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LUIZ GUSTAVO CENTENO FERRAZ
Relação do sistema de estadiamento clínico (TNM) e
histopatológico (pTNM) com a sobrevida em carcinoma
espinocelular avançado de boca e orofaringe
Dissertação apresentada ao Curso de PósGraduação em Ciências da Saúde do Hospital
Heliópolis, Hosphel - São Paulo, para obtenção
do Título de Mestre em Ciências da Saúde
Orientador: Prof. Dr. Abrão Rapoport
SÃO PAULO
2009
Livros Grátis
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DEDICATÓRIA
A Deus,
Pela vida.
Ao meu pai,
Meu maior exemplo, que com dignidade, honestidade, dedicação e
amor ensinou-me, verdadeiramente, o sentido de ser um médico, e acima de
tudo, de ser um homem.
À minha mãe,
Pelo amor incondicional, por todo amparo de sempre, e por ensinarme o verdadeiro sentido da palavra acreditar, sem o qual este caminho não
estaria completo.
À minha esposa Patrícia,
Por toda a compreensão pela minha ausência, por todo o incentivo
nas horas mais difíceis, preenchendo de amor todos os dias de luta.
iii
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Abrão Rapoport, pela oportunidade do ingresso na pósgraduação.
Ao Dr. Sérgio Altino Franzi, por nunca ter desistido ao longo desta
trajetória.
À Magnífica Reitora da Universidade de Mogi das Cruzes, Prof. Dra.
Regina Célia C. Bezerra de Melo Nassri, pela possibilidade de tornar
realidade o projeto da vida acadêmica.
Ao Dr. Carlos Guilherme Giazzi Nassri, por toda a confiança de
sempre e pela oportunidade do ingresso na vida acadêmica.
Ao Dr. Belmiro José Matos, mestre maior, que me mostrou com
grandeza os caminhos da Cirurgia de Cabeça e Pescoço.
Ao Prof. Dr. Mário Indolfo Filho, grande incentivador e responsável por
meus primeiros passos na especialidade.
Ao Prof.Dr. José Hipólito da Silva, por suas orientações, que me
possibilitaram trilhar os caminhos da Cirurgia de Cabeça e Pescoço.
Ao Prof. Dr. Olavo Ribeiro Rodrigues, por me mostrar toda elegância
da Cirurgia e que as reais diferenças das coisas são feitas nos detalhes.
Ao Prof. Dr. Evgeny Kapritchkoff, meu mestre da Cirurgia Geral, por
todos os seus ensinamentos, que trago até hoje.
Ao Prof. Dr. Nelson Fontana Margarido, por seus bons conselhos e
por dividir toda a sua experiência.
iv
Ao Dr. Kleber Simões do Espirito Santo, por reavaliar e reclassificar
todo o material anatomopatológico deste estudo e pela grande ajuda na
tabulação dos dados estatísticos.
Ao Dr. Adriano Zanon da Silva, por reavaliar e reclassificar todo o
material anatomopatológico deste estudo.
Ao Dr. Emerson Favero, amigo, conselheiro e companheiro
incansável de todas as horas.
Ao Dr. Rui Afonso Bassani, que sempre me incentivou e me ajudou a
entender o significado da palavra determinação.
Á Diretoria do Hospital das Clínicas Luzia de Pinho Melo, que
viabilizou este estudo a partir da disponibilização das informações que
compuseram a base de dados desta dissertação.
Aos funcionários da Pós-Graduação do Hospital Heliópolis, que em
todas as suas mínimas ações, de forma direta, colaboraram para que este
estudo fosse concluído.
À Sra. Selma Pagotto, pela grande ajuda na localização de
documentos que foram base deste estudo.
À Sra. Rosicler Aparecida Melo, pelo grande incentivo que não faltou
em nenhum dia deste caminhada, pela torcida para que este projeto se
concretizasse, e por todas as ações que ensejaram este resultado.
Ao Sr. Guilherme Mitne, pelo trabalho estatístico e organização dos
dados desta dissertação.
À Sra. Maria Helena Vargas, pela formatação e diagramação do
trabalho, e principalmente pela ajuda inestimável, sempre a tempo e a hora.
v
SUMÁRIO
Lista de abreviaturas e siglas
Lista de tabelas
Lista de gráficos
Resumo
Abstract
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................. 1
2 OBJETIVOS..................................................................................................... 5
3 REVISÃO DA LITERATURA ................................................................................ 7
4 MÉTODOS .................................................................................................... 22
4.1 CASUÍSTICA ............................................................................................ 23
4.2 MÉTODO ................................................................................................. 24
4.2.1 Critérios de elegibilidade .................................................................. 24
4.2.2 Critérios de exclusão ........................................................................ 25
4.2.3 Dados demográficos......................................................................... 25
4.2.4 Dados clínicos .................................................................................. 25
4.2.5 Tumor primário ................................................................................. 25
4.2.6 Distribuição e dimensões das metástases cervicais ........................ 26
4.2.7 Estadiamento clínico ........................................................................ 26
4.2.8 Dados anatomopatológicos .............................................................. 26
4.2.9 Análise do prontuário médico ........................................................... 27
4.2.9.1
Método anatomopatológico ......................................................... 28
4.2.9.2
Método estatístico ....................................................................... 29
5 RESULTADOS ............................................................................................... 31
5.1 Distribuição Conjunta ............................................................................ 38
5.2 Análise de sobrevida............................................................................. 42
5.2.1 Taxas de sobrevida e tempo de sobrevida ....................................... 42
6 DISCUSSÃO .................................................................................................. 60
7 CONCLUSÕES ............................................................................................... 76
8 ANEXOS ....................................................................................................... 78
9 REFERÊNCIAS .............................................................................................. 82
Bibliografia Consultada
vi
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AHNS
- Sociedade Americana de Cabeça e Pescoço (American
Head and Neck Society)
AJCC
- Comitê Americano em Câncer (American Joint Committee
on Cancer)
CEC
- Carcinoma espinocelular
KPS
- Status clínico
SAME
- Serviço de Arquivo Médico
SBCCP-AMB - Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e
Associação Médica Brasileira
UICC
- União Internacional Contra o Câncer (Union Internacional
Contre le Cancer)
vii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 -
Distribuição de freqüência da categoria T ............................... 33
Tabela 2 -
Distribuição de freqüência da categoria N ............................... 33
Tabela 3 -
Distribuição de freqüência da categoria M .............................. 33
Tabela 4 -
Distribuição de freqüência de estadiamento clínico ................. 34
Tabela 5 -
Distribuição de freqüência de categoria pT ............................. 34
Tabela 6 -
Distribuição de freqüência de categoria pN ............................. 35
Tabela 7 -
Distribuição de freqüência de categoria pM ............................ 35
Tabela 8 -
Distribuição de freqüência de categorias pN em
agrupamentos.......................................................................... 35
Tabela 9 -
Distribuição de freqüência de estadiamento patológico .......... 35
Tabela 10 - Distribuição das freqüências de estadiamentos clínico e
patológico em conjunto ............................................................ 36
Tabela 11 - Distribuição de freqüência de invasão vascular ...................... 37
Tabela 12 - Distribuição de freqüência de infiltração perineural ................. 37
Tabela 13 - Distribuição de freqüência de invasão vascular linfática ......... 37
Tabela 14 - Distribuição de freqüência de infiltração muscular .................. 37
Tabela 15 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e T...................................................................... 38
Tabela 16 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e pT.................................................................... 39
Tabela 17 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e N ..................................................................... 40
Tabela 18 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e pN ................................................................... 40
Tabela 19 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e T_N_M ............................................................ 41
viii
Tabela 20 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e pT_pN_pM ...................................................... 41
Tabela 21 - Distribuição de óbitos pelo total de casos validados ............... 43
Tabela 22 - Estimador de Kaplan-Meier da função de sobrevida e
estatísticas resumo do tempo de sobrevivência (em
meses) para todos os pacientes que morreram ...................... 43
Tabela 23 - Distribuição de óbitos pelas categorias T ................................ 45
Tabela 24 - Estimador de Kaplan-Meier da função de sobrevida e
estatísticas resumo do tempo de sobrevivência (em
meses). Comparação das categorias de T .............................. 45
Tabela 25 - Distribuição de óbitos pelas categorias N ................................ 46
Tabela 26 - Estimador de Kaplan-Meier da função de sobrevida e
estatísticas resumo do tempo de sobrevivência (em
meses). Comparação das categorias de N ............................. 47
Tabela 27 - Distribuição de óbitos pelos estadiamentos clínicos em
agrupamentos.......................................................................... 48
Tabela 28 - Estimador de Kaplan-Meier da função de sobrevida e
estatísticas resumo do tempo de sobrevida (em meses).
Comparação das categorias de pT.......................................... 50
Tabela 29 - Estimador de Kaplan-Meier da função de sobrevida e
estatísticas resumo do tempo de sobrevida (em meses).
Comparação das categorias de pN ......................................... 52
Tabela 30 - Distribuição de óbitos pela categorias pN em
agrupamentos.......................................................................... 53
Tabela 31 - Distribuição de óbitos pelos estadiamentos patológicos
em agrupamentos.................................................................... 54
Tabela 32 - Distribuição de óbitos pelo gênero .......................................... 55
Tabela 33 - Distribuição de óbitos pela invasão vascular ........................... 56
Tabela 34 - Distribuição de óbitos pela infiltração perineural ..................... 57
Tabela 35 - Distribuição de óbitos pela invasão vascular linfática .............. 58
Tabela 36 - Distribuição de óbitos pela invasão muscular .......................... 59
ix
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1 -
Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier ....... 43
Gráfico 2 -
Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação das categorias de T............................................ 44
Gráfico 3 -
Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação das categorias de N ........................................... 46
Gráfico 4-
Curva de sobrevida segundo o estimador de KaplanMeier. Comparação dos agrupamentos em estádios
clínicos .................................................................................... 48
Gráfico 5 -
Curva de sobrevivência segundo estimador de KaplanMeier. Comparação das categorias de pT ............................... 49
Gráfico 6 -
Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação das categorias de pN ......................................... 51
Gráfico 7 -
Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação das categorias pN em agrupamentos ................ 53
Gráfico 8 -
Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação dos estádios patológicos agrupados .................. 54
Gráfico 9 -
Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação de gênero ........................................................... 55
Gráfico 10 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação de invasão vascular ........................................... 56
Gráfico 11 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan Meier.
Comparação da infiltração perineural ...................................... 57
Gráfico 12 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação da invasão vascular linfática .............................. 58
Gráfico 13 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação da invasão muscular. ......................................... 59
x
RESUMO
Introdução: a criação do sistema TNM, na década de 1940, trouxe uma
padronização para o diagnóstico e tratamento do câncer mas, ao longo do
tempo, foi alvo de críticas por não ser um sistema capaz de predizer
prognóstico com a precisão esperada pela comunidade médica mundial e,
principalmente, pelos pacientes acometidos, daí a razão para ter passado
por diversas mudanças ao longo desse período. Objetivo: Avaliar o
estadiamento clínico (TNM) e Patológico (pTNM), baseado na convenção da
União Internacional contra o Câncer-UICC-2002, como prognóstico de
sobrevida em carcinoma espinocelular avançado de boca e orofaringe.
Método: foi elaborado um estudo retrospectivo de 33 prontuários de
pacientes com carcinoma espinocelular de boca e orofaringe admitidos em
um hospital público de Mogi das Cruzes - SP, sendo selecionados os casos
de tratamento com finalidade curativa, não submetidos a tratamento
oncológico prévio, não submetidos a cirurgia prévia ou com estádios clínicos
III e IV. Resultados: A análise mostrou 75,8% dos pacientes do sexo
masculino, com média de idade de 58,8 anos e prevalência de brancos
(70%). Do total, 81,8% eram tabagistas e 63,6% etilistas. O sítio mais
acometido foi o lábio (24,2%) seguido da base da língua. Entre as variáveis
analisadas: T, N, M, pT, pN e pM, as associações das mesmas e sobrevida,
somente a presença de metástase a distância teve significância estatística.
Além das variáveis diretas do TNM, a análise de infiltração perineural,
muscular, linfática, vascular e gênero também não tiveram significância
estatística. Conclusão: O sistema TNM não conseguiu predizer prognóstico
nesse estudo, não sendo capaz de individualizar avaliação para pacientes
com tumores avançados.
Descritores: Estadiamento
de
neoplasias.
Carcinoma
escamosas. Prognóstico. Boca. Orofaringe.
xi
de
células
ABSTRACT
Introduction: the creation of the TNM system in the 1940’s provided the
standardization for the treatment and diagnosis of cancer. However, this
system was highly criticized throughout time, especially because it was not
considered as able to predict the prognosis with the precision expected by
the worldwide medical community and mainly by the affected patients, and
that is why it has undergone so many changes. Objective: evaluate clinical
and pathological stagings (TNM and pTNM, respectively), based on the 2002
International Union Against Cancer (IUAC) convention, such as the survival
prognosis in the Advanced Mouth and Oropharynx Espinocelular Carcinoma.
Method: a retrospective study was elaborated based on 33 medical charts
from patients with mouth and oropharynx espinocelular carcinoma admitted
in a public hospital of Mogi das Cruzes, São Paulo. The selected cases
corresponded to treatments with a healing purpose, and which had not been
submitted to previous oncologic treatment, surgery or with clinical staging III
and IV. The analysis showed that 75.8% of the patients were male, with an
age around 58.8 years. There was also a preponderance of Caucasian
patients (70%). From the total of patients, 81.8% made use of tobacco and
63.6 % of alcohol. The most affected site was the lip (24.2%), followed by the
tongue base. Results: Among all the analyzed variables – T, N, M, pT, pN,
pM, histological factors and gender -, their associations and the survival
rates, only the distant metastasis presented statistical significance.
Conclusion: the TNM classification could not predict prognosis in this study,
and was not able to individualize avaliation for each patient in an advanced
stage.
Descriptors: Neoplasm staging. Carcinoma, Squamous Cell. Prognosis.
Mouth. Oropharynx.
xii
1 INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO - 2
As numerosas proposições de classificação clínica do câncer sempre
existentes na literatura e a discordância dos que as utilizavam levaram ao
meio científico a necessidade de criação de um sistema que trouxesse
uniformidade na avaliação da doença. Esse sistema padronizado foi a pedra
fundamental do estadiamento do câncer nos últimos 40 anos.
Piccirillo e Feinstein (1996) constataram que, originalmente descrito por
Denoix e Schwartz, em 1948, o sistema TNM foi incorporado como um
sistema de classificação formal em 1953, pela União Internacional Contra o
Câncer (UICC - Union Internacional Contre le Cancer) , e pelo Congresso
Internacional de Radiologia. A sua elaboração, à época, considerou cinco
propósitos: ajudar médicos a definirem um tratamento, fornecer indicações de
prognóstico, facilitar as avaliações dos resultados terapêuticos, permitir o
intercâmbio de informações entre os centros de tratamento e contribuir para a
pesquisa contínua em câncer.
Nos Estados Unidos, o sistema TNM foi adotado em 1959 quando o
Colégio Americano de Cirurgiões, o Colégio Americano de Radiologia, o
Colégio Americano de Patologistas, o Colégio Americano de Médicos, a
Sociedade Americana de Câncer e o Instituto Nacional do Câncer
patrocinaram a formação de um estadiamento da AJCC e um relatório de
resultados finais.
INTRODUÇÃO - 3
O propósito declarado da American Joint Committee on Cancer
(AJCC) era desenvolver sistemas para a classificação clínica do câncer que
pudessem ter valor para a prática dos médicos americanos. Durante os trinta
anos seguintes, a AJCC trabalhou para aperfeiçoar as definições do TNM e as
classificações por estágios para todos os sítios e subsítios anatômicos, para
revisar definições e classificações a partir de resultados de estudos clínicos e
para educar médicos e outros profissionais da saúde sobre o sistema de
classificação TNM. Em 1988, a AJCC chegou a um acordo com a UICC para
um sistema de classificação e um sistema TNM comum, resolvendo, assim,
as diferenças entre as classificações existentes, que haviam impedido
previamente a criação de um sistema de classificação único.
O sistema TNM classifica a disseminação tumoral do sítio primário
para sítios distantes. Nas abordagens para a maioria dos sítios e tipos de
tumores, existem cinco categorias T que se referem à extensão do tumor
primário, quatro categorias N que se referem ao grau de envolvimento de
linfonodos regionais e duas categorias M que se referem à presença ou não
de metástase à distância. Para cada tipo de tumor, as categorias são
combinadas entre si, compondo o TNM. Devido às múltiplas combinações
possíveis, agrupamentos em estádios prognósticos (I, II, III, IV e V) foram
desenvolvidos para facilitar as análises estatísticas. Assim, o sistema TNM é
uma classificação tanto morfológica quanto microscópica, promovendo uma
descrição razoavelmente precisa da extensão da lesão (Piccirillo e Feinstein,
1996).
INTRODUÇÃO - 4
Inúmeras modificações foram propostas ao longo do tempo, até que
chegassemos à classificação atual, devido à necessidade permanente de
estabelecer-se o melhor fator prognóstico e o melhor tratamento da doença.
Por esta razão, outros fatores prognósticos passaram a ser pesquisados,
assim como formas diversas de tratamento que pudessem levar a melhor
resultado.
A partir da conclusão de outros fatores como determinantes da
evolução da doença e do tratamento, o sistema TNM passou a ser bastante
criticado por somente considerar o tumor, não levando em consideração os
fatores de seu hospedeiro.
Outros modelos de estadiamento foram propostos na tentativa de
determinar o prognóstico, principalmente de pacientes com doença avançada,
mas nenhum com boa capacidade de inserção na prática clínica diária.
Com os tumores da cavidade oral e da orofaringe, a relação do sistema
TNM não se faz de forma diferente, sendo controversos os resultados das
diversas modalidades de tratamento e as taxas de sobrevida para os
pacientes portadores de doença avançada.
2 OBJETIVOS
OBJETIVOS - 6
O objetivo desse estudo é avaliar o estadiamento clínico (TNM) e
patológico (pTNM), baseado na convenção da União Internacional contra o
Câncer-UICC/2002,
como
prognóstico
de
espinocelular avançado da boca e orofaringe.
sobrevida
no
carcinoma
3 REVISÃO DA LITERATURA
REVISÃO DA LITERATURA - 8
Dasmahapatra et al.(1986) afirmaram que o manejo de pacientes com
carcinoma espinocelular de orofaringe era controverso, com resultados de
tratamento de pacientes com estádios I e II aparentando ser iguais com
cirurgia e radioterapia, entretanto, sem informação conclusiva de uma
modalidade para doenças com estádios III e IV. Analisaram 174 pacientes
com carcinoma espinocelular (CEC) de tonsila tratados entre 1968 e 1982 e
concluíram que o tratamento com radioterapia e cirurgia estava associado a
maior sobrevida que com radioterapia exclusiva para doenças com estágio III
e IV. Neste estudo, os estádios I e II não tiveram diferença significativa na
forma de tratamento. A ação da quimioterapia associada à radioterapia e à
cirurgia teve boa resposta e boa sobrevida livre de doença, sugerindo papel
promissor e reforçando a importância de terapias combinadas.
Mak-Kregar et al. (1990) compararam dois sistemas de estadiamento
e os fatores prognósticos (extensão do tumor primário, invasão de sítios
adjacentes, estádio da doença, linfonodos cervicais, tabagismo e sexo),
baseados na classificação TNM da UICC-1982 e UICC-1987/AJCC-1988,
em casos de CEC de tonsila. Utilizaram 103 pacientes reclassificados da
UICC-1982 para UICC-1987/AJCC-1988 e, na análise o T foi o fator isolado
com maior importância no prognóstico, não tendo havido significância
estatística entre pescoço positivo e sobrevida livre de doença, bem como
REVISÃO DA LITERATURA - 9
associação da categoria N e sobrevida livre de doença nas diversas
classificações, mostrando a subordinação da categoria N à T, não tendo sido
possível afirmar que o novo sistema pudesse promover a separação do CEC
de tonsila em grupos distintos do ponto de vista de prognóstico naquela série.
Zätterström et al.(1991), sugeriram que o sistema de classificação
TNM foi, por muito tempo, determinante na estimativa de prognóstico e
decisão sobre o tipo de tratamento. Entretanto, trazia uma dificuldade para
prever, individualmente, o prognóstico de cada caso, mesmo para
pacientes e tumores em condições e estadiamento similares. Outro
parâmetro para prognóstico encontrado foi o sistema de graduação
histológica, baseado em quatro diferentes características morfológicas da
população de células tumorais e em quatro características da relação
tumor/hospedeiro; onde a descrição morfológica, histopatológica e o
comportamento biológico foram fatores importantes para correlacionar com
prognóstico.
Apontaram
como
maior
desvantagem
de
ambas
as
classificações, tanto TNM quanto sistema de graduação histológica, que as
duas são semi-quantitativas e subjetivas e os resultados podem variar de
um observador para outro. Concluíram que o prognóstico de pacientes com
CEC de cabeça e pescoço é, portanto, determinado por fatores distintos
que têm relação com o paciente (idade, sexo, “performance status”) com o
tumor (sítio primário, tamanho, disseminação metastática, grau de
diferenciação histológica, infiltração perineural, vascular e capsular, além
de extravasamento capsular) e com o tratamento (ressecção com margens
comprometidas, resposta à cirurgia, radioterapia e quimioterapia).
REVISÃO DA LITERATURA - 10
Foote et al. (1994), em estudo para determinação dos pontos de
falência de tratamento em pacientes tratados com cirurgia e cirurgia
combinada com radioterapia pós-operatória para CEC de tonsila, analisaram
72 pacientes e encontraram o principal ponto acima das clavículas para
ambas as modalidades de tratamento, porém, com maior incidência no
grupo tratado somente com cirurgia, apesar dos estádios mais avançados do
pescoço no grupo tratado com cirurgia e radioterapia. A sobrevida em cinco
anos para pacientes com doença em estádios III e IV que foram tratados
com terapia combinada (cirurgia e radioterapia) foi significativamente maior,
concluindo que a radioterapia adjuvante contribuiu para o controle da doença
acima das clavículas e para melhora da sobrevida global nos estágios
avançados.
Vernham e Crowther (1994) analisaram o estádio à apresentação dos
carcinomas de cabeça e pescoço em 127 casos, avaliados entre 1990 e
1991, admitidos no Victoria Infirmary, em Glasgow, todos estadiados pela
classificação TNM UICC-1997. Destes, 44 eram da laringe, 28 da orofaringe,
17 da hipofaringe, 19 da cavidade oral e 19 de outros sítios. A distribuição
por estádios foi de 61% em III e IV e 39% em I e II. Afirmaram que grande
diversidade de fatores mostrou valor prognóstico, como ploidia do DNA, fator
de crescimento epitelial, graduação histológica entre outros e que o TNM
tem suas falhas, por exemplo, em casos de tumores pequenos em áreas
juncionais, dificultando o indicador prognóstico. Não encontraram relação
entre estádio ao diagnóstico e duração dos sintomas, não podendo
estabelecer que tumores avançados sejam conseqüências de demora para o
REVISÃO DA LITERATURA - 11
diagnóstico. Concluíram que o TNM é um bom indicador prognóstico porque
reflete o comportamento do tumor.
Jones et al. (1993) compararam um novo sistema de estadiamento
caracterizado pela adição de classificações integradas de T e N (“TANIS- T
and N integer score”), com os grupos de estadiamento TNM/1987 em câncer
de cabeça e pescoço. Argumentavam que as modificações do sistema TNM
implantadas em 1987 não solucionaram o problema da heterogeneidade dos
grupos de estádios III e IV que já existiam e que não satisfaziam o primeiro
propósito do estadiamento clínico, que é dividir pacientes em grupos com
prognósticos significativos. Analisaram a capacidade de predizer prognóstico
de grupos de estadiamento baseados no TNM com o sistema TANIS para
resposta à radioterapia e taxas de sobrevida em um grupo de 86 pacientes
com diagnóstico de carcinoma espinocelular, mensurados como estádio II da
classificação TNM de cavidade oral e estádio III e IV da cabeça e pescoço,
excluídos os de rinofaringe. Todos os pacientes receberam a mesma
dosagem de radioterapia e no mesmo período. Concluíram que, quando
comparado ao sistema de agrupamento TNM, o sistema TANIS mostrou-se
melhor para predizer completa resposta à radioterapia. Quando separado
em grupos (TANIS 2 a 3, 4 e 5 a 7), também teve melhor capacidade de
discriminação prognóstica que os diferentes agrupamentos do sistema TNM
(II, III e IV).
Piccirillo e Feinstein (1996) avaliaram o significado de sintomas
clínicos e comorbidades para a classificação prognóstica do câncer através
de uma revisão qualitativa da literatura publicada em estadiamento,
REVISÃO DA LITERATURA - 12
prognóstico e tratamento de câncer; revisão de notas do Comitê Americano
em Câncer-AJCC, além de discussão com membro formal da AJCC.
Constataram que apesar de dar excelente descrição do tamanho do tumor e
de sua disseminação, o sistema TNM não considera a biologia clínica da
doença, e que informações importantes podem ser obtidas pelos sintomas,
relacionadas ao comportamento biológico do tumor, e pelas comorbidades.
Concluíram que o sistema TNM foi muito importante para a padronização da
classificação do câncer e para melhorar as estimativas de prognóstico, mas
estas permanecem relativamente imprecisas, prejudicando a efetividade do
tratamento, e que o desafio científico é incorporar variáveis baseadas no
paciente para produzir melhora no sistema de estadiamento.
Al-Abdulwahed et al. (1997), em estudo retrospectivo dos fatores
prognósticos do carcinoma de tonsila, analisaram 102 pacientes abordados
por diversas terapêuticas, classificados pelo TNM UICC-1992. Em análise
univariada, idade, padrão de crescimento, lesões ulceradas ou não,
diferentes estágios T, extensão clínica da doença primária e modalidade
combinada de tratamento tiveram significância estatística; porém, quando os
fatores acima foram estratificados de acordo com o estágio da doença,
somente lesões ulceradas ou não, e modalidade de tratamento foram
significativos. Concluíram que a melhor forma de tratamento para o CEC de
tonsila é a modalidade combinada.
Yueh et al. (1998) elaboraram um sistema de estadiamento prático
para prever mortalidade de pacientes com CEC recorrentes, persistentes e
secundários da cavidade oral e orofaringe, por meio de um estudo inicial de
REVISÃO DA LITERATURA - 13
coorte. Analisaram 308 casos, dos quais 62 encontravam-se dentro dos
critérios de inclusão e a principal medida de avaliação da evolução foi a
mortalidade em um ano. Concluíram que o sistema de estadiamento TNM de
tumores recorrentes prediz a mortalidade, mas a invasão da musculatura
constrictora e a perda ponderal também têm importância prognóstica grande
e a consolidação destas variáveis em um sistema composto de
estadiamento estratifica com sucesso pacientes com taxas altamente
divergentes de mortalidade.
Carinci et al. (1998) compararam os sistemas de agrupamento em
estádios TNM/1987 e TANIS/1993, para predizer prognóstico do câncer da
cavidade oral e orofaringe. Analisaram informações de 164 pacientes
acometidos por tumores primários dos sítios citados, tratados entre 1980 e
1990, na Universidade de Ferrara, Itália. Constataram que ambos os
sistemas mostraram uma significativa correlação com a taxa de sobrevida;
as subcategorias de TANIS foram correlacionadas com a taxa de
mortalidade no estádio IV e o TANIS resultou em melhor capacidade de
predizer mortalidade quando comparado ao TNM. Concluíram que o TANIS
foi capaz de separar pacientes do estádio IV do TNM em grupos
prognósticos, colhendo mais informações com respeito ao TNM para cada
categoria de pacientes. A comparação entre os dois sistemas mostrou que o
TANIS teve maior correlação com a taxa de sobrevida, enquanto que o TNM
não adicionou nenhuma informação para definição de sobrevida.
Carinci et al. (1999) analisaram o sistema de estadiamento
TNM/1997, interrogando-o como melhor sistema para predizer prognóstico.
REVISÃO DA LITERATURA - 14
Compararam o sistema TANIS com o então novo sistema, proposto em 1997
após a revisão do sistema anterior vigente, de 1987. Avaliaram
retrospectivamente 164 casos de carcinoma espinocelular primários da
cavidade oral e orofaringe, tratados entre 1980 e 1990, na Universidade de
Ferrara, Itália. Concluíram que ambos os sistemas mostraram correlação
significativa com taxa de sobrevida, sendo que o sistema TANIS obteve
melhores resultados em associação com taxa de sobrevida quando
comparado com o sistema TNM/1997.
Lacy et al. (1999) propuseram o desenvolvimento de um novo sistema
de estadiamento para CEC recidivado de cavidade oral e orofaringe pela
avaliação dos padrões de sobrevida dos pacientes apresentando-se com
CEC recidivado desses sítios, para identificar fatores chaves que afetassem
o prognóstico e para combinar esses fatores para criar um novo sistema de
estadiamento para predizer sobrevida e ajudar em um planejamento
terapêutico. Analisaram retrospectivamente 641 casos tratados entre 1980 e
1992, dos quais 249 desenvolveram recidiva e constataram que seis
variáveis afetaram significativamente a sobrevida: diferenciação histológica,
estádio TNM inicial, tratamento inicial, além de tempo, extensão e tratamento
da recidiva. Essas variáveis foram inseridas em um modelo logístico para
determinar o significado individual de cada uma delas. Somente duas foram
estatisticamente significativas, o estádio TNM inicial e a extensão da
recidiva. Usando o processo de consolidação conjuntiva, essas duas
variáveis foram combinadas para criar um novo sistema de estadiamento
para estes tumores recidivados. Concluíram que o sistema trouxe acurada
REVISÃO DA LITERATURA - 15
estimativa de prognóstico, sem envolver grande tecnologia e demonstrou
diferenças estatisticamente significativas na sobrevida pelo estádio.
O’Brien et al. (2000), em estudo do seguimento do pescoço
clinicamente negativo em pacientes com CEC de cavidade oral e orofaringe,
analisaram os resultados do tratamento quando os pacientes foram
escolhidos para um dos tratamentos (cirurgia ou radioterapia) ou observação
do pescoço baseado em critérios clínicos. Cento e sessenta e dois pacientes
fizeram parte do estudo, tendo sido identificados CEC metastáticos em 30%
dos esvaziamentos cervicais. A observação foi mais utilizada para pacientes
com doença em estádio mais precoce e subseqüente desenvolvimento de
metástases cervicais foi incomum nesse grupo (9%). Concluíram que o
tratamento seletivo do pescoço clinicamente negativo, baseado no tumor
primário e estádio, levou a uma alta taxa de controle da doença regional
naquela série.
Nathu et al. (2000) avaliaram o impacto do volume do tumor primário
no controle local para CEC da orofaringe tratado com radioterapia, com ou
sem quimioterapia de indução, em 114 pacientes, tratados entre julho de
1983 e abril de 1995, estadiados como T2-T4 e com volumes tumorais
medidos por tomografia. Ampla variação do volume do tumor com um
determinado estádio T foi encontrada e análises multivariadas demonstraram
o estádio T como sendo o fator mais significativo para afetar o controle local.
O volume do tumor influenciou pouco o controle local.
Scwartz et al. (2000) estudaram o tratamento de resgate para CEC
recidivado da cavidade oral e afirmaram um índice de recidiva da literatura
REVISÃO DA LITERATURA - 16
de 25-48%, usualmente associado a um mau prognóstico.Tiveram o objetivo
de relatar os padrões de recidiva, avaliar os benefícios do reestadiamento e
comparar as modalidades de tratamento. Encontraram taxa de recidiva
global de 28%, sendo a mais comum a recidiva local, seguida da locoregional e regional. O estádio do tumor primário foi significativamente
correlacionado com a sobrevida mesmo após a recidiva, mas o estádio do
tumor recidivado não foi significativamente correlacionado com sobrevida.
Concluíram que as melhores chances de novo tratamento são de pacientes
com estádios I e II no tumor primário, com recidiva em período superior a
seis meses do primeiro tratamento e com recidivas mais propícias para
resgate por cirurgia.
Groome
et
al.
(2001)
promoveram
uma
comparação
dos
agrupamentos em estádios em cabeça e pescoço publicados, em carcinoma
da cavidade oral. Avaliaram o sistema TNM/1997 e outros sete
agrupamentos baseados no sistema TNM propostos para o câncer de
cabeça e pescoço, que foram os esquemas TANIS-3, TANIS-7, Hart,
Kiricuta, Synderman, Berg e Hall. Concluíram que o sistema TNM/1997 foi
definido sem uma investigação empírica; quando testado, este esquema não
se saiu tão bem quanto os outros sete esquemas derivados de avaliações
empíricas comparados. Os resultados obtidos sugerem que a utilidade do
sistema TNM poderia ser aumentada pela melhoria do desenho do
estadiamento em grupos baseada em investigações empíricas.
Magalhães et al. (2001) avaliaram o valor prognóstico do linfonodo
metastático e sua relação com a sobrevida livre de doença no CEC de
REVISÃO DA LITERATURA - 17
cabeça e pescoço, através de estudo retrospectivo e comparativo de 31
pacientes com metástase cervical de tumor primário oculto e 637 pacientes
com metástase de tumores da cavidade oral, orofaringe e hipofaringe.
Verificadas as diferentes curvas de sobrevida livre de doença, aferiu-se que
não houve diferenças significantes na sobrevida livre de doença nas nove
curvas planejadas nos pacientes submetidos a esvaziamento cervical por
tumor primário oculto ou lesão identificada na cavidade oral, orofaringe ou
hipofaringe.
Jose et al. (2002) analisaram prospectivamente 85 dissecções
cervicais em 72 pacientes de orofaringe, tanto com pescoço N0 como N+,
para avaliar a prevalência e a distribuição das metástases, entre 1996 e
2000. O sítio de prevalência da doença metastática ocorreu em diferentes
níveis, principalmente de II a IV, sendo baixa a prevalência nos níveis I e V;
o padrão de doença metastática não foi sempre seqüencial, com metástases
intercaladas em 7% dos casos. Concluíram que a dissecção cervical eletiva
deve ser feita em pescoços N0 e que os níveis I até IV devem ser
dissecados. As dissecções bilaterais são indicadas para tumores que
atingem a linha média ou que sejam bilaterais e, com pescoço positivo, a
dissecção dos níveis I até IV pode ser terapêutica adequada com doença
limitada, mas, em caso contrário o tratamento preconizado é a dissecção
cervical modificada.
Parsons et al. (2002) afirmaram que o tratamento do CEC da
orofaringe permanece controverso, com nenhum estudo randomizado
definindo a questão sobre cirurgia, radioterapia ou ambos. Analisaram as
REVISÃO DA LITERATURA - 18
diversas formas de tratamento por meio dos resultados dos tratamentos das
instituições acadêmicas americanas e canadenses, para tumores de todos
os estádios. Concluíram que as taxas de controle local, loco-regional e
sobrevida em cinco anos foram similares para pacientes submetidos a
cirurgia com ou sem radioterapia, ou radioterapia com ou sem esvaziamento
cervical, considerando que as taxas de complicações graves ou fatais foram
significativamente maiores para o grupo submetido a cirurgia com ou sem
radioterapia. Os autores preconizaram a radioterapia com ou sem
esvaziamento cervical para a maioria dos pacientes com CEC de orofaringe.
Hannisdal et al. (2003) analisaram os diferentes índices prognósticos
em 310 pacientes com CEC de tonsila, entre 1960 e 1996. Apontaram que as
diversas modificações do sistema TNM vêm sendo reportadas como melhores
ferramentas de prognóstico que a classificação original, mas nenhuma foi
testada em uma grande série de carcinomas tonsilares. As cinco modificações
baseadas no estadiamento TN reportadas foram altamente significativos
preditivos de sobrevida. Quatro variáveis clínicas indicando sobrevida menor
foram identificadas: idade maior que 60 anos, gênero masculino, dose total de
radiação menor que 70 Gy e duração da radioterapia maior que 50 dias.
Concluíram que as modificações do TNM reportadas anteriormente são todas
muito importantes preditivos de sobrevida no carcinoma tonsilar e associado a
isso, idade, gênero, dose total de radiação e duração da radioterapia foram
fatores prognósticos importantes.
Shirazi et al. (2006) estudaram a preservação de órgãos versus o
manejo cirúrgico do sítio primário em CEC de tonsila em estágio avançado,
REVISÃO DA LITERATURA - 19
em 74 pacientes. Destes, 38 foram tratados com cirurgia definitiva para o
sítio primário e 36 foram tratados com preservação de órgãos usando
radioterapia com ou sem quimioterapia. Não encontraram diferença
significativamente estatística na sobrevida global ou sobrevida livre de
doença. Concluíram que a classificação T o status N foram fatores
prognósticos independentes significantes para a recidiva do tumor e
sobrevida. Baseados nestes dados foram a favor da terapia com
preservação de órgãos para pacientes com CEC avançado de tonsila.
Van der Schroeff e de Jong (2009) elaboraram revisão de
estadiamento e prognóstico em cabeça e pescoço, avaliando a história do
sistema TNM e a necessidade de reformulações ao longo dos anos para que
trouxesse informações mais detalhadas sobre prognóstico. Avaliaram prós e
contras do sistema, ressaltando seu importante papel em facilitar o
planejamento do tratamento, na avaliação uniforme dos resultados dos
tratamentos e pesquisas, principalmente no campo da comunicação entre
médicos e pesquisadores. Além disso, observaram que o sistema TNM tem
boa aceitação da comunidade médica e científica e é universalmente
aplicável. A colocação de prefixos, pela UICC-AJCC, tais como “r” para o
tumor recidivado, “R” para o tumor residual, c-fator que reflete a validade da
classificação de acordo com o método diagnóstico empregado (varia de c1métodos padrões a c5- diagnóstico derivado de necropsia); além de “G” para
os diferentes graus histológicos, “L” para invasão linfática e “V” para invasão
venosa, suplementou a classificação com mais detalhes. Como pontos
contrários, ressaltaram que os agrupamentos em estádios foram criados
REVISÃO DA LITERATURA - 20
com base em prognósticos presumidos, sem que nenhuma análise
prospectiva e multivariada tivesse sido feita para criar os quatro grupos de
estadiamento a partir das várias combinações de T, N e M. A avaliação do
tumor em diferentes centros médicos é subjetiva devido às diferentes
ferramentas diagnósticas, à disponibilidade dessas ferramentas, além da
variabilidade entre observadores. Outro fator contra apontado foi a migração
de estádios, um problema de qualquer método, que pode ser resultado de
uma mudança do sistema de estadiamento por si só ou por uma mudança
na tecnologia, que melhore a possibilidade de avaliação da disseminação da
doença, o que permite a migração do paciente de um estádio para outro.
Concluíram que o sistema TNM é simples, tem grande aderência e é
universalmente aceito; que a introdução de prefixos foi um passo a mais
para maior detalhamento da descrição das características dos tumores e
trouxe maior transparência em como as informações foram obtidas.
Recomendaram veementemente que essas informações detalhadas fossem
acrescentadas ao sistema TNM e que novos melhoramentos do sistema
incluíssem outros fatores relevantes como idade e comorbidades, além de
parâmetros da biologia molecular.
Epstein (2009) discute a importância do sistema de estadiamento e
propõem uma decisão terapêutica a partir de outros fatores, para a maior
parte dos tumores, com base no advento dos biomarcadores moleculares.
Relata que a sobrevida no câncer pode ser inversamente proporcional ao
crescimento e disseminação do tumor primário e que a possibilidade de
determinar a intervenção a partir de dados cirúrgicos e radiológicos fez com
REVISÃO DA LITERATURA - 21
que o sistema TNM se tornasse o mais popular e utilizado como base de
avaliação. Contudo, propõem a definição terapêutica baseada em outro
sistema, a partir da reconsideração de alguns preceitos, tais como
relativização do conceito de cura, subjetividade de sobrevida, uso de arsenal
diagnóstico para mudar o estadiamento, a superação do mito “M1” do
sistema TNM e a colocação de proporcionalidade na perspectiva de
tratamento, com o intuito de estabelecer um sistema com perfil da doença,
com explícito propósito de criar um algoritmo para o uso de drogas
biologicamente direcionadas. O novo sistema proposto, chamado “METS”,
tem quatro componentes que são: M - prognosticador molecular de eficácia
ou resistência a drogas biologicamente direcionadas, E - detecção de
doença extra sítio primário como índice de necessidade de terapia com
drogas, T - morfologia do tumor como prognosticador da necessidade de
terapia com drogas, S - avaliação dos sintomas como influencia no tempo e
intensidade do tratamento. Concluiu que o desenvolvimento de um perfil
prognosticador para guiar o uso de drogas biologicamente direcionadas
pode transformar a história natural do câncer, transformando o atual
paradigma de “cura-ou-morte” em um de doença crônica.
4 MÉTODOS
MÉTODOS - 23
Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do
Hospital das Clínicas Luzia de Pinho Melo da Secretaria Estadual de Saúde
de São Paulo, sob o número 001950, em 8 de agosto de 2008.
4.1 Casuística
Foram avaliados retrospectivamente 33 prontuários de pacientes com
diagnóstico histopatológico de carcinoma epidermóide avançado de
cavidade oral e orofaringe (estádios clínicos III e IV) no período entre janeiro
de 2005 e agosto de 2008, admitidos no Serviço de Cirurgia de Cabeça e
Pescoço do Hospital de Clínicas Luzia de Pinho Melo-SPDM da Secretaria
Estadual de Saúde de São Paulo, em Mogi das Cruzes, para tratamento
curativo.
MÉTODOS - 24
4.2 Método
O estudo foi retrospectivo, baseado em prontuários médicos, onde
avaliamos o exame propedêutico da cavidade oral, orofaringe e pescoço à
admissão na rede ambulatorial. Dos prontuários analisados, inicialmente foi
feita coleta dos respectivos dados, previamente registrados no atendimento
inicial e classificados de acordo com o sistema TNM da UICC-AJCC/2002.
Após, foi feita reavaliação com recorte dos blocos histológicos dos pacientes
em questão, tendo sido analisados o sítio primário da lesão, estádio
histopatológico (pTNM), a presença ou não de infiltração perineural, de
invasão vascular e linfática. Todos os dados foram anotados em planilha
específica.
4.2.1 Critérios de elegibilidade
- Confirmação histopatológica de carcinoma epidermóide primário da
cavidade oral ou orofaringe.
- Prontuários médicos com dados clínicos completos pré-tratamento,
obtidos através do Serviço de Arquivo Médico (SAME) - Hospital
das Clínicas Luzia de Pinho Melo.
- Tratamento realizado com finalidade curativa.
- Pacientes não submetidos a tratamento oncológico prévio.
- Pacientes com estádio clínico III ou IV.
MÉTODOS - 25
4.2.2 Critérios de exclusão
Foram excluídos deste estudo os casos que apresentaram pelo
menos uma das seguintes características:
- Pacientes não operados.
- Pacientes com outros tumores diferentes do carcinoma epidermóide.
4.2.3 Dados demográficos
Os dados demográficos incluídos no presente estudo foram idade,
gênero, etnia, profissão, estado civil, nacionalidade, naturalidade e procedência.
4.2.4 Dados clínicos
Os dados clínicos considerados nesse estudo foram queixa principal,
data do início dos sintomas, hábitos (tabagismo e etilismo) e antecedentes
pessoais e familiares de câncer.
4.2.5 Tumor primário
Com relação ao tumor primário, foram consideradas as seguintes
características:
- sítio anatômico da lesão;
- características clínicas (lesão úlcero-infiltrativa, úlcero-vegetante,
leucoplasia ou eritroplasia);
- tamanho da lesão.
MÉTODOS - 26
4.2.6 Distribuição e dimensões das metástases cervicais
As metástases cervicais foram avaliadas quanto à sua distribuição e
quanto às suas dimensões segundo o critério N da classificação
internacional de tumores TNM-UICC-AJC/2002, levando em consideração
localização anatômica e tamanho em centímetros.
4.2.7 Estadiamento clínico
O estadiamento clínico foi dado pela classificação TNM (UICC - AJC,
2002), sendo a categoria T dada pela extensão, em centímetros, da lesão
primária; a categoria N dada pelo tamanho, em centímetros, do linfonodo
cervical metastático e a categoria M dada pela presença ou ausência de
lesão metastática à distância.
4.2.8 Dados anatomopatológicos
Em relação aos dados anatomopatológicos, foram avaliados:
- grau de diferenciação histológica dos tumores segundo a
classificação de Broders (1941);
- tamanho do tumor (pT);
- embolização linfática;
- embolização vascular;
- infiltração perineural;
- invasão muscular;
MÉTODOS - 27
- linfonodos metastáticos no esvaziamento cervical (pN);
- comprometimento de margens cirúrgicas;
- presença de metástases a distância (pM).
4.2.9 Análise do prontuário médico
Os prontuários médicos dos pacientes admitidos no Serviço de
Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas Luzia de Pinho
Melo -SPDM - da Secretaria Estadual de Saúde de São Paulo, tiveram o
estudo e avaliação do tipo independente entre dois pesquisadores,
especialistas pela Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço
e Associação Médica Brasileira (SBCCP-AMB), chamados de pesquisador
1 e pesquisador 2. Ambos preencheram planilha específica no primeiro
dia, anotando os dados do exame loco-regional extraídos dos prontuários
médicos da instituição.
Foram observadas e anotadas as avaliações propedêuticas do lábio
superior e inferior, mucosa jugal, gengivas, língua, loja tonsilar, pilares, base
da língua e também o exame clínico das cadeias linfonodais cervicais. Após
este levantamento, os pesquisadores atualizaram os estadiamentos clínicos
com carcinoma epidermóide avançado da cavidade oral e orofaringe,
segundo a classificação internacional dos tumores (UICC) e os dados foram
anotados em planilha específica do estudo.
Os prontuários médicos nos quais os pesquisadores encontraram
discordância sobre o exame clínico (estádios clínicos) foram levados para
discussão preliminar entre os mesmos e aqueles em que não houve
MÉTODOS - 28
concordância, foram, então, submetidos a um terceiro pesquisador, também
especialista pela SBCCP-AMB, determinando a correta avaliação deste
estadiamento clínico.
4.2.9.1
Método anatomopatológico
Foram recortados e realizadas novas análises das peças cirúrgicas
de 33 pacientes selecionados, segundo os critérios de elegibilidade
apresentados.
Toda a análise foi feita por dois médicos patologistas. Quando houve
dúvida quanto à conclusão da análise, promoveu-se discussão com ambos
sobre o caso em questão. Os casos sobre os quais não houve um consenso
foram, então, submetidos a uma terceira análise de outro médico patologista.
Dos blocos de parafina originais, novas secções histológicas com 4 µm
de espessura foram obtidas em micrótomo Leica e submetidas a protocolo
de coloração pela hematoxilina e eosina, conforme segue:
- Desparafinização em xilol a 60ºC por 10 minutos e xilol em
temperatura ambiente por 10 minutos.
- Hidratação em três passagens em álcool absoluto, álcool 95% e
álcool 80%, respectivamente.
- Hidratação em água corrente, água destilada.
- Hematoxilina de Harris por três minutos.
- Lavagem em água corrente e água destilada.
- Oito imersões em solução de hidróxido de amônio 0,5%.
- Lavagem em água corrente e água destilada.
MÉTODOS - 29
- Passagens sucessivas em álcool 50%, álcool 80% e álcool
absoluto.
- Eosina por dois minutos.
- Quatro passagens em álcool absoluto para desidratação.
- Diafanização em xilol (quatro passagens).
- Montagem em Entellan (Merck, USA).
Foram estudados o tipo de tumor, sua dimensão, infiltração perineural
e muscular, embolização vascular e linfática, além da presença de lesão em
linfonodos cervicais. O comprometimento de margens também foi analisado
e as mesmas consideradas positivas quando coincidentes com a lesão,
exíguas quando estava a 2 mm da lesão e negativas quando a mais de 2 mm
da lesão. Os resultados foram registrados em planilha específica, e a partir
daí, foi refeito o estádio patológico de cada caso (pTNM) e classificação
clínica em estádio III, IVA,IVB ou IVC.
4.2.9.2
Método estatístico
A análise estatística foi realizada usando-se os seguintes programas
de computador:
- Microsoft Excel for Windows (versão 2003).
- Microsoft Word for Windows (versão 2003).
- SAS Enterprise Guide.
E seguiram as seguintes técnicas:
- Análise Descritiva Unidimensional.
- Análise Descritiva Multidimensional.
MÉTODOS - 30
- Associação e Dependência de Dados Qualitativos.
- Análise de sobrevivência.
A análise se refere à avaliação de 33 pacientes submetidos à cirurgia
como tratamento do carcinoma epidermóide avançado de cavidade oral e
orofaringe. As cirurgias ocorreram entre setembro de 2005 e outubro de
2008, sendo que as últimas avaliações de acompanhamento aconteceram
entre junho de 2006 e março de 2009.
O estudo, de caráter descritivo analítico, busca identificar o perfil dos
pacientes, além de testar a possível associação entre algumas variáveis
levando em conta o status observado nas datas acima mencionadas.
A análise será dividida em duas partes. A primeira, descritiva, traz uma
visão geral dos pacientes e verifica a associação de variáveis considerando a
situação do paciente performance status na data da última avaliação.
Já a segunda parte, denominada análise de sobrevida, determina
taxa e média de sobrevida dos pacientes e verifica a possível influência de
algumas co-variáveis em suas curvas de sobrevivência.
Como método estatístico, usamos o teste exato de Fischer, pelo
número de casos, com a seguinte execução:
- 20< N<40.
- Máximo de 20% das caselas com freqüência esperada menor do
que 5.
O nível de significância usado (alfa) foi de 5%, ou seja, alfa = 0,05
para todas as comparações.
5 RESULTADOS
RESULTADOS - 32
A análise descritiva mostrou que, entre os pacientes estudados, 75,8%
eram do sexo masculino e 24,2% do sexo feminino. A idade, obtida no
momento da primeira avaliação, variou entre 41 e 79 anos, com média de
58,8 anos. Não houve diferença significativa entre a média de idade, quando a
análise se deu correlacionando a idade e o sexo, sendo a média de 58,2 para
o sexo masculino e 60,8 para o sexo feminino.
Houve prevalência de caucasianos na população, sendo estes 70%
contra 30% de não caucasianos. A atividade profissional mais freqüente foi
de pedreiro, em 15% dos pacientes.
A principal queixa apresentada foi a presença da lesão (36,4%),
seguida de dor (30,3%), presença de tumoração (18,2%), disfagia (12,1%) e
alteração da fala (3,0%).
No grupo estudado, 81,8% eram tabagistas e 63,6% eram etilistas; a
associação do tabagismo com o etilismo esteve presente em 60,6% dos
casos.
A distribuição de freqüência dos sítios do tumor primário se deu por:
lábio (24,2%), base de língua (18,2%), palato duro (15,2%), soalho (12,1%),
língua oral (9,1%), tonsila palatina (9,1%), palato mole (9,1%) e região jugal
(3,0%).
RESULTADOS - 33
Com relação à abordagem do pescoço, em 30% dos casos não houve
proposta de esvaziamento cervical, em 24,2% foi realizado esvaziamento
radical unilateral; em 24,2% o esvaziamento supra-omo-hoideo unilateral;
em 9,1% o esvaziamento supra-omo-hioideo bilateral; em 6,1% o
esvaziamento radical bilateral e em 6,1% os esvaziamentos radical e supraomo-hioideo associados.
Quanto ao estadiamento clínico TNM, categoria T, obtivemos 90,9%
de casos T3; 6,1% de casos T4 e 3,0% de casos T2. Para a categoria N,
encontramos 78,8% de casos sem metástase cervical; 12,1% de casos N1,
3,0% de casos N2b; 3,0% de casos N2c e 3,0% de casos N3. Já na
categoria M, 100% dos casos não tinham doença metastática à distância
(Tabelas 1, 2 e 3).
Tabela 1 - Distribuição de freqüência da categoria T
Válidos
T2
T3
T4
Total
Freqüência
1
30
2
33
%
3,0
90,9
6,1
100,0
% Válida
3,0
90,9
6,1
100,0
% Acumulada
3,0
93,9
100,0
Tabela 2 - Distribuição de freqüência da categoria N
Válidos
N0
N1
N2b
N2c
N3
Total
Freqüência
26
4
1
1
1
33
%
78,8
12,1
3,0
3,0
3,0
100,0
% Válida
78,8
12,1
3,0
3,0
3,0
100,0
% Acumulada
78,8
90,9
93,9
97,0
100,0
Tabela 3 - Distribuição de freqüência da categoria M
Válidos
M0
Freqüência
33
%
100,0
% Válida
100,0
% Acumulada
100,0
RESULTADOS - 34
Quando associamos as categorias T, N e M para a composição do
estadiamento clínico, obtivemos os seguintes agrupamentos com ordem
decrescente de freqüência: T3NOMO (75,8%), T3N1M0 (9,1%), T2N2cM0
(3,00%), T3N2bM0 (3,0%), T3N3M0 (3,0%), T4N0M0 (3,0%) e T4N1M0
(3,0%).
Estas associações permitiram a organização do grupo em estádios III,
IV A e IV B, com distribuição conforme a Tabela 4.
Tabela 4 - Distribuição de freqüência de estadiamento clínico
Válidos
Estadio III
Estadio IVA
Estadio IVB
Total
Freqüência
28
4
1
33
%
84,8
12,1
3,0
100,0
% Válida
84,8
12,1
3,0
100,0
% Acumulada
84,8
97,0
100,0
Quanto ao estadiamento patológico pTNM, a categoria pT apresentou
pT3 com maior freqüência 63,6%, seguida de pT1 (18,2%), pT2 (9,1%) e
pT4 (9,1%). Quanto à categoria pN, obtivemos 66,7% de casos pN0, 18,2%
de casos pN2b, 9,1% de casos pN2c e 6,1% de casos pN1, conforme as
Tabelas de 5 a 8.
Tabela 5 - Distribuição de freqüência de categoria pT
Válidos
pT1
pT2
pT3
pT4
Total
Freqüência
6
3
21
3
33
%
18,2
9,1
63,6
9,1
100,0
% Válida
18,2
9,1
63,6
9,1
100,0
% Acumulada
18,2
27,3
90,9
100,0
RESULTADOS - 35
Tabela 6 - Distribuição de freqüência de categoria pN
Válidos
pN0
pN1
pN2b
pN2c
Total
Freqüência
22
2
6
3
33
%
66,7
6,1
18,2
9,1
100,0
% Válida
66,7
6,1
18,2
9,1
100,0
% Acumulada
66,7
72,7
90,9
100,0
Tabela 7 - Distribuição de freqüência de categoria pM
Válidos
pM0
Freqüência
33
Tabela 8 - Distribuição
de
%
100,0
% Válida
100,0
freqüência
de
% Acumulada
100,0
categorias
pN
em
agrupamentos
Válidos
Sem metástase linfonodal
com metástase linfonodal
Total
Freqüência
22
11
33
%
66,7
33,3
100,0
% Válida
66,7
33,3
100,0
% Acumulada
66,7
100,0
Quando associamos as categorias pT e pN para a composição do
estadiamento patológico, obtivemos os seguintes agrupamentos em ordem
decrescente de freqüência: pT3pN2b (63,6%), pT1pN1 (18,2%), pT2pN2a
(9,1%) e pT4pN2c (9,1%). Essas associações permitiram a organização do
grupo em estádios patológicos II, III e IVA, conforme a distribuição mostrada
nas Tabelas 9.
Tabela 9 -
Distribuição de freqüência de estadiamento patológico
Válidos
Estádio II
Estádio III
Estádio IVA
Total
Freqüência
1
20
12
33
%
3,0
60,6
36,4
100,0
% Válida
3,0
60,6
36,4
100,0
% Acumulada
3,0
63,6
100,0
RESULTADOS - 36
A avaliação e dimensionamento do tumor e de suas metástases
também foram objetos da pesquisa, com interesse na comparação entre o
que foi mensurado para a composição do estadiamento clínico e o que foi
encontrado na análise anatomopatológica. Para a categoria T, em 70% dos
casos do estudo não houve diferença em relação à categoria pT; em 30%
dos casos a categoria T foi diferente da categoria pT. Quanto à categoria N,
em 63,6% dos casos não houve diferença em relação à categoria pN; em
36,4% essa diferença esteve presente. A Tabela 10 relaciona os dados de
agrupamento em estádios clínicos com os dados de agrupamento em
estádios anatomopatológicos, mostrando a correlação entre a avaliação da
doença elaborada antes e depois do tratamento:
Tabela 10 - Distribuição das freqüências de estadiamentos clínico e
patológico em conjunto
Estádio II
Estádio AP
Estádio III
Estádio
IVA
Total
Contagem
% TNM clínico
Contagem
% TNM clínico
Contagem
% TNM clínico
Contagem
% TNM clínico
Estádio
III
1
3,6%
20
71,4%
7
25,0%
28
100,0%
Estádio
IVA
0
,0%
0
,0%
4
100,0%
4
100,0%
Estádio
IVB
0
,0%
0
,0%
1
100,0%
1
100,0%
Total
1
3,0%
20
60,6%
12
36,4%
33
100,0%
A análise histológica mostrou que a invasão vascular esteve presente
em 30,3% dos casos (Tabela 11), a invasão perineural em 48,5% dos casos
(Tabela 12), a embolização linfática em 24,2% dos casos (Tabela 13) e a
infiltração muscular em 84,8% dos casos (Tabela 14), tendo sido esta a
característica mais predominante.
RESULTADOS - 37
Tabela 11 - Distribuição de freqüência de invasão vascular
Válidos
Ausente
Presente
Total
Freqüência
23
10
33
%
69,7
30,3
100,0
% Válida
69,7
30,3
100,0
% Acumulada
69,7
100,0
Tabela 12 - Distribuição de freqüência de infiltração perineural
Válidos
Ausente
Presente
Total
Freqüência
17
16
33
%
51,5
48,5
100,0
% Válida
51,5
48,5
100,0
% Acumulada
51,5
100,0
Tabela 13 - Distribuição de freqüência de invasão vascular linfática
Válidos
Ausente
Presente
Total
Freqüência
25
8
33
%
75,8
24,2
100,0
% Válida
75,8
24,2
100,0
% Acumulada
75,8
100,0
Tabela 14 - Distribuição de freqüência de infiltração muscular
Válidos
Ausente
Presente
Total
Freqüência
5
28
33
%
15,2
84,8
100,0
% Válida
15,2
84,8
100,0
% Acumulada
15,2
100,0
As margens cirúrgicas de ressecção foram livres em 72,7% dos
casos, comprometidas em 15,2% e exíguas em 12,1% dos casos. A recidiva
local esteve presente em 9,1% dos pacientes até a data da última avaliação
e a recidiva regional em 3,0% deles. A metástase à distância foi encontrada
em 9,1% dos pacientes e, em 100% desses casos, o sítio acometido foi o
pulmão.
Ao final do período de avaliação do estudo, 72,7% dos pacientes
encontravam-se vivos e sem registro da doença, 18,2% morreram em
decorrência da doença, 6,1% morreram em decorrência de outra doença e
3,0% encontravam-se vivos e com doença em atividade. A observação dos
RESULTADOS - 38
pacientes variou de um a 41 meses, com média de 14; quanto ao óbito, este
ocorreu com média de 15 meses e mediana de 10 meses.
5.1 Distribuição Conjunta
As tabelas a seguir mostram a distribuição conjunta das variáveis em
que se suspeitou a associação.
Na Tabela 15, encontra-se a comparação entre o tamanho do tumor à
apresentação e status clínico dos pacientes após o tratamento.
Tabela 15 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e T
KPS
Vivo sem doença
Vivo com doença
Óbito pela doença
Óbito por outra
doença
Total
Freqüência
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
T
3
2
1
4,2
100,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
1
21
87,5
70,0
1
100,0
3,3
6
100,0
20,0
2
100,0
6,7
30
4
2
8,3
100,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
2
Total
24
1
6
2
33
Teste Exato de Fisher: Table Probability (P) = 0,3710; p-valor = 1
Pela tabela acima, não percebemos grandes desvios entre os valores
observados e esperados, confirmado pelo p-valor = 1 do teste exato de
Fisher, não havendo evidências estatísticas para rejeitar a hipótese de não
associação entre as variáveis, ao nível de significância de 5%, ou seja, não
existe diferença estatisticamente significante entre as categorias, mostrando
que o tamanho do tumor não influenciou a status clínico no grupo.
RESULTADOS - 39
Já na Tabela 16, encontramos a comparação do tamanho do tumor,
dimensionado após o tratamento cirúrgico e a “performance status”.
Tabela 16 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e pT
KPS
Vivo sem doença
Vivo com doença
Óbito pela doença
Óbito por outra
doença
Freqüência
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Total
pT
1
5
20,8
83,3
0
0,0
0,0
1
16,7
16,7
0
0,0
0,0
6
2
3
3
12,5
100,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
3
14
58,3
66,7
1
100,0
4,8
4
66,7
19,1
2
100,0
9,5
21
4
2
8,3
66,7
0
0,0
0,0
1
16,7
33,3
0
0,0
0,0
3
Total
24
1
6
2
33
Teste Exato de Fisher: Table Probability (P) = 0,0226; p-valor = 1
Da mesma forma, não percebemos grandes desvios entre os valores
observados e esperados, confirmado pelo p-valor = 1 do teste exato de
Fisher, não havendo evidências estatísticas para rejeitar a hipótese de não
associação entre as variáveis, ao nível de significância de 5%, ou seja, não
existiu diferença estatisticamente significante entre as categorias.
Na Tabela 17, encontramos a comparação entre a presença e
tamanho de doença metastática e o status clínico após o tratamento. É
possível
observarmos
que,
novamente,
não
encontramos diferença
estatisticamente significante entre as variáveis, denotando que presença e
tamanho de metástase cervical não influenciou o óbito neste estudo.
RESULTADOS - 40
Tabela 17 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e N
KPS
Freqüência
Vivo sem
doença
Vivo com
doença
Óbito pela
doença
Óbito por outra
doença
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Total
0
19
79,2
73,1
1
100,0
3,9
4
66,7
15,4
2
100,0
7,7
26
1
N
3
4
5
3
12,5
75,0
0
0,0
0,0
1
16,7
25,0
0
0,0
0,0
4
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
1
16,7
100,0
0
0,0
0,0
1
1
4,2
100,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
1
1
4,2
100,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
1
Total
24
1
6
2
33
N, pN: 0 =N0; 1 = N1; 2 = N2a; 3 = N2b; 4 = N2c; 5 = N3
Teste Exato de Fisher: Table Probability (P) = 0,0284; p-valor = 0,6982
Com relação à comparação entre o status clínico e tamanho da metástase
dimensionado após tratamento cirúrgico, mostrado na Tabela 18, a seguir,
podemos afirmar também, que não observamos diferenças estatisticamente
significante entre as categorias, mostrando que o tamanho da metástase cervical,
medido após tratamento, não influenciou o óbito, no presente estudo.
Tabela 18 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e pN
KPS
Vivo sem doença
Vivo com doença
Óbito pela doença
Óbito por outra
doença
Total
Freqüência
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
pN
0
1
15
62,5
68,2
1
100,0
4,6
4
66,7
18,2
2
100,0
9,1
22
2
8,3
100,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
2
3
4
5
20,8
83,3
0
0,0
0,0
1
16,7
16,7
0
0,0
0,0
6
2
8,3
66,7
0
0,0
0,0
1
16,7
33,3
0
0,0
0,0
3
N, pN: 0 =N0; 1 = N1; 2 = N2a; 3 = N2b; 4 = N2c; 5 = N3
Teste Exato de Fisher: Table Probability (P) = 0,0332; p-valor = 1,0000
Total
24
1
6
2
33
RESULTADOS - 41
As variáveis apresentadas acima foram analisadas comparativamente
ao óbito com o intuito de avaliar o papel isolado de cada uma na evolução
dos casos. A seguir, mostramos a análise da comparação das variáveis em
conjunto, para a composição dos sistemas de estadiamentos clínico e
patológico e assim, a comparação destes com status clínico.
Tabela 19 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e T_N_M
KPS
Freqüência
Vivo sem
doença
Vivo com
doença
Óbito pela
doença
Óbito por outra
doença
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Total
T_N_M
2_4_0 3_0_0
1
4,2
100,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
1
3_1_0
3_3_0
3_5_0
4_0_0
4_1_0
Total
2
8,3
66,7
0
0,0
0,0
1
16,7
33,3
0
0,0
0,0
3
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
1
16,7
100,0
0
0,0
0,0
1
1
4,2
100,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
1
1
4,2
100,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
1
1
4,2
100,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
1
24
18
75,0
72,0
1
100,0
4,0
4
66,7
16,0
2
100,0
8,0
25
1
6
2
33
N, pN: 0 =N0; 1 = N1; 2 = N2a; 3 = N2b; 4 = N2c; 5 = N3
Teste Exato de Fisher: Table Probability (P) = 0,0156; p-valor = 0,7788
Tabela 20 - Distribuição conjunta dos pacientes segundo as variáveis
status clínico e pT_pN_pM
KPS
Vivo sem doença
Vivo com doença
Óbito pela doença
Óbito por outra
doença
Total
Freqüência
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
Observada
% Linha
% Coluna
pT_pN_pM
1_1_0
2_2_0
3_3_0
4_4_0
5
20,8
83,3
0
0,0
0,0
1
16,7
16,7
0
0,0
0,0
6
3
12,5
100,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
3
14
58,3
66,7
1
100,0
4,8
4
66,7
19,1
2
100,0
9,5
21
2
8,3
66,7
0
0,0
0,0
1
16,7
33,3
0
0,0
0,0
3
N, pN: 0 =N0; 1 = N1; 2 = N2a; 3 = N2b; 4 = N2c; 5 = N3
Teste Exato de Fisher: Table Probability (P) = 0,0226; p-valor = 1
Total
24
1
6
2
33
RESULTADOS - 42
As Tabelas 19 e 20 mostram a distribuição conjunta da variável status
clínico com o estadiamento clínico e patológico do tumor, a fim de verificar a
associação entre os mesmos e o status clínico. Desse modo, não se
observam grandes desvios entre os valores observados e esperados. Com
p-valor de 0,77 e 1, respectivamente, do teste exato de Fisher, não temos
evidências estatísticas para rejeitar a hipótese de não associação das
variáveis ao nível de significância de 5%, ou seja, parece não haver
diferença estatisticamente significante entre as categorias.
5.2 Análise de sobrevida
5.2.1 Taxas de sobrevida e tempo de sobrevida
A seguir são apresentadas as taxas de sobrevida e tempos médio e
mediano dos seis pacientes que morreram pela doença (KPS=3),
considerando como censura aos dois óbitos ocorridos por outra doença
(KPS = 4), totalizando oito pacientes. O tempo de sobrevivência considerado
será o decorrido entre a data da cirurgia e a data da última avaliação. Além
da análise da sobrevida segundo as categorias dos sistemas clínico (TNM) e
patológico (pTNM) e seus agrupamentos em estádios, analisamos também a
influência de outros fatores como sexo e parâmetros histopatológicos
(infiltração vascular, linfática, perineural e muscular).
RESULTADOS - 43
Gráfico 1 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier
Tabela 21 - Distribuição de óbitos pelo total de casos validados
N Total
Nº de eventos
31
6
Censurado
N
%
25
80,6%
Tabela 22 - Estimador de Kaplan-Meier da função de sobrevida e
estatísticas resumo do tempo de sobrevivência (em meses)
para todos os pacientes que morreram
Estimativas de sobrevida
Meses após
cirurgia
0
0,4
5,6
9
9,3
10,4
11,3
16,4
29,2
Sobrevida
Falhas
Erro
Padrão
1
*
0,8571
0,7143
0,5714
0,4286
0,2857
*
0
0
*
0,1429
0,2857
0,4286
0,5714
0,7143
*
1
0
*
0,1323
0,1707
0,187
0,187
0,1707
*
0
Tempo de sobrevida: Média = 14,8571; Mediana = 10,4
* Observações censuradas
Número
de
falhas
0
0
1
2
3
4
5
5
6
Número
de vivos
8
7
6
5
4
3
2
1
0
RESULTADOS - 44
Da Tabela 22, podemos observar uma primeira censura aos 0,4 meses
(11 dias), de um paciente que foi a óbito por outra doença. O primeiro óbito
motivado pela doença ocorreu quase seis meses após a cirurgia, e a última,
até o momento da última observação, ocorreu após 29 meses da cirurgia.
O tempo médio de sobrevivência dos pacientes, sem considerar
nenhuma outra variável, foi de aproximadamente 15 meses, sendo que 50%
deles foi a óbito até 10 meses após a cirurgia (mediana).
Gráfico 2 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação das categorias de T
RESULTADOS - 45
Tabela 23 - Distribuição de óbitos pelas categorias T
T
T2
T3
T4
Total
N Total
Nº de eventos
1
28
2
31
0
6
0
6
Comparações globais
Qui-quadrado
Log Rank (Mantel-Cox)
0,853
Censurado
N
%
1
100,0%
22
78,6%
2
100,0%
25
80,6%
df
2
p
0,653
Teste de igualdade de distribuições de sobrevida para diferentes níveis de T
Tabela 24 - Estimador de Kaplan-Meier da função de sobrevida e
estatísticas resumo do tempo de sobrevivência (em meses).
Comparação das categorias de T
T=3
Estimativas de sobrevida
Meses após
cirurgia
0,0
0,4
5,6
9,0
9,3
10,4
11,3
16,4
29,2
Sobrevida
Falhas
Erro
Padrão
1
*
0,8571
0,7143
0,5714
0,4286
0,2857
*
0
0
*
0,1429
0,2857
0,4286
0,5714
0,7143
*
1
0
*
0,1323
0,1707
0,187
0,187
0,1707
*
0
Número
de
falhas
0
0
1
2
3
4
5
5
6
Número
de vivos
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Tempo de sobrevida: T3; Média = 14,9; Mediana = 10,4
* Observações censuradas
Pelas tabelas e gráfico acima, podemos constatar as mesmas
observações obtidas dos relacionados a sobrevida; isto ocorreu porque
todos os pacientes que foram a óbito ou que foram censurados pertenciam à
mesma categoria T, não refletindo, portanto, diferença sobre o panorama
global. Com p= 0,653 não houve significância estatística para afirmarmos
que a categoria T influenciou a sobrevida.
RESULTADOS - 46
Gráfico 3 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação das categorias de N
Tabela 25 - Distribuição de óbitos pelas categorias N
N
N0
N1
N2b
N2c
N3
Total
N Total
24
4
1
1
1
31
Nº de eventos
4
1
1
0
0
6
Comparações globais
Qui-quadrado
Log Rank (Mantel-Cox)
5,405
Censurado
N
%
20
83,3%
3
75,0%
0
,0%
1
100,0%
1
100,0%
25
80,6%
df
4
p
0,248
Teste de igualdade de distribuição de sobrevida para os diferentes níveis de N
As curvas de sobrevida do Gráfico 3 são de difícil análise, pois as
categorias N1 da variável N contêm apenas um indivíduo cada uma. Com
isso, não é possível obter dados apenas pela observação da curva.
Podemos constatar que embora o maior número de óbitos tenha ocorrido na
RESULTADOS - 47
categoria N0 (4/24), eles representaram 16,7% da mesma; a categoria N1
teve um óbito (1/4) que representou 25% daquele grupo, já a categoria N2B
teve um óbito (1/1) que representou 100% daquela amostra. Com p= 0,248 a
categoria N também não teve significado estatístico para afirmarmos que
influenciou a sobrevida, embora tenha havido diferenças no tempo médio e
mediano desta sobrevida.
Tabela 26 - Estimador de Kaplan-Meier da função de sobrevida e
estatísticas resumo do tempo de sobrevivência (em meses).
Comparação das categorias de N
Estimativas de sobrevida
Meses após
cirurgia
Sobrevida
0,0
0,4
9,0
9,3
11,3
16,4
29,2
1
.
0,8
0,6
0,4
.
0
0
6
1
0
0
10
1
0
Falhas
N=0
0
.
0,2
0,4
0,6
.
1
N=1
0
1
N=3
0
1
Tempo de sobrevida: N0; Média = 17,6; Mediana = 11,3
N1; Média = 5,6; Mediana = 5,6
N2a; Média = 10,4; Mediana = 10,4
* Observações censuradas
Erro
Padrão
Número
de
falhas
Número
de vivos
0
.
0,1789
0,2191
0,2191
.
0
0
0
1
2
3
3
4
6
5
4
3
2
1
0
0
0
0
1
1
0
0
0
0
1
1
0
RESULTADOS - 48
Gráfico 4 - Curva de sobrevida segundo o estimador de Kaplan-Meier.
Comparação dos agrupamentos em estádios clínicos
Tabela 27 - Distribuição de óbitos pelos estadiamentos clínicos em
agrupamentos
Estádio clínico agrupado
Estádio III
Estádio IVA e IVB
Total
Log Rank (Mantel-Cox)
N Total
Nº de eventos
26
5
5
1
31
6
Comparações globais
Qui-quadrado
0,005
Censurado
N
%
21
80,8%
4
80,0%
25
80,6%
df
1
p
0,943
Teste de igualdade de distribuição de sobrevida para os diferentes níveis de estádio clinico agrupado
Para o agrupamento em estádios, observamos cinco óbitos (5/26)
para pacientes classificados no estádio III, representando 19,2% desta
amostra; e um óbito para paciente classificado nos estádios IVA e IVB (1/5),
representando 20% da amostra. Com p= 0,943 não tivemos significância
RESULTADOS - 49
estatística para afirmar que houve diferenças entre os respectivos estádios
avançados e a sobrevida.
Gráfico 5 - Curva de sobrevivência segundo estimador de KaplanMeier. Comparação das categorias de pT
A mesma situação da categoria N ocorre quando analisamos a
categoria pT (Gráfico 5). Com apenas um indivíduo (n) nas categorias 1 e 4
da variável pT, a interpretação fica bastante dificultada.
RESULTADOS - 50
Tabela 28 - Estimador de Kaplan-Meier da função de sobrevida e
estatísticas resumo do tempo de sobrevida (em meses).
Comparação das categorias de pT
Estimativas de sobrevida
Meses após
cirurgia
Sobrevida
0
10
1
0
0,0
0,4
5,6
9,0
11,3
16,4
29,2
1
*
0,8
0,6
0,4
*
0
0,0
9,3
1
0
Falhas
pT = 1
0
1
pT = 3
0
*
0,2
0,4
0,6
*
1
pT = 4
0
1
Erro
Padrão
Número
de
falhas
Número
de vivos
0
0
0
1
1
0
0
*
0,1789
0,2191
0,2191
*
0
0
0
1
2
3
3
4
6
5
4
3
2
1
0
0
0
0
1
1
0
Tempo de sobrevida: pT1; Média = 10,4; Mediana = 10,4
pT3; Média = 16,9; Mediana = 11,3
pT4; Média = 9,3; Mediana = 9,3
Teste de Log-Rank: Qui quadrado = 0,7704; DF = 2; p-valor = 0,6803
Teste de Wilcoxon:
Qui quadrado = 0,2759; DF = 2; p-valor = 0,8712
* Observações censuradas
Apesar de nesse caso os tempos médio e mediano também serem
diferentes entre as categorias da variável pT, pelos testes de igualdade LogRank e Wilcoxon também temos evidências estatísticas para rejeitar a
hipótese de igualdade das curvas de sobrevivência das três categorias ao
nível de significância de 5%.
RESULTADOS - 51
Gráfico 6 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação das categorias de pN
Novamente, a existência de apenas um indivíduo nas categorias 3 e 4
dificulta a interpretação das curvas do Gráfico 6.
RESULTADOS - 52
Tabela 29 - Estimador de Kaplan-Meier da função de sobrevida e
estatísticas resumo do tempo de sobrevida (em meses).
Comparação das categorias de pN
Estimativas de sobrevida
Meses após
cirurgia
Sobrevida
0,0
0,4
9,0
9,3
11,3
16,4
29,2
1
*
0,8
0,6
0,4
*
0
0,0
5,6
1
0
0,0
10,4
1
0
Erro
Padrão
Falhas
pN = 0
0
*
0,2
0,4
0,6
*
1
pN = 3
0
1
pN = 4
0
1
Número
de
falhas
Número
de vivos
0
*
0,1789
0,2191
0,2191
*
0
0
0
1
2
3
3
4
6
5
4
3
2
1
0
0
0
0
1
1
0
0
0
0
1
1
0
Tempo de sobrevida: pN0; Média = 17,6; Mediana = 11,3
pN2a; Média = 5,6; Mediana = 5,6
pN2b; Média = 10,4; Mediana = 10,4
* Observações censuradas
As diferenças nos tempos médio e mediano de sobrevida entre as
categorias da variável pN podem nos levar a acreditar em uma diferença nos
tempos de sobrevivência das três categorias, porém, devemos levar em
consideração que as categorias 3 e 4 possuem apenas um indivíduo cada,
fato que torna a amostra pequena e compromete o resultado.
Para tornarmos a avaliação mais fiel, elaboramos análise dividindo a
categoria pN em dois grupos, com e sem metástase linfonodal, com a
finalidade de comparação com a sobrevida. O grupo sem metástase
linfonodal teve quatro óbitos (4/20) que representaram 20% desta amostra,
enquanto o grupo com metástase linfonodal teve dois óbitos (2/11)
representando 18,2%. Com p= 0,772 não podemos afirmar que existe
diferença estatisticamente significante entre os dois grupos.
RESULTADOS - 53
Tabela 30 - Distribuição de óbitos pela categorias pN em agrupamentos
N
Nº de eventos
Total
Sem metástase linfonodal
20
4
Com metástase linfonodal
11
2
Total
31
6
Comparações globais
Qui-quadrado
Log Rank (Mantel-Cox)
0,084
pN agrupado
Censurado
N
%
16
80,0%
9
81,8%
25
80,6%
df
1
p
0,772
Teste de igualdade de distribuição de sobrevida para os diferentes níveis de pN em agrupamentos
Gráfico 7 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação das categorias pN em agrupamentos
RESULTADOS - 54
Gráfico 8 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação dos estádios patológicos agrupados
Tabela 31 - Distribuição de óbitos pelos estadiamentos patológicos em
agrupamentos
Estádio AP agrupado 2
Estádios II
Estádios III e IVA
Total
Log Rank (Mantel-Cox)
N Total
Nº de eventos
1
0
30
6
31
6
Comparações globais
Qui-quadrado
0,264
Censurado
N
%
1
100,0%
24
80,0%
25
80,6%
df
1
p
0,607
Teste de igualdade de distribuição de sobrevida para os diferentes níveis de estadiamento
patológico em agrupamentos
Todos os óbitos neste estudo ocorreram em pacientes classificados nos
estádios patológicos avançados, que compuseram um grupo específico para
avaliação (6/24), representando 20% do total desses pacientes, classificados nos
estádios III e IVA. Com p= 0,607 não obtivemos significância estatística para
afirmar que o estádio patológico interferiu na sobrevida.
RESULTADOS - 55
Gráfico 9 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação de gênero
Tabela 32 - Distribuição de óbitos pelo gênero
Gênero
Masculino
Feminino
Total
N Total
Nº de eventos
24
5
7
1
31
6
Comparações globais
Qui-quadrado
Log Rank (Mantel-Cox)
0,187
Censurado
N
%
19
79,2%
6
85,7%
25
80,6%
df
1
p
0,665
Teste de igualdade para distribuição de sobrevida para diferentes níveis de gênero
Quando analisamos o gênero para correlação com a sobrevida, observamos
que entre os que morreram, cinco eram masculinos (5/24), representando 20,8% do
grupo de homens, e um era feminino (1/7), representando 14,3% do grupo de
mulheres. Com p=0,665 do teste igualdade de log-rank, não temos significância
estatística para afirmar que o gênero tenha influenciado a sobrevida.
RESULTADOS - 56
Gráfico 10 -Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação de invasão vascular
Tabela 33 - Distribuição de óbitos pela invasão vascular
Invasão Vascular
Ausente
Presente
Total
N Total
Nº de eventos
21
3
10
3
31
6
Comparações globais
Qui-quadrado
Log Rank (Mantel-Cox)
3,698
Censurado
N
%
18
85,7%
7
70,0%
25
80,6%
df
1
p
0,054
Teste de igualdade de distribuição de sobrevida para diferentes níveis de invasão vascular
A invasão vascular esteve presente em três pacientes (3/21) que morreram
pela doença, representando 14,3% deste grupo; quanto ao grupo que não apresentou
invasão vascular, outros três pacientes morreram pela doença (3/10), representando
30% da amostra. As diferenças nas curvas mostradas no Gráfico 10 sugerem que haja
menor tempo de sobrevida para os pacientes que tiveram infiltração vascular. Quando
analisamos o p-valor do teste de igualdade de log-rank, observamos que o p=,054
encontra-se bastante perto do nível de significância (alfa) de cinco por cento,
mostrando uma tendência de que a infiltração vascular interfira na sobrevida.
RESULTADOS - 57
Gráfico 11 -Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan Meier.
Comparação da infiltração perineural
Tabela 34 - Distribuição de óbitos pela infiltração perineural
IPN
Ausente
Presente
Total
Log Rank (Mantel-Cox)
N Total
Nº de eventos
16
3
15
3
31
6
Comparações globais
Qui-quadrado
1,274
Censurado
N
%
13
81,3%
12
80,0%
25
80,6%
df
1
p
0,259
Teste de igualdade de distribuição de sobrevida para os diferentes níveis de infiltração perineural
Quanto à infiltração perineural, do total de 16 pacientes que não tiveram a
infiltração, três foram a óbito pela doença, representando 18,7% desta amostra;
entre os pacientes que apresentaram infiltração perineural, outros três foram a óbito
pela doença, representando 20% desta amostra. Com p= 0,259 não podemos
afirmar que a infiltração perineural causou impacto na sobrevida.
RESULTADOS - 58
Gráfico 12 -Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação da invasão vascular linfática
Tabela 35 - Distribuição de óbitos pela invasão vascular linfática
IVL
Ausente
Presente
Total
Log Rank (Mantel-Cox)
N Total
Nº de eventos
23
5
8
1
31
6
Comparações globais
Qui-quadrado
0,007
Censurado
N
%
18
78,3%
7
87,5%
25
80,6%
df
1
p
0,932
Teste de igualdade de distribuição de sobrevida para os diferentes níveis de invasão vascular linfática
Do grupo analisado, 23 pacientes não apresentaram infiltração
linfática e destes, cinco foram a óbito pela doença, representando 21,7% da
amostra. Quanto aos oito pacientes que apresentaram infiltração linfática,
um foi a óbito, representando 12,5% da amostra. Com p=0,932 do teste de
igualdade de Log Rank, não temos significância estatística para afirmar que
a infiltração vascular linfática influenciou a sobrevida nesse estudo.
RESULTADOS - 59
Gráfico 13 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan-Meier.
Comparação da invasão muscular
Tabela 36 - Distribuição de óbitos pela invasão muscular
Invasão muscular
Ausente
Presente
Total
Log Rank (Mantel-Cox)
N Total
Nº de eventos
4
1
27
5
31
6
Comparações globais
Qui-quadrado
0,005
Censurado
N
%
3
75,0%
22
81,5%
25
80,6%
df
1
p
0,943
Teste de igualdade para distribuição de sobrevida para os diferentes níveis de invasão muscular
Com p=0,943 a infiltração muscular também não apresentou
significância estatística para afirmarmos que influenciou a sobrevida.
6 DISCUSSÃO
DISCUSSÃO - 61
O sistema de estadiamento clínico TNM vem sendo criticado há muito
por tratar-se de um método que considera o tamanho do tumor e a extensão
de sua disseminação anatômica, mas não considera a biologia clínica do
câncer, tanto em sua forma estrutural quanto em sua função fisiológica, bem
como não leva em consideração as comorbidades do paciente acometido
(Piccirillo e Feinstein, 1996).
Vernham e Crowther (1994) estudando o estádio à apresentação de
carcinomas de cabeça e pescoço, analisaram uma população cuja idade
média era de 64,7 anos e com proporção de 3:1 para o sexo masculino. O
estádio à apresentação foi de 78% em estádio III e IV, e 39% em estádio I e II.
Em nosso estudo, a idade média da população foi de 58,8 anos, com
distribuição de gênero de 75,8% de homens e 24,2% de mulheres; com
relação ao estádio não foi possível estabelecer comparação, já que o
propósito desse estudo foi a análise de pacientes com tumores avançados,
portanto, com 100% dos casos em estádio III e IV. As distribuições de
gênero e idade na população seguiram o mesmo padrão encontrado na
literatura, como demonstram outros estudos (Mak-Kregar et al., 1990; AlAbdulwahed et al.,1997, Carinci et al.,1998)
Nos nossos resultados, a avaliação do tamanho do tumor à
apresentação estatisticamente não influenciou a sobrevida dos pacientes,
DISCUSSÃO - 62
embora, em números absolutos, das variáveis encontradas T2, T3 e T4, a que
teve a maior mortalidade pela doença foi a variável dos pacientes classificados
em T3, com 20% dos casos, enquanto que 100% dos pacientes classificados
em T2 e T4 estavam vivos e sem doença ao final do período de observação.
Mak-Kregar et al. (1990) compararam dois sistemas de estadiamento
clínico, o UICC 1982 e o UICC 1987/AJCC 1988 e analisaram fatores
prognósticos, para o carcinoma espinocelular da região tonsilar. Em ambos
os sistemas, na análise multivariada, houve influência dominante da
categoria T, que promoveu maior intervalo livre de doença, em cinco anos,
para pacientes classificados nas categorias T2 e T1 e pior para os
classificados nas categorias T3 e T4.
Piccirillo
e
Feinstein
(1996)
estudaram
sintomas
clínicos
e
comorbidades como significado para a classificação prognóstica do câncer,
e concluíram que a extensão anatômica do tumor é somente um dos fatores
que influenciam a sobrevida.
Al-Abdulwahed et al. (1997), analisando os fatores prognósticos em
câncer de tonsila, concluíram que a categoria T de estadiamento foi fator
prognóstico de significância estatística para a sobrevida, estando as categorias
de T1 a T4 associadas a melhor e pior prognóstico respectivamente.
Nathu et al. (2000), em um estudo do impacto do volume do tumor
primário no controle local para o carcinoma espinocelular da orofaringe tratado
com radioterapia, concluiu que a categoria T foi o fator mais importante para
prever tal controle, tendo o volume do tumor um valor menos pronunciado.
Todos os resultados obtidos nas séries descritas corroboraram os demais
DISCUSSÃO - 63
relatados na literatura, que como consenso, identificam a categoria T como
um dos principais fatores prognósticos do câncer da boca e da orofaringe.
Não obstante, este estudo não foi capaz de reproduzir os mesmos índices,
contrapondo-se aos resultados da literatura, já que a categoria T, com
p=0,653, não teve impacto de significância estatística na sobrevida.
A categoria pT quando comparada à sobrevida, nos nossos resultados,
também não apresentou significância estatística, embora, em números
absolutos, tenha mostrado os piores resultados nas categorias pT4 e pT3,
respectivamente, aí seguindo a tendência da literatura.
Com relação à doença metastática no pescoço, ao contrário da maior
parte das referências encontradas, nossa série também não conseguiu
reproduzir os mesmos resultados, não tendo a categoria N tido qualquer
interferência na sobrevida.
Mak-Kregar et al. (1990), fazendo a comparação de dois sistemas de
estadiamento clínico, o UICC1982 e o UICC1987/AJCC 1988 e a análise de
fatores prognósticos, tiveram resultado semelhante ao do nosso estudo; mesmo
reclassificando a categoria N de um sistema para o outro, não houve
interferência da mesma na sobrevida, estando esta, em ambos os estudos,
subordinada à categoria T, corroborando os dados encontrados nesta pesquisa.
Al-Abdulwahed et al. (1997), no estudo de fatores prognósticos do
câncer de tonsila, constataram que entre os fatores pesquisados: idade,
gênero, padrão de crescimento da lesão (endofítico ou exofítico), tipo de
lesão (ulcerada ou não), categoria T, categoria N, modalidade de tratamento
e dose de radioterapia; somente categoria N, o gênero e a dose da
DISCUSSÃO - 64
radioterapia foram as variáveis que não tiveram significância estatística. Os
resultados encontrados nas duas séries descritas acima, embora estejam
em concordância com os resultados de nossa pesquisa, contrapõem-se aos
de outros autores que estabelecem o linfonodo metastático como fator
prognóstico importante e de aspecto negativo.
Magalhães et al. (2001) estudaram o valor prognóstico do linfonodo
metastático e a sua relação com a sobrevida livre de doença no câncer de
cabeça e pescoço, em 668 casos, através da comparação do tratamento
cirúrgico e com radioterapia adjuvante, quando indicada, de tumores com foco
primário desconhecido (esvaziamento cervical) e tumores de cavidade oral,
orofaringe e hipofaringe (sítio primário e pescoço), levando-se em
consideração o fator N da classificação TNM para os tumores com foco
primário desconhecido e T e N para os casos de lesão primária identificada. A
sobrevida livre de doença foi semelhante nos dois grupos, mesmo submetidos
à estratificação quanto ao parâmetro T, em relação àqueles com lesão
primária conhecida. Em concordância com a literatura, o comprometimento
cervical, independente do tamanho do tumor, foi determinante para a
evolução de pacientes com tumores da cabeça e pescoço, observação que
não se mostrou diferente para os tumores metastáticos com foco primário
desconhecido. Um viés nesse estudo foi a pequena quantidade de casos no
grupo de tumores com foco primário desconhecido.
Shirazi et al. (2006), avaliando os resultados de tratamento do
carcinoma espinocelular de tonsila em estádio avançado, pela preservação
de órgãos e por cirurgia do sítio primário, constataram que os únicos fatores
DISCUSSÃO - 65
determinantes para uma pior sobrevida global e sobrevida livre de doença
foram a categoria T (T3 e T4) e a categoria N (N2c e N3), sendo que os
resultados de ambos os tratamentos foram comparáveis. Esses relatos
mostram que a categoria N não é, como a categoria T, uma unanimidade
quando considerada como fator prognóstico isoladamente, embora seu valor
no estadiamento clínico seja inconteste.
A avaliação da categoria pN também seguiu a mesma tendência da
categoria N neste estudo e não influenciou a sobrevida, contrariando
resultados da literatura, estes também controversos.
O’Brien et al. (2000) estudaram o uso do critério clínico exclusivo no
tratamento do pescoço clinicamente negativo em pacientes com carcinoma
espinocelular da cavidade oral e da orofaringe, analisando os resultados
quando os pacientes foram escolhidos para um dos tratamentos (cirurgia ou
radioterapia) ou observação do pescoço. Encontraram um sobrevida global
de 86% para pacientes do grupo tratado por cirurgia e que tiveram o
pescoço patologicamente negativo e de 68% para os com pescoço
patologicamente positivos. Doença metastática oculta esteve presente em
cerca de 30% dos esvaziamentos cervicais; concluíram que o tratamento
eletivo do pescoço clinicamente negativo baseado no sítio primário do tumor
e estádio permitiu maiores taxas de controle da doença nesse estudo,
demonstrando clara relação entre comprometimento histopatológico do
pescoço tido como negativo com sobrevida.
Magalhães et al. (2001), na análise do valor prognóstico do linfonodo
metastático e sua relação com a sobrevida livre de doença no câncer de
DISCUSSÃO - 66
cabeça e pescoço, compararam o estádio patológico pN dos respectivos
sítios primários avaliados no estudo: boca, orofaringe, hipofaringe com tumor
primário desconhecido. Concluíram que a sobrevida livre de doença entre os
tumores com sítio primário conhecido e os com sítio primário desconhecido
não teve diferença estatística significante. Nesse estudo o estádio patológico
pN, assim como em nossa série, não influenciou a sobrevida.
A categoria M do estadiamento clínico, neste estudo, foi a única que
teve
um
impacto estatisticamente
significante
na
sobrevida,
tendo
influenciado claramente a evolução quando presente, seguindo os dados
encontrados na literatura, que também a tornam consenso como categoria
de papel dominante como fator prognóstico.
Ainda neste estudo, quando avaliamos o estádio clínico TNM na sua
forma agrupada, relacionando-o com a sobrevida, os resultados não
mostraram diferença estatisticamente significante entre as diferentes
categorias associadas. Essa observação também não corroborou os dados
da literatura, que mostram o estadiamento clínico como um entre os
principais fatores determinantes da sobrevida, principalmente quando a
associação
desses
fatores
leva
em
consideração
a
categoria
T,
historicamente o ponto comprovadamente de maior impacto nesses índices.
O estadiamento patológico pTNM também seguiu a mesma tendência do
estadiamento clínico e não trouxe influência à sobrevida.
Mak-Kregar et al. (1990), em estudo que comparou os sistemas de
estadiamento da UICC 1982 e UICC 1987/AJCC 1988 e a análise de fatores
prognósticos para o carcinoma de região tonsilar, constataram que a
DISCUSSÃO - 67
categoria T foi o fator isolado de maior importância, sendo que pacientes
com pescoço positivo não tiveram impacto na sobrevida livre de doença,
assim como não encontraram significância estatística entre a associação das
diferentes categorias N e a sobrevida livre de doença. Não houve, naquele
estudo, diferença na sobrevida entre os estádios de I a III e o estádio IV,
quando o parâmetro foi a classificação UICC 1987/AJCC1988, ainda que
nem todos os pacientes do estudo tenham sido reclassificados. Quando o
parâmetro foi a classificação UICC 1982, os resultados foram os mesmos. O
trabalho apontou dois fatos importantes, a impossibilidade de reclassificação
de todos os pacientes e a subordinação da categoria N à categoria T no
prognóstico. Nas duas classificações, a categoria T era muito semelhante e
bastante dominante e, em ambas, a categoria N não teve valor prognóstico
claro, mostrando que o novo sistema criado ainda não era o ideal.
No nosso estudo, os resultados, exceto pela categoria T, foram
bastante semelhantes, embora não tenhamos podido relacioná-los com o
domínio de uma categoria especificamente, apesar da grande distribuição de
casos e óbitos na categoria T3, e não tenhamos tido estádios I e II nas
nossas estatísticas.
Vernham e Crowther (1994), estudando o estádio dos tumores à
apresentação em carcinoma de cabeça e pescoço, observaram que o
sistema TNM ainda era o mais acurado indicador prognóstico. Naquele
trabalho avaliaram pacientes com tumores de diferentes sítios primários
baseados na classificação UICC 1997, considerando estádios I e II como
precoces e III e IV como avançados. Do total da amostra, cerca de 61% foi
DISCUSSÃO - 68
estádio III ou IV e cerca de 39% estádio I ou II. Para todos esses sítios, a
média de duração dos sintomas foi de 6,1 meses no grupo com doença
precoce e de 4,6 meses no grupo de doença avançada, sem uma diferença
estatisticamente significante. Não conseguiram estabelecer relação entre
estádio ao diagnóstico e duração dos sintomas, mostrando que doença
avançada não significa necessariamente demora para o diagnóstico.
O sistema TNM, quando relacionado com o tempo de evolução da
doença, pode ser um parâmetro importante para avaliar o comportamento
biológico, agressivo ou não, de um tumor.
Contudo, as lacunas deixadas pelo sistema TNM de classificação dos
tumores e sua dificuldade em fazer um adequado prognóstico, fizeram com
que muitas críticas a ele fossem levantadas ao longo do tempo e outros
fatores prognósticos fossem pesquisados.
Piccirillo e Feinstein (1996) avaliaram os sintomas clínicos e a
comorbidade como significantes para classificação prognóstica do câncer.
Constataram que, embora o sistema TNM desse excelente descrição do
tamanho do tumor e de sua disseminação anatômica, ele sozinho não
considerou a biologia clínica desse tumor, manifestada por sua forma
estrutural e por sua função fisiológica. Informações prognósticas importantes
puderam ser determinadas pelos sintomas dos pacientes e pelas
comorbidades, que não são um fator dependente da doença. Em análises
multivariadas, a perda de peso mostrou-se um fator importante, mesmo após
o controle da doença, até quando comparado à duração dos sintomas, sítio
tumoral, disseminação regional e grau de diferenciação celular.
DISCUSSÃO - 69
Al-Abdulwahed et al. (1997), em estudo para a avaliação dos fatores
prognósticos do carcinoma de tonsila, pesquisaram os seguintes fatores:
idade acima ou abaixo de 50 anos, gênero, crescimento endofítico e
exofítico, lesões ulceradas ou não, categoria T, categoria N, modalidade de
tratamento e dose da irradiação. Em análises univariadas, somente a
categoria N, o gênero e a dose da irradiação não tiveram significância
estatística. Quando os fatores acima foram estratificados de acordo com os
estádios da doença, somente os fatores lesão ulcerada ou não e modalidade
de tratamento tiveram significância estatística. Em análises multivariadas,
ambos os fatores mantiveram suas significâncias.
Hannisdal et al. (2003) avaliaram diferentes índices prognósticos em
pacientes portadores de carcinoma de tonsila, em uma série de 310
pacientes, baseados nas diversas propostas de modificações do sistema
TNM reportadas como melhor forma de avaliação que a classificação
original. Encontraram quatro variáveis clínicas que indicaram sobrevida
doença-específica menor, sendo estas idade maior que 60 anos, gênero
masculino, dose total de radiação menor que 70GY e duração da
radioterapia por período maior que 50 dias.
A análise de possíveis fatores prognósticos isolados que pudessem
ter influenciado a sobrevida neste estudo, além dos fatores morfológicos
contemplados na classificação do sistema TNM, incluiu a avaliação dos
parâmetros histopatológicos do tumor. Entre a infiltração perineural,
muscular, linfática e vascular, nehuma das variáveis apresentou influência
significativa na sobrevida, muito embora a infiltração vascular tenha
DISCUSSÃO - 70
apresentado tendência de significância (p=0,054), fato que talvez pudesse
ser corroborado em uma análise com número maior de casos. Assim como
os fatores histopatológicos, o gênero também não influenciou a sobrevida,
corroborando o achado de Al-Abdulwahed et al. (1997) e contrapondo
Hannisdal et al. (2003).
Fatores
prognósticos
relacionados
ao
tratamento
e
outros
relacionados ao tumor e ao paciente não foram testados. Quando
analisamos a eficiência do sistema TNM para predizer prognóstico em nosso
estudo, vimos que ele não desempenhou esse papel com sucesso; nem
mesmo a categoria T exerceu seu papel clássico de influência. Embora a
distribuição dos casos tenha se dado com muito maior quantidade no estádio
III (28), nos estádios IVA e IVB (5) o número de óbitos foi proporcional em
relação ao do grupo de estádio III. A única categoria que teve papel
marcante na sobrevida foi a M, que quando positiva, já está inserida no mais
avançado estádio IV C.
Considerando que as estimativas baseadas somente no TNM foram
relativamente imprecisas nesse estudo, seja por tratar-se de análise com
reduzido número de casos, seja por período de observação curto, parece
sensato pensarmos que o prognóstico de cada um não pode ser dado
somente
por
um
sistema
baseado
exclusivamente
nos
aspectos
morfológicos da doença, e que tem dificuldade em prever prognóstico
individualmente. Um sistema clínico de classificação precisa incorporar
variáveis do paciente; a extensão anatômica do câncer é apenas um dos
fatores para a decisão sobre o tratamento, a avaliação científica sobre o
DISCUSSÃO - 71
prognóstico e sobre esse tratamento podem ficar incompletas devido a rígida
aderência a um sistema baseado somente na avaliação anatômica.
Jones et al. (1993) analisaram a comparação do sistema de
classificação integrado de Te N, com o agrupamento em estádios do sistema
TNM, em um grupo de 86 pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça
e pescoço, tratados com radioterapia, com a finalidade de identificar a melhor
performance prognóstica destes grupos. O sistema TANIS foi melhor para
predizer melhor resposta à radioterapia e sobrevida, mesmo quando ambos
os sistemas foram avaliados divididos em seus agrupamentos.
Carinci et al. (1998) propuseram um comparação entre sistemas de
agrupamento em estádios TNM e TANIS para prever prognóstico do câncer
da cavidade oral e da orofaringe. Usaram a classificação UICC1987 para
comparação com a nova classificação, que utilizava as categorias T e N
associadas a outros pontos integrados a ela. Concluíram que o sistema
TANIS teve duas vantagens principais, por ser mais fácil de ser utilizado e
por estar mais fortemente relacionado com a sobrevida que o sistema TNM.
Este foi capaz de separar pacientes em estádio IV do TNM, por colher mais
informações para cada categoria de pacientes. Seus dois principais pontos
negativos foram o fato de ser baseada no princípio de que as categorias T e
N são igualmente importantes e independentes para prever prognóstico e
por não deixar claramente definido como estadiar pacientes com metástase
à distância.
Carinci et al. (1999), estudaram o sistema TNM/1997 para avaliá-lo
como melhor sistema para prever prognóstico, através da análise de 164
DISCUSSÃO - 72
casos de pacientes acometidos por carcinoma espinocelular da cavidade
oral. Ambos os sistemas mostraram uma correlação significativa com a taxa
de sobrevida, porém o sistema TANIS obteve melhores resultados nesta
associação.
Esses resultados reforçam críticas contumazes ao sistema TNM,
bastante encontradas na literatura, por falhar ao integrar pacientes com
relativa diferença de grau de disseminação da doença em um mesmo grupo,
principalmente no estádio IV.
Groome
et
al.
(2001)
promoveram
uma
comparação
dos
agrupamentos em estádios em cabeça e pescoço nos carcinomas de
cavidade oral, utilizando a classificação UICC-AJCC/ 1997 e outros sete
agrupamentos baseados no TNM, quais foram TANIS 3, TANIS 7, esquema
de Hart, de Kiricuta, de Synderman, de Berg e de Hall. Os critérios de
comparação definidos foram: subgrupos definidos por T,N e M que fizeram
um determinado grupo com um esquema de agrupamento terem taxas
semelhantes de sobrevida; taxas de sobrevida diferindo entre os grupos;
capacidade alta de prever cura; e distribuição de pacientes entre os grupos
sendo balanceada. Os achados foram sumarizados por um sistema de
pontuação e o resultado de interesse foi a sobrevida específica. O sistema
de estadiamento clínico TNM não se saiu melhor que nenhum dos outros
esquemas testados, reforçando ainda mais a idéia de que o TNM pode ser
melhorado através da remodelação dos agrupamentos em estádios e que
fatores do paciente, do tratamento, da biologia do tumor, entre outros,
devem ser considerados.
DISCUSSÃO - 73
Em contrapartida às novas propostas, o TNM foi sendo modificado
através dos anos, tentando atender às necessidades de um melhor sistema
de estadiamento, principalmente no que se refere aos desmembramentos
dos agrupamentos e à criação de mais subdivisões de categorias. Com isso
tornou-se mais extenso e mais complexo, dificultando em parte sua
aplicabilidade clínica, um de seus principais trunfos sempre.
Van der Schroeff e de Jong (2009), em análise do estadiamento e do
prognóstico no câncer de cabeça e pescoço, entenderam que o acréscimo
de prefixos ao sistema, para designar tumor recidivado, residual, estádio
patológico, clínico, além do fator de certeza (c-fator) e os prefixos L para
invasão linfática e V para invasão vascular, permitiu que o TNM trouxesse
informações mais detalhadas sobre a doença, e o consideraram, ainda
assim, um método de fácil utilização.
Epstein (2009) analisando o sistema TNM como terapeuticamente não
mandatário na abordagem do câncer, propôs um novo algoritmo para
definição de tratamento denominado METS. Esse algoritmo baseia-se no
critério molecular para avaliação de sensibilidade ou resistência a drogas, na
presença de doença em sítio diferente do primário para avaliação de
necessidade de terapia sistêmica, em características do tumor primário
como tamanho e grau de diferenciação para avaliação de necessidade de
ablação local, e nos sintomas apresentados, para proposição de melhor
tempo e intensidade de tratamento.
Trata-se de um modelo de abordagem que tenta aliar a base
anatômica do TNM a fatores do paciente e, principalmente, moleculares do
DISCUSSÃO - 74
tumor. Aliás, marcadores moleculares estes que se tornaram o advento mais
desafiador no tratamento do câncer, já que podem orientar o melhor
benefício terapêutico do tratamento com drogas específicas.
Obviamente uma grande mudança em um tão consagrado sistema
gerará enorme discussão e a aplicabilidade de outro método qualquer terá
de ser testada clinicamente ao esgotamento.
Independentemente do sistema adotado, novos conceitos talvez
precisem ser considerados para que se estabeleça um novo padrão de
abordagem. Conforme Epstein (2009), o conceito de cura, a subjetividade de
sobrevida, o avanço dos recursos diagnósticos, o mito da presença de
metástase à distância e a desproporcionalidade do conceito de perspectiva
precisam ser relativizados.
Os resultados obtidos no diversos trabalhos da literatura, por vezes se
contrapõem em alguns pontos específicos, embora todos eles, de forma
global, tragam um consenso sobre a necessidade de considerarmos novos
fatores para elaboração de prognóstico no câncer de cabeça e pescoço.
Apesar disso, nenhum destes novos sistemas foi capaz de ocupar o
espaço do sistema TNM, seja pela dificuldade de colocá-los na prática
clínica diária, seja pela rígida aderência da comunidade médica e
científica a esse sistema. A crença essencial na morfologia, provável
herança do pensamento vigente no século XX, também chamado de
“século dos cirurgiões”, talvez seja a principal razão para o fato. Com a
evolução, houve a abertura do campo, mais profissionais e uma visão
mais ampla passaram a povoar o território da oncologia, com a apreciação
DISCUSSÃO - 75
de fatores não morfológicos, variáveis clínicas e principalmente da biologia
molecular.
Se no século XX, a cirurgia ficou marcada por seu grande
desenvolvimento e pela maior contribuição ao avanço da medicina, talvez
possamos constatar que o real avanço ainda está por vir, neste século XXI,
à partir das pesquisas com a biologia molecular.
7 CONCLUSÕES
CONCLUSÕES - 77
O sistema TNM não conseguiu predizer prognóstico nesse estudo,
não sendo capaz de individualizar a avaliação para pacientes com tumores
avançados.
8 ANEXOS
ANEXOS - 79
Anexo A - Planilha de pesquisa do prontuário
Relação do sistema de estadiamento clínico TNM e patológico pTNM com o
prognóstico, em carcinoma epidermóide avançado de cavidade oral e orofaringe.
Curso de Pós-Ggraduação em Ciências da Saúde do Hospital HeliópolisHOSPHEL, São Paulo.
Aluno: Luiz Gustavo Centeno Ferraz
Orientador: Abrão Rapoport
1.
Número: _______________________________________________________
2.
SAME: ________________________________________________________
3.
Iniciais do nome: _______________________________________________
4.
Idade: _________________________________________________________
5.
Sexo: (1) Masculino (2) Feminino __________________________________ ( )
6.
Etnia: (1) Branco (2) Negro (3) Amarelo (4) Pardo (5) Outros ____________ ( )
7.
Profissão: _____________________________________________________
8.
Estado Civil: (1) Solteiro (2) Casado (3) Separado (4) Divorciado (5) Viúvo _ ( )
9.
Nacionalidade: _________________________________________________
10. Naturalidade: ___________________________________________________
11. Procedência: ___________________________________________________
12. Grau de escolaridade: (1) Fundamental incompleto (2) Fundamental
(3) Médio incompleto (4) Médio (5) Superior incompleto (6) Superior ______ ( )
13. Queixa principal: _______________________________________________
14. Data do início dos sintomas: ________________________________ meses
15. Hábitos: (1) Cigarro (2) Cigarro de palha (3) Charuto (4) Cachimbo
(5) Mascar fumo (6) Rapé _______________________________________ ( )
16. Tabagismo: (1) + (2) ++ (3) +++ (4) ++++ ___________________________ ( )
17. Etilismo: (1) Destilado (2) Fermentado (3) Vinho (4) Cachaça (5)
Outros _______________________________________________________ ( )
18. Quantia de ingesta etílica diária: (1) + (2) ++ (3) +++ (4)++++ __________ ( )
19. Antecedentes pessoais de câncer: (1) Sim (2) Não __________________ ( )
20. Antecedentes familiares para câncer: (1) Sim (2) Não ________________ ( )
ANEXOS - 80
21. Sítio primário: (1)lábio (2) gengiva superior (3) gengiva inferior (4)
palato duro (5) língua oral (6) soalho (7) língua e soalho (8)
retromolar (9) base de língua (10) amígdala (11) parede posterior
(12)palato mole (13) ____________________________________________ ( )
22. Lado da lesão primária: (1) Direita (2) Esquerda _____________________ ( )
23. Tamanho da lesão primária:
Até 2 cm (2) 2-4 cm (3) Maior que 4 cm _____________________________ ( )
24. Estadio clínico do pescoço no diagnóstico: (1) NX (2) N1 (3) N2A
(4) N2B (5) N2C (6) N3 __________________________________ ________( )
25. Presença de metástase a distância no diagnóstico: (1) MX (2) M0
(3) M1 _______________________________________________________ ( )
26. Estadio TNM no diagnóstico: T______
27. Estadio clínico no diagnóstico: (1) III
N_____ M______
(2) IV ______________________ ( )
28. Exames Realizados: (1)- TC (2)- Laringoscopia direta
(3)-Endoscopia (4)- Rx tórax (5)-Rx panorâmica de mandíbula
(6)-USG (7)- outros _____________________________________________ ( )
29 Data da cirurgia: ____/____/________
30. Tipo de esvaziamento cervical direito: (1) SOH (2) Lateral
(3) Outros seletivos (4) Radical I (5) Radical II
(6) Radical III - funcional (7) Radical clássico (8) Não realizado __________ ( )
31. Tipo de esvaziamento cervical esquerdo: (1) SOH (2) Lateral
(3) Outros seletivos (4) Radical I (5) Radical II
(6) Radical III – funcional (7) Radical clássico (8) Não realizado _________ ( )
32. Estadio patológico: pT _______ pN_______ pM ________
33. Tamanho da lesão no anátomo-patológico: (1) até 2 cm (2) 2 - 4 cm
(3) Maior que 4 cm _____________________________________________ ( )
34. Invasão vascular: (1) Sim (2) Não ________________________________ ( )
35. Invasão perineural: (1) Sim (2) Não ______________________________ ( )
36. Embolização linfática: (1) Presente (2) Ausente ____________________ ( )
37. Invasão muscular: (1) Sim (2) Não _______________________________ ( )
38. Margens cirúrgicas: (1) Livres (2) Comprometidas (3) Exíguas ________ ( )
39. Número de linfonodos dissecados: _________________________________
40. Número de linfonodos comprometidos: ____________________________
ANEXOS - 81
41. Número de linfonodos com rotura capsular: _________________________
42. Cadeias linfáticas comprometidas: (1) IA (2) IB (3) IIA (4) IIB
(5) III (6) IV (7) V (8) VI (9) VII __________________________________ ( )
43. Número do anátomo-patológico: __________________________________
44. Data da radioterapia: ___/___/_____ até ___/___/____
45. Tipo de aparelho da radioterapia: (1) Acelerador linear (2) Cobalto
(3) Braquiterapia (4) Outros ______________________________________ ( )
46. Dose da radioterapia no sítio primário: __________________________ cGy
47. Dose da radioterapia cérvico-facial: _____________________________ cGy
48. Dose da radioterapia fossas: __________________________________ cGy
49. Data de início da quimioterapia: ____/____/______
50. Data da última sessão de quimioterapia: ____/____/______
51. Tipo de quimioterapia: (1) Neoadjuvante (2) Adjuvante
(3) Concomitante (4) Paliativa ____________________________________ ( )
52. Principais drogas quimioterápicas e doses: _________________________
53. Avaliação da recidiva: (1) Local (2) Loco-regional (3) Distância ________ ( )
54. Data da recidiva: ____/____/______
55. Local da metástase a distância: ___________________________________
56. Segunda neoplasia primária: (1) Sim (2) Não ______________________ ( )
57. Data do diagnóstico da segunda neoplasia primária: ____/____/_____
58 Tipo de tratamento da recidiva: (1) Cirúrgico (2) RXT (3) QT
(4) RHD (5) Grupo de paliação ___________________________________ ( )
59. Data da última avaliação: ____/____/______
60. Performance status: (1) Vivo sem doença (2) Vivo com doença
(3) Óbito por neoplasia (4) Óbito por outras causas ___________________ ( )
9 REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS - 83
Al-Abdulwahed S, Kudryk W, Al-Rajhi N, Hanson J, Jenkins H, Gaedke H,
Jha N. Carcinoma of the tonsil: prognostic factors. J Otolaryngol. 1997,
26(5):296-99.
Broders AC. The microscopic grading of câncer. Surg Clin North Am. 1941;
21(4):947-62.
Carinci F, Farina A, Longhini L, Urso RG, Pelucchi S, Calearo C.Is the new
TNM (1997) the best system for predicting prognosis? Int J Oral Maxillofac
Surg. 1999; 28:203-5.
Carinci F, Pelucchi S, Farina A, Calearo C. A comparison between TNM and
TANIS stage grouping for predicting prognosis of oral and oropharyngeal
cancer. J Oral Maxillofac Surg. 1998; 56:832-6.
Dasmahapatra KS, Mohit-Tabatabai MA, Rush Jr BF, Hill GJ, Feuerman M,
Ohanian M. Cancer of tonsil: improved survival with combination therapy.
Cancer. 1986; 57:451-55.
Denoix PF, Schwartz D. Régles générales de classification dês cancers et de
présentation dês résultats thérapeutiques. Académie de Chirurgie. 1959;
maio: 415-24.
REFERÊNCIAS - 84
Epstein RJ. TNM: therapeutically not mandatory. Eur J Cancer. 2009;
45(17):1111-6.
Foote RL, Schild SE, Thompson WM, Buskirk SJ, Olsen KD, Stanley RJ,
Kunselman SJ, Schaid DJ, Grill JP. Tonsil cancer: patterns of failure after
surgery alone and surgery combined with postoperative radiation therapy.
Cancer. 1994; 73(10):2638-47.
Groome PA, Schulze K, Boysen M, Hall SF, Mackillop WJ. A comparison of
published head and neck groupings in carcinomas of the oral cavity. Head
Neck. 2001; 23:613-24.
Hannisdal K, Boysen M, Evensen JF. Different prognostic indices in 310
patients with tonsillar carcinomas. Head Neck. 2003; 25:123-31.
Jones GW, Browman G Goodyear M, Marcellus D, Hodson IH. Comparison
of the addition of T and N integer scores with TNM stage groups in head and
neck cancer. Head Neck. 1993; 15:497-503.
Jose J, Coatesworth AP, Johnston C, MacLennan K. Cervical node
metastases in oropharyngeal squamous cell carcinoma: prospective analysis
of prevalence and distribution. J Laryngol Otol. 2002; 116:925-8.
Lacy PD, Spitznagel Jr
EL, Piccirillo JF. Development of a new staging
system for recurrent oral cavity and oropharyngeal squamous cell carcinoma.
Cancer. 1999; 86(8):1387-95.
REFERÊNCIAS - 85
Magalhães MR, Amar A, Sobrinho JA, Carvalho MB, Rapoport A, Denardin
OVP. Valor prognóstico do linfonodo metastático e sua relação com a
sobrevida livre de doença no câncer de cabeça e pescoço: estudo de 668
casos. Rev Col Bras Cir. 2001; 28(6):429-37.
Mak-Kregar
S,
Hilgers
FJM,
Baris
G,
Schouweburg
PF,
Hart
GAM.Carcinoma of the tonsilar region: comparison of two staging systems
and analysis of prognostic factors. Laryngoscope. 1990; 100:634-8.
Nathu RM, Mancuso AA, Zhu TC, Mendenhall WM.The impact of primary
tumor volume on local control for oropharyngeal squamous cell carcinoma
treated with radiotherapy. Head Neck. 2000; 22:1-5.
O’Brien CJ, Traynor SJ, Mc Neil E, Mc Mahon JD, Chaplin JM. The use of
clinical criteria alone in the management of the clinically negative neck
among patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity and
oropharynx. Arch Otolayngol Head Neck Surg. 2000; 126:360-5.
Parsons JT, Mendenhall WM, Stringer SP, Amdur RJ, Hinerman RW, Villaret
DB, Moore-Higgs GJ, Greene BD, Speer TW, Cassisi NJ, Million RR.
Squamous cell carcinoma of the oropharynx: surgery, radiation therapy, or
both. Cancer. 2002; 94:2967-80.
Piccirillo JF, Feinstein AR. Clinical symptons and comorbidity: significance for
the prognostic classification of cancer. Cancer. 1996; 77:834-42.
REFERÊNCIAS - 86
Scwartz GJ, Mehta RH, Wenig BL, Shaligram C, Portugal LG. Salvage
treatment for recurrent squamous cell carcinoma of the oral cavity. Head
Neck. 2000; 22:34-41.
Shirazi HA, Sivanandan R, Goode R, Fee WE, Kaplan MJ, Pinto HA, Goffinet
DR, Le QT. Advanced-staged tonsillar squamous carcinoma: organ
preservation versus surgical management of the primary site. Head Neck.
2006; 28:587-94.
Van der Schroeff MP, de Jong RJB. Staging and prognosis in head and neck
cancer. Oral Oncology. 2009; 45:356-60.
Vernham GA, Crowther JA. Head and neck carcinoma: stage at presentation.
Clin Otolayngolol. 1994; 19:120-4.
Yueh B, Feinstein AR, Weaver EM, Sasaki CT, Concato J. Prognostic
staging system for recurrent, persistent, and second primary cancers of the
oral cavity and oropharynx. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;
124:975-81.
Zätterström UK, Wennerberg J, Ewers SB, Willén R, Attewell R. Prognostic
factors in head and neck cancer: histologic grading, dna ploidy and nodal
status. Head Neck. 1991; 13:477-87.
REFERÊNCIAS - 87
Bibliografia Consultada
Boysen M, Lovdal O, Tausjo J, Winther F. The value of follow-up in patients
treated for squamous cell carcinoma of the head and neck. Eur J Cancer.
1992; 28 (2/3):426-30.
Carvalho MB. Tratamento cirúrgico dos tumores da orofaringe. In: Marcos
Brasilino de Carvalho. Tratado de cirurgia de cabeça e pescoço e
otorrinolaringologia. São Paulo: Atheneu; 2001. p.437-50.
Civantos FJ, Goodwin Jr, WJ. Cancer of the oropharynx. In: Eugene N.
Myers, James Y Suen. Cancer of the head and neck. 3ª ed. Phyladelphia:
W.B. Saunders. 1996. p.361-80.
Denis F, Garaud P, Bardet E, Alfonsi M, Sire C, Germain T, Bergerot P,
Rhein B, Tortochaux J, Calais G. Final results of the 94-01 french head and
neck oncology and radiotherapy group randomized trial comparing
radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced-stage
oropharynx carcinoma. J Clin Oncol. 2004; 22: 69-76.
Grabenbauer GG, Muhlfriedel C, Rodel F, Niedobitek G, Hornung J, Rodel C,
Martus P, Iro H, Kirchner T, Steininger H, Sauer R, Weidenbecher M, Distel
L. Squamous cell carcinoma of the oropharynx: Ki-67 and p53 can identify
patients at high risk for local recurrence after surgery and postoperative
radiotherapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2000; 48(4):1041-50.
REFERÊNCIAS - 88
Kanda JL. Epidemiologia, diagnóstico e tratamento dos tumores primários
múltiplos da cabeça e pescoço. In: Carvalho MB. Tratado de cirurgia de
cabeça e pescoço e otorrinolaringologia. São Paulo: Atheneu; 2001. p. 27783.
Mabanta SR, Mendenhall WM, Stringer SP, Cassisi NJ. Salvage treatment
for neck recurrence after irradiation alone for head and neck squamous cell
carcinoma with clinically positive neck nodes. Head Neck. 1999; 21:591-4.
Rother ET, Braga MER. Como elaborar sua tese: estrutura e referências.São
Paulo: BC; 2001.
Roy S, Tibesar RJ, Daly K, Pambucian S, Lee HK, Gapany M, Adams GL.
Role of planned neck dissection for advanced metastatic disease in tongue
base or tonsil squamous cell carcinoma treated with radiotherapy. Head
Neck. 2002; 24:474-81.
TNM: Classificação de Tumores Malignos. Trad. Ana Lúcia Amaral
Eisenberg. 6ª ed. Rio de Janeiro: INCA, 2004.
1
* Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver)
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