A resposta imune humoral é mediada por moléculas de anticorpos
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Ativação de linfócitos B mecanismos efetores da resposta Humoral Estrutura e função de imunoglobulinas Estrutura de uma molécula de anticorpo Imunoglobulinas. São glicoproteínas heterodiméricas e bifuncionais A molécula de imunoglobulina é composta por dois tipos de cadeias proteicas: cadeias leves e cadeias pesadas. Cada cadeia (pesada ou leve) possui: Região variável - muito variável entre diferentes anticorpos (incontáveis!) Região constante - altamente conservada entre os diferentes anticorpos (de poucos tipos!) A molécula de imunoglobulina em forma de Y pode ser clivada por digestão parcial com proteases. Os braços do anticorpo são unidos por uma dobradiça flexível. Antígenos podem ligar-se em sulcos, em cavidades ou em superfícies amplas dos sítios de ligação dos anticorpos. As porções Fc e Fab, de um anticorpo, possuem diferentes funções Fab: ligar-se ao Ag Fc: ligar-se a outros componentes do sistema imunológico, disparando uma resposta contra o antígeno Fab Fc A ativação do complemento pela Via Clássica se inicia pela ligação entre o complexo C1 (ptns do sistema complemento) e complexos antígeno-anticorpo na superfície de células-alvo. Electron micrographs of the effect of antibodies and complement upon bacteria Healthy E. coli Antibody + complement- mediated damage to E. coli Anticorpos são classificados quanto ao tipo de região constante que a cadeia pesada apresenta. cadeia cadeia cadeia cadeia cadeia (gama) (mi) (delta) (alfa) (épsilon) IgG IgM IgD ISOTIPOS IgA IgE IgM • cerca de 10% das imunoglobulinas séricas; • forma monômeros e pentâmeros (5 monômeros interligados por pontes S-S com auxílio de uma ptna denominada peça J); • Ig mais eficiente na ativação do complemento; • funciona como receptor de superfície dos linfócitos B (monômero). • primeiro isotipo a ser produzido na resposta adaptativa (= fase aguda). Mudanças conformacionais de IgM induzidas pelo Ag Conformação plana na forma solúvel NÃO ATIVA COMPLEMENTO Conformação em grampo/caranguejo induzida pela ligação ao Ag ATIVA COMPLEMENTO EFICAZMENTE IgG • principal imunoglobulina sérica (70-75%); • monômeros; • divide-se nas seguintes subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 • faz fixação do complemento; • faz opsonização; • único isotipo que atravessa a barreira placentária; • neutraliza vírus e bactérias Anticorpo de maior relevância nos processos inflamatórios! IgA • cerca de 15-20% das imunoglobulinas séricas; • monomêros; • principal Ig presente nas secreções (saliva, lágrima, leite, etc) e nas superfícies das mucosas (dímero); • neutraliza vírus e bactérias nas mucosas • Ig produzida em maior quantidade IgD • monômeros; • cerca de 0,2% das imunoglobulinas séricas; • tal como IgM, presente na superfície de linfócitos B. IgE • monômeros; • cerca de 0,004% das imunoglobulinas séricas; • encontra-se ligada à superfície de mastócitos e basófilos; • participa dos fenômenos alérgicos (hipersensibilidade tipo I); • papel protetor contra infecções por helmintos (esquistossomos, por exemplo). Resumo das principais propriedades e funções dos anticorpos IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA1 IgA2 IgD IgE Monômero (M), dímero (D) ou pentâmero (P) M M M M P M/D M/D M M função de receptor na superfície de linfócitos B - - - - + - - (+) - fixação do complemento ++ + +++ - +++ - - - - transferência placentária + + + + - - - - - presente nas secreções - - - - - + ++ - - função de receptor na superfície de mastócitos e basófilos - - - - - - - - + propriedade/função Implicações Clínicas Processos que alteram o nível de Ig no soro: Infecciosos, autoimunes, malignos, alérgicos e de imunodeficiência Implicações Práticas • Imunodiagnóstico de doenças autoimunes, infecciosas e alérgicas; • Imunização passiva; • Quantificação de drogas, hormônios e Ags associados a tumores; • Anticorpos terapêuticos (linfoma e artrite reumatóide). A resposta imune humoral é mediada por moléculas de anticorpos secretadas por células plasmáticas. Duas vias para ativação de linfócitos B virgens Natureza do antígenos Antígenos Timo-Independentes B B B B B B B B B B Antígenos Timo-Dependentes B Th B B B B B B B B B B B B Antígenos T Independentes 1 Componentes da parede célular de bactérias: LPS de bactérias gram negativas como Brucella abortis Ativação Policlonal de Linfócito B (mitógeno) Antígenos T Independentes 2 Componentes da parede celular de bactérias. Polissacarídeos ou proteínas com estruturas repetitivas: flagelina de Salmonella ou cápsula de Pneumococcus B Antígenos T Dependentes Maioria dos antígenos são T dependentes. Ag protéicos livres/nativo Ativação de linfócito B virgem depedente de Linfócito T Sinal 1 & 2 induzem linfócito B virgem a sobreviver, proliferar e diferenciar. CD40 B Ligante de CD40 TCR MHC II Receptores de citocinas Sinal 1 Ligação do Ag ao BCR CD4 ThTh IL-2 IL-4 IL-5 Sinal 2 Ajuda do linfócito T: interação celular e citocinas Um segundo sinal é necessário para a ativação da célula B por antígenos timo-dependentes ou timo-independentes. Células T auxiliares armadas estimulam a proliferação e, então, a diferenciação das células B ligadoras de antígeno. Células B e células T auxiliares devem reconhecer epítopos do mesmo complexo molecular para que possam interagir. Quando uma célula T auxiliar encontra uma célula B de ligação ao antígeno, ela se torna polarizada e secreta IL-4 e outras citocinas, bem como o ligante CD40, membro da família do TNF associado às células, no local de contato entre as células. Células B ligadoras de antígenos encontram células T na borda entre a zona das células T e B no tecido linfoide secundário. As células B ativadas formam os centros germinativos nos folículos linfoides. Fases da resposta imune humoral Interação com linfócito T Linfócito B efetor ou virgem • A resposta humoral por anticorpos pode ser dividida em fases. 1a exposição ao antígeno 2a exposição ao antígeno plasmócito secretor resposta secundária quantidade (título) de anticorpos plasmócito secretor plasmócito de longa vida (medula óssea) resposta primária Linfócito B de memória Linfócito B virgem dias após exposição ao antígeno Linfócito B de memória dias após exposição ao antígeno TROCA DE ISOTIPO DEPENDE DAS CITOCINAS PRODUZIDAS POR LINFÓCITOS Th Cada classe de imunoglobulina humana tem funções especializadas e distribuição única. As classes de imunoglobulinas são seletivamente distribuídas no corpo. Várias doenças comuns são causadas por toxinas bacterianas. Funções Efetoras de Anticorpos Neutralização de toxinas por anticorpos IgG protege as células de sua ação danosa. Infecção viral das células pode ser bloqueada por anticorpos neutralizantes. Anticorpos podem prevenir a ligação de bactérias à superfície da célula. Opsonização Opsonização Os receptores Fc e complemento nos fagócitos desencadeiam a captura e a degradação das bactérias revestidas por anticorpos. Distintos receptores para a região Fc das diferentes classes de imunoglobulina são expressos em diferentes células acessórias. Ativação do Complemento A via clássica de ativação do complemento é iniciada pela ligação de C1q ao anticorpo na superfície microbiana ADCC Toxicidade celular mediada por anticorpos Células-alvo cobertas por anticorpos podem ser mortas por células NK na citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC). ADCC por eosinófilos ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity S. mansoni envolvida por eosinófilos
