Newsletter: Volume 05 – Número 27

GBETH
Newsletter
Volume 05 Número 27 16 de setembro de 2007
GBETH Newsletter é uma
publicação semanal
distribuída aos sócios do
Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
E-mail
[email protected]
Genética Molecular dos Meningiomas: da
Pesquisa Básica a Potenciais Aplicações
Clínicas
Fernanda Teresa de Lima
Universidade Federal de São Paulo/Hospital Israelita Albert Einstein
Simon M, Boström JP, Hartmann. Molecular genetics of
meningiomas: from basic research to potential clinical application.
Neurosurgery 2007;60:787-98.
Os meningiomas são tumores comuns do SNC, ocorrendo em cerca de 2
Editores
Erika Maria M Santos
Ligia P Oliveira
a 3 a cada 100.000 indivíduos/ano, acometendo principalmente adultos e idosos
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Erika Maria Monteiro Santos
Diretor Científico
Gilles Landman
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Ligia Petrolini de Oliveira
Tesoureiro
Wilson T Nakagawa
craniais, há um espinhal e a localização espinhal é mais freqüente em mulheres.
e sendo 1,4 a 2,8 vezes mais freqüentes em mulheres. Para cada 10 meningiomas
São derivados das células do capuz da aracnóide e na sua maioria são benignos.
São classificados pela Organização Mundal da Saúde (OMS) em: grau
I (80%), que inclui as variantes menigoteliais, fibroblásticas, transicionais,
psammomatosa, angiomatosa, microcística, secretória, rica em linfoplasmócitos,
metaplásica; grau II atípico (5% a 20%) e grau III anaplásico ou maligno (1% a
2%).
Observam-se alterações cromossômicas consistentes na maioria dos
meningiomas, o que despertou o interesse pelo estudo da genética envolvida.
Genética
da
Formação
dos
Meningiomas
A neurofibromatose tipo 2 (NF2) é uma doença autossômica dominante
que, frequentemente, cursa com meningiomas causada por mutações no gene
NF2, gene supressor tumoral localizado em 22q12.2, codificador da proteína
merlin. Cerca de 40% a 70% dos meningiomas esporádicos apresentam perda
Genética Molecular dos Meningiomas
de heterozigose na região 22q12.2 e 30% a 60% dos
ocorrem em síndromes de predisposição hereditária
tumores apresentam mutações no gene NF2. Este
ao câncer. Observam-se meningiomas nas seguintes
gene pode ser inativado no tecido tumoral também
síndromes: NF2, NF1, Gorlin, Rubinstein-Taybi, Li-
de duas outras maneiras: por metilação aberrante
Fraumeni, Von Hippel-Lindau, Werner, Gardner,
da região 5´, que flanqueia o gene, e por aumento da
Melanoma-astrocitoma, Cowden e MEN tipo 1. A
proteólise mediada por calpaína da proteína merlin.
detecção de alterações moleculares no gene da NF2
Observa-se uma freqüência de alterações no gene
em tumores esporádicos desencadeou a busca por
NF2 similar em todos os graus de meningiomas,
alterações nos genes associados às outras síndromes
o que indica que este gene tem um papel no início
que cursam com meningiomas.
da formação tumoral, mas sugere que não tem
mutações revelou alterações nos genes TP53, INK4A,
um papel importante na progressão tumoral. No
PTEN e PTCH associadas a tumores não benignos,
entanto, as alterações no gene NF2 variam em
e diminuição da expressão e alterações de emenda
freqüência de acordo com os subtipos tumorais e a
no gene NF1 em alguns tumores. Famílias com
localização tumoral. A inativação do NF2 é menos
descrição de meningiomas múltiplos hereditários são
freqüente em tumores meningoteliais, as mutações
descritas, mas muito raras, e o estudo destas famílias
são mais freqüentes em tumores psammomatosos e
pode permitir a detecção de novos genes.
alterações mais importantes são vistas em variantes
A triagem de
Além do estudo dos meningiomas familiares,
mensenquimais. Tumores localizados na base do
o estudo de meningiomas induzidos por radiação
crânio retêm mais freqüentemente a heterozigose
também pode fornecer informações importantes sobre
em 22q e são do subtipo meningotelial, e tumores na
a biologia da formação tumoral. Os meningiomas
convexidade do crânio apresentam maior perda de
induzidos por radiação são tumores geralmente
heterozigose em 22q e são do subtipos fibroblásticos
múltiplos, com características histológicas mais
ou transicionais. Isto sugere mecanismos diferentes
agressivas e um comportamento não muito favorável.
de formação em diferentes populações celulares
Não existem genes ou assinaturas genéticas específicas
precursoras.
relacionadas a estes tumores, mas observam-se
alterações em
menos mutações e perda de heterozigose em 22q,
outras proteínas da família das proteínas 4.1, a qual
e mais perdas nos cromossomos 1p, 6q e 7p, além
pertence a proteína merlim encontraram alterações
de cariótipos mais complexos.
somente na proteína 4.1B, codificada pelo gene
genética suscitou a busca por alterações em genes
EPB41L3 ou DAL1, localizado em 18p11.32, de modo
envolvidos no reconhecimento e no reparo do DNA.
inconsistente. Foi observada perda alélica em 19%
Foram encontrados polimorfismos no gene ERCC2,
a 71% dos meningiomas, e perda da expressão
envolvido no reparo do DNA, que modificam o
protéica em até 76% dos casos, sem, no entanto,
risco de desenvolver meningiomas pós-radiação
terem sido detectadas mutações genéticas.
e polimorfismos em CCND1 e INK4A que estão
Estudos que investigaram
Meningiomas são tumores que também
Esta instabilidade
associados com meningioma induzido por radiação.
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Genética Molecular dos Meningiomas
Genética
Tumoral
do
Crescimento
e
Progressão
benignos comportam somente perdas em 22q e
que os tumores malignos apresentam cariótipos
complexos, com perdas em 1p, 9p, 10q, 14q e ganho
O primeiro grupo de fatores associados
com o crescimento e a progressão de meningiomas
são os hormônios esteróides e seus receptores.
Estes hormônios suscitaram o interesse frente à
observação de um aumento da incidência destes
tumores em mulheres e o relato de crescimento
tumoral acelerado durante as gestações. Observouse que até 30% dos tumores apresentam receptores
de estrogênio em baixas concentrações e dois terços
dos meningiomas esporádicos possuem receptores
de progesterona, cuja expressão diminui com a
progressão maligna.
Também foram encontrados
receptores de androgênio.
O segundo grupo de fatores associados
ao crescimento dos meningiomas são fatores de
crescimento autócrinos secretados pelos tumores,
que possibilita o crescimento sem estímulos externos.
Foram detectados fatores de crescimento derivados
de plaquetas e seus receptores (PDGF/PDGFR),
fatores de crescimento epidérmicos e seus receptores
e ligantes (EGF/EGFR), fatores de crescimento
semelhantes à insulina e seus receptores (IGF/IGFR),
fatores de crescimento do endotélio vascular e seu
receptor, estes últimos associados à neoangiogênese
tumoral e ao edema perifocal relacionado a estes
tumores. A ativação dos receptores membranosos dos
fatores de crescimento está associada à transdução
de sinal de diversas vias, inclusive da cascata de
transdução de sinal do PTEN, que tem um papel na
expressão do fenótipo maligno.
O estudo da anatomia patológica do genoma
de material em 12q, 17p, 17q, 20q, além de alterações
epigenéticas.
Estas alterações sugerem locais nos
quais se devem realizar busca por genes candidatos
associados ao crescimento e progressão tumoral,
busca esta em curso, com resultados ainda não muito
claros.
Os meningiomas apresentam durante seu
crescimento uma desregulação do controle do
ciclo celular, desregulação esta associada à perda
dos produtos p16, p15, p14arf, codificados pelos
genes INK4A/INK4B; perda de RB e amplificação
de CK4 e superexpressão do gene TP53, esta última
correlacionada com malignidade.
A ativação da
telomerase é muito rara em meningiomas benignos,
mas é um achado comum durante a progressão
maligna.
Cerca de metade dos meningiomas
atípicos e a maioria dos anaplásicos/malignos
apresentam atividade da telomerase. A instabilidade
genética, demonstrada pelo número aumentado de
alterações cromossômicas, que sugere alterações nos
mecanismos de reconhecimento e reparo de danos
ao DNA, pode também estar associada à disfunção
telomérica.
Cerca de 8% dos pacientes com meningiomas
apresentam
sincrônicos.
tumores
múltiplos,
muitas
vezes
Através de análises genéticas, foi
demonstrado que estes tumores sincrônicos são
também clonais e dois mecanismos diferentes
emergiram para explicar esta situação: disseminação
aracnóide
ou
subdural
ou
predisposição
genética para a formação de meningiomas.
Não
na progressão tumoral observou que os tumores
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Genética Molecular dos Meningiomas
necessariamente a multiplicidade está correlacionada um marcador genético potencial para meningioma
com pior prognóstico, mas a invasão cerebral atípico grau II. A análise genética também é útil no
tem uma correlação positiva com curso menos diagnóstico diferencial: os hemangiopericitomas, por
favorável. A expressão de ativadores e inibidores exemplo, não apresentam mutações no gene NF2,
do plasminogênio, metaloproteases e inibidores mas, no entanto, cursam com muitas alterações nos
teciduais de metaloproteases correlacionam-se com o genes INK4A/INK4B.
fenótipo invasor.
Atualmente a imagem obtida por ressonância
nuclear magnética é padrão ouro para o diagnóstico
Aplicações Diagnósticas
e
Prognósticas
e avaliação da progressão dos meningiomas.
No
entanto, técnicas que somam as alterações moleculares
Uma vez que a recorrência dos tumores depende às alterações de imagem recebem pouca atenção e
do grau histopatológico, as indicações de terapêutica devem ser melhor investigadas.
e seguimento dependem desta gradação. Iniciou-se
O que vem ganhado cada vez mais espaço
então uma busca por marcadores moleculares que em pesquisa são os alvos moleculares para a terapia.
pudessem auxiliar a graduação histopatológica. A Abordagens possíveis, conhecimento este derivado
perda do cromossomo 14q detectada por exame do entendimento da biologia molecular da iniciação
de FISH é um marcador independente para de do crescimento tumoral, incluem interferência
prognóstico. Estudos retrospectivos confirmaram com a função da proteína merlin ou com a sinalização
papel prognóstico para perdas dos cromossomos 1p, hormonal ou interrupção das vias mediadas pelos
9p, 10q e ativação de telomerase, que serviriam com receptores de fatores de crescimento.
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