pacientes são do sexo feminino, onde 6% são ou já foram submetidos a terapia com o BF’s,
resultado que coincide com a pesquisa de Bilezikian, (2006), além de que as pacientes
fazem a terapia para osteoporose e mieloma múltiplo.
Segundo, Bamias et al. (2007) e seus cols, a osteonecrose é referida como a
necrose do osso, como resultado de um ineficaz suprimento sanguíneo das áreas afetadas,
o que pode aparecer após o início do tratamento com bisfosfonatos (4 meses), como pode se
revelar seis anos após o início do mesmo. Os autores observaram que a incidência de ONMAB
aumenta em 1,5% entre pacientes tratados por 4-12 meses e em 7,7% nos pacientes
tratados com BF’s durante 37 a 48 meses. A média de ocorrência de ONMAB nos pacientes
em tratamento com ácido zoledrônico é de 16 meses, nos tratados com pamidronato é de 34
meses e com BF’s orais de 54 meses.
A presente pesquisa observou o tempo de terapia dos medicamentos Bf’s
administrados pelos pacientes, e observou uma média de 36 meses de terapia com
bifosfonato com administração via oral, e 9 meses de terapia com bifosfonatos com
administração via intravenosa, lembrando que o potencial para desencadear a osteonecrose
é maior quando sua via de administração é intravenosa, logo o tempo de terapia e um fator
importante que não deve ser deixado de lado. Pacientes submetidos a pesquisa que
administram ou já administram o BF’s por via oral estão menos propensos a desencadear a
ON espontaneamente ou associada a um trauma na mucosa ou cirurgia dentoalveolar e até
mesmo infecção na cavidade oral, do que os pacientes que administram o BF’s por via
endovenosa, quando o fator determinante para desenvolver a osteonecrose é o tempo da
terapia.
Migliorati (2005) ainda relatou que para pacientes que fazem uso há mais de três
anos ou se o associam ao uso de corticoides, é necessário interromper a administração de
61
BF’s por, no mínimo, três meses antes do procedimento cirúrgico, e só retornar ao uso após
total e completa cicatrização dos tecidos envolvidos, ainda não comprovado por estudos.
Em suma, é fundamental conscientizar e informar aos profissionais da saúde que
lidam com estes pacientes da importância da avaliação odontológica. Essas considerações
são importantes na intervenção clínica do cirurgião dentista e médico que terá
principalmente duas vertentes: uma preventiva e outra mais terapêutica, se possível optar
pela preventiva seguindo um protocolo preventivo como proceder com esses pacientes em
risco, apresentando medicamentos que ofereçam uma melhor qualidade de vida, e
principalmente orientar o paciente quanto a higiene oral e riscos da osteonecrose.
62
5 CONCLUSÃO
A partir do exposto neste trabalho pode-se concluir que:
O cirurgião-dentista deve estar alerta para identificar pacientes usuários crônicos de
BF’s e poder prevenir as complicações decorrentes do uso desta droga. Os oncologistas,
por outro lado, devem solicitar aos pacientes que façam avaliação odontológica prévia e
mantenham saúde oral adequada.
Considerando os fatores de risco bucais que podem desencadear a osteonecrose
dos maxilares ou da mandíbula, 4 pacientes (50%) foram submetidos cirurgias
dentoalveolares (exodontia e implantes dentários), 5 (62,5%) tinham próteses com
condições inadequadas, incluindo adaptação e função e 4 (50%) ao exame clinico na
cavidade oral apresenta cálculo dental e na maioria dos casos dentes com mobilidade
Analisando os fatores de risco, que deve ter uma atenção primordial para com pacientes
usuários de prótese verificando sua adaptação, função e oclusão, além do alto índice de
procedimento cirúrgicos dentoalveolares em pacientes que administram os BF’s, pois esses
eventos além de ser fatores importantes para os desenvolvimento da ON, influenciam na
qualidade de vida dos pacientes que já fazem terapia com os BF’s.
Os pacientes usuários crônicos do BF’s ainda estão desinformados quanto aos
efeitos colaterais do medicamento, Esta presente pesquisa entrevistou 119 pacientes em
tratamento na Clínica Odontológica da USF, pode-se verificar que 6,8% dos pacientes
afirmaram fazer uso do bifosfonato, sendo 87% destes pacientes desconheciam os efeitos
colaterais desta medicação, tendo as demais opções de informação, bula do medicamento e
médico responsável. Todavia, apenas 13% destes pacientes receberam informações do seu
médico alertando dos efeitos colaterais, para tal o paciente deve, receber informação sobre
OAB e ficar consciente dos sinais e sintomas que desencadeia esta patologia, Estado de
saúde bucal deve ser avaliado e se necessário uma saúde bucal deve ser alcançada antes
de iniciar o tratamento com BF’s.
O desenvolvimento de um protocolo de conduta preventivo é uma prioridade quando
o assunto é a OAB. Este protocolo possibilita ao paciente uma melhor qualidade de vida,
devido as informações e cuidados necessários.
63
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VERA, J. L. C. P. et al, Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. Ver Esp Cir
Oral y maxilofac, v.29, n.5, p.295-308, 2007.
WANG, J.; GOODGER, N.M.; POGREL, M.A. Osteonecrosis of the jaws associated with
cancer chemotherapy. J Oral Maxillofac Surg, n.61, p.7-11, 2003.
WESSEL, J.H.; DODSON, T.B.; ZAVRAS, A.I.; Zoledronate, smoking, and obesity are strong
risk factors for osteonecrosis of the jaw: a case-control study. J Oral Maxillofac Surg, v.66,
n.4, p.25-31, 2008.
WISINTAINER, F.; AMORIN, G.; MIELE, L. Metástases ósseas e hipercalcemia. In: Boff RA,
Wisintainer F, Amorin G. Manual de diagnóstico e terapêutica em mastologia. n.2, p.1921, 2007.
68
ANEXO 1
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
“PROTOCOLO PARA CONDUTA PREVENTIVA DE OSTEONECROSE DOS MAXILARES
ASSOCIADO AO USO DE BISFOSFONATOS”
Nome: __________________________________________________
RG:
________________
CPF/MF:
_____________________
Endereço:
_________________________________N° ____________
Bairro: ____________________________
Cidade: ____________________
Estado: ________
Telefone: ( ___ ) _____________________
Sexo: ( ) M ( ) F
Idade:
_____________________
O presente Termo de Consentimento Livre e Esclarecido declara que a pesquisa será
realizada com os pacientes da Clinica Odontológica da Universidade São Francisco, por
meio dos pesquisadores, que explicaram nesta data, detalhadamente todas as perguntas do
questionário, sem qualquer dúvida a respeito do mesmo, bem como o informou de que:
1. O presente trabalho terá o objetivo de avaliar as condições e situações de risco para
a ocorrência da osteonecrose dos maxilares e desenvolver um protocolo
odontológico de conduta preventiva para estes pacientes.
2. O questionário será realizado na Clínica de Ensino em Odontologia na Universidade
São Francisco, localizado na Av. São Francisco de Assis, 218, na cidade de
Bragança Paulista/SP, pelo acadêmico Helder Nascimento de Azevedo e sob
supervisão direta da orientadora Profª Ms. Silvia Cristina Mazeti Torres.
3. O paciente sempre será tratado com respeito e com direito ao resguardo de sua
privacidade.
4. O questionário será aplicado aos pacientes acima de 60 anos que estão em
tratamento odontológico na Clínica Odontológica da Universidade São Francisco.
5. O voluntário terá o direito de se negar a participar da pesquisa e poderá a qualquer
momento abandoná-la, sem que isto cause qualquer impedimento em usufruir os
atendimentos presentes ou futuros na Clinica Odontológica da Universidade São
Francisco.
6. As documentações clínicas geradas poderão ser utilizadas pela Universidade São
Francisco para pesquisa, publicação científica e/ou material didático, preservando a
identidade do paciente por ocasião da exposição e/ou publicação da mesma.
7. O voluntário não terá gastos ou cobranças e não receberá qualquer tipo de
remuneração para participação do estudo.
8. Poderá contatar os pesquisadores responsáveis através do telefone 11-4034-8296 e
ao Comitê de Ética através dos telefones 11-2454-8028 ou 11-2454-8981, no horário
comercial para quaisquer esclarecimentos que julgar necessário.
Declara, estar ciente dos propósitos do questionário e do objetivo da pesquisa, aceita
e autorizara, por meio de assinatura do presente Termo, a execução da pesquisa,
comprometendo-se a cumprir as orientações do pesquisador e da sua orientadora
temática.
Por estarem informados e conscientes, assinam o presente Termo em duas vias de
igual teor e forma.
Bragança Paulista, ___ de __________ de ____________.
__________________________________ __________________________________
(Paciente)
(Pesquisador)
69
ANEXO 2
Mini Exame do Estado Mental (MEEM)
Descrição
É o teste mais utilizado para avaliar a função cognitiva por ser rápido (em torno de 10
minutos), de fácil aplicação, não requerendo material específico. Deve ser utilizado como
instrumento de rastreamento não substituindo uma avaliação mais detalhada, pois, apesar
de avaliar vários domínios (orientação espacial, temporal, memória imediata e de evocação,
cálculo, linguagem nomeação, repetição, compreensão, escrita e cópia de desenho), não
serve como teste diagnóstico, mas sim pra indicar funções que precisam ser investigadas.
Uso
Teste de rastreamento e avaliação rápida da função cognitiva
Apresentação do Exame
1. Orientação espacial (0-5 pontos):
Em que dia estamos?
 Ano ________________
 Semestre ____________
 Mês ________________
 Dia _________________
 Dia da Semana ________________
2. Orientação espacial (0-5 pontos):
Onde Estamos?
 Estado ______________
 Cidade ______________
 Local _______________
3. Repita as palavras (0-3 pontos):
 Caneca ( )
 Tijolo ( )
 Tapete ( )
4. Cálculo (0-5 pontos):
O senhor faz cálculos?
Sim (vá para a pergunta 4a)
Não (vá para a pergunta 4b)
4a.Se de 100 fossem tirados 7 quanto restaria? E se tirarmos mais 7?
 ( ) 93
 ( ) 86
 ( ) 79
 ( ) 72
 ( ) 65
4b.Soletre a palavra MUNDO de trás pra frente
 O( )
 D( )
70



N( )
U( )
M()
5. Memorização (0-3 pontos):
Peça para o entrevistado escrever as palavras ditas há pouco.
 ________________
 ________________
 ________________
6. Linguagem (0-2 pontos):
Mostre um relógio e uma caneta e peça para o entrevistado para nomeá-los.
 Relógio ( )
 Caneta ( )
7. Linguagem (1 ponto):
Solicite ao entrevistado que repita a frase:
 NEM AQUI, NEM ALI, NEM LÁ. ( )
8. Linguagem (0-3 pontos):
Siga uma ordem de 3 estágios:
 Pegue esse papel com a mão direita.
 Dobre-o no meio.
 Coloque-o no chão.
9. Linguagem (1 ponto):
Escreva em um papel: "FECHE OS OLHOS". Peça para o entrevistado ler a ordem e
executá-la.
10. Linguagem (1 ponto):
Peça para o entrevistado escrever uma frase completa. A frase deve ter um sujeito e um
objeto e deve ter sentido. Ignore a ortografia.
__________________________________________________________________________
_________
11. Linguagem (1 ponto):
Peça ao entrevistado para copiar o seguinte desenho. Verifique se todos os lados estão
preservados e se os lados da intersecção formam um quadrilátero.
Tremor e rotação podem ser ignorados.
Resultado:
______________________________________________________________________
71
ANEXO 3
QUESTIONÁRIO
Gênero ( ) M ( ) F
1.
Idade: ___________ anos
Possui osteoporose / osteopenia? ( ) sim
2.
Faz tratamento para osteoporose? ( ) sim
a questão 7)
3.
Já fez tratamento para osteoporose? ( ) sim
Não ( )
Não ( ) (se sua reposta for sim, vá até
Não ( )
4.
Durante quanto tempo fez este tratamento?
( ) 1 ano ( ) 2 anos ( ) 3 anos ( ) 4 anos ( ) 5 anos ou mais
5.
Parou há quanto tempo?
( ) 1 ano ( ) 2 anos ( ) 3 anos
( ) 4 anos
( ) 5 anos ou mais
6.
Qual era o tipo de tratamento?
( )medicamentoso ( ) dieta ( ) dieta + medicamentos ( ) hormônios
( ) Outros. Especificar qual: ________________________________
7.
Se a sua resposta na questão 2 foi sim, há quanto tempo faz este tratamento?
( ) 1 ano ( ) 2 anos ( ) 3 anos ( ) 4 anos ( ) 5 anos ou mais
8.
Qual o tipo de tratamento?
( ) medicamentoso ( ) dieta ( ) dieta + medicamentos ( ) hormônios
( ) Outros. Especificar qual: ________________________________
9.
Usa alguns desses medicamentos?
Medicamento
Via de Administração
Etidronato (Didronel) ( ) sim ( ) não
Oral
______________
Tiludronato (Skelid) ( ) sim ( ) não
Oral
______________
Alendronato (Fosamax) ( ) sim ( ) não
Oral
______________
Residronato (Actonel) ( ) sim ( ) não
Oral
______________
Ibandronato (Boniva) ( ) sim ( ) não
Oral
______________
Pamidronato (Aredia) ( ) sim ( ) não
Endovenosa
______________
Zoledronato (Zometa) ( ) sim ( ) não
Endovenosa
______________
Caso sim/Duração
Outros medicamentos, quais?
________________________________Para________________Duração_______________
___
________________________________Para________________Duração_______________
___
72
________________________________Para________________Duração_______________
___
10.
Sabe dos efeitos colaterais do uso destes medicamentos: ( ) sim
11.
Se sim, quem lhe informou:
( ) médico ( ) li bula ( ) farmacêutico
Não ( )
( ) outros (especificar quem): _____________
12.
Teve alguma dessas doenças/condições crônicas?
Doença Paget
( ) sim ( ) não
Hipercalcemia Maligna ( ) sim ( ) não
carcinoma: pulmão ( )
Metástases ósseas
( ) sim ( ) não
Miéloma Múltiplo
( ) sim ( ) não
mama ( )
Hábitos que afetam os ossos
13. Toma suplementos de cálcio pelo menos 3 ou 4 vezes por semana ( ) sim ( ) não
14. Come alimentos ricos em cálcio todos os dias ( ) sim ( ) não
15. Consome produtos lácteos ( ) sim ( ) não
16. Fuma atualmente: ( ) sim ( ) não Quantos cigarros por dia? __________
17. Pratica atividade física? ( ) sim ( ) não
18. Quantas vezes pratica atividade física por semana? ( ) 1a 2 vezes
vezes ( ) 5 vezes ou mais
( )3a4
19. Fraturou algum osso nos últimos 5 anos? ( ) sim ( ) não
20. Caso positivo, que sso(s)_____________________________________________
21. Como isso ocorreu?_________________________________________________
Fatores de risco – Locais e Sistêmicos
22. Realizou cirurgias dentoalveolares (extrações dentárias, implantes dentários) ( ) sim
( ) não
23. Sofreu algum trauma causado por prótese ( ) sim ( ) não
24. Visita o cirurgião dentista? ( ) sim ( ) não
25. Quando foi a última consulta?___________________________________________
Exame Clínico – realizado pelo Cirurgião Dentista.
26. Dentes com mobilidade ( ) sim ( ) não
27. Cálculo dentário ( ) sim ( ) não
28. Presença de biofilme ( ) sim ( ) não
29. Uso de próteses ( ) sim ( ) não
30. Tipo de Prótese: ( ) total
removível ( )
( ) total e removível
( ) fixa
Obs.:____________________________________________________
Obrigado pelo seu tempo para completar esse questionário
73
ANEXO 4