AGCC - GranNutrille
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Curso: “Saúde Intestinal” Ácidos Graxos de Cadeia Curta e Saúde Intestinal Talita Mayra Resende Ferreira Nutricionista Doutoranda em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto: Ciências do Aparelho Digestivo - UFMG Nutricionista do Ambulatório de Intestino - IAG-HC - UFMG Profa. Anatomia Humana - Departamento de Morfologia UFMG Especialista em Nutrição Clínica (GANEP) e em Docência do Ensino Superior (PUC-MG) 17 de abril de 2010 Ácidos Graxos de Cadeia Curta O que são? Ácidos Graxos de Cadeia Curta AGCC Ácidos orgânicos produzidos pela fermentação bacteriana de carboidratos não digeríveis e de proteínas endógenas. Carboidratos não digeríveis: Fibras (especialmente as solúveis) Proteínas endógenas: Muco e células do epitélio intestinal CUMMINGS, J.H. Lancet, v. 28, 1983 HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 Ácidos Graxos de Cadeia Curta Acetato Propionato Butirato 83% dos AGCC formados no có cólon Bacté Bactérias bené benéficas 60:20:20mM Cólon proximal Fermentação de CHO (Fibras solúveis) Cólon distal Fermentação de PTN (Endógenas) HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 Ácidos Graxos de Cadeia Curta Oligofrutose ACETATO (2C) Inulina Psyllium AGCC PROPIONATO (3C) BUTIRATO (4C) Farelo de aveia Goma Guar MORRISON, J.H. Br. J. Nutr., v. 96, 2006 HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 Ácidos Graxos de Cadeia Curta Produção de AGCC no cólon Estrutura química do substrato Composição da microbiota intestinal Tempo de trânsito intestinal MORRISON, J.H. Br. J. Nutr., v. 96, 2006 HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 Ácidos Graxos de Cadeia Curta 95% dos AGCC produzidos são rapidamente absorvidos pelo colonócito. Propionato Dos AGCC, o butirato é oAcetato mais utilizado no metabolismo do colonócito. Butirato HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 Ácidos Graxos de Cadeia Curta AGCC: Efeito anti-secretório Na H2O K Propionato Acetato Butirato HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 Ácidos Graxos de Cadeia Curta Redução de AGCC no cólon Quadros de diarreia Infusão de AGCC ou de butirato: Aumenta a absorção de sódio e água Estudos clínicos: Infusão de AGCC: Melhora de quadros de diarreia Pacientes com Síndrome do Intestino Curto (SIC) Menor necessidade de reposição de eletrólitos SCHEPPACH, W. et al., Gastroenterology, v. 103, 1992 HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 Ácidos Graxos de Cadeia Curta Além dos efeitos anti-secretórios... Estresse oxidativo Inflamação AGCC Barreia Intestinal (butirato) Carcinogênese Regeneração de mucosa Dos AGCC: o butirato é o mais estudado! HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 Ácidos Graxos de Cadeia Curta Regeneração da mucosa AGCC: Regeneração da mucosa Utilização do butirato como substrato energético pelos colonócitos Efeito trófico: Regeneração da mucosa colônica Diminuição da concentração de AGCC no lúmen intestinal ATROFIA: células epiteliais do cólon HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 AGCC: Regeneração da mucosa Os primeiros estudos com AGCC... ROLANDELLI et al. (1986, 1988, 1997) (estudos experimentais) Oferta de AGCC: Enemas Oferta de fibra solúvel: via oral Oferta de AGCC: via parenteral Maior cicatrização Após ressecções intestinais extensas (efeitos observados no cólon) AGCC: Regeneração da mucosa Estudos com humanos... MORTENSEN et al. (1991, 1990) e HARIG et al. (1989) Infusão de AGCC Maior cicatrização (enemas) Operação de Hartmann e colite por desuso AGCC Manutenç Manutenção da Atividade integridade intestinal imunomodulató imunomodulatória HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 Ácidos Graxos de Cadeia Curta Inflamaç Inflamação da mucosa e estresse oxidativo AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Os primeiros estudos com AGCC em condições de inflamação Retocolite ulcerativa (RCU) (Doença inflamatória intestinal) ROEDIGER et al. (1980) Etiologia da doença: Baixas concentrações de AGCC no lúmen KATO et al. (2007) Pacientes com RCU (em atividade): diminuição da capacidade de oxidação do butirato AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Retocolite ulcerativa (RCU) (Modelo de inflamação) FLOCH, M. et al. Gastroenterologia de Netter, 2007 HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Retocolite ulcerativa (RCU) (Modelo de inflamação) Estudos in vitro e experimentais (tratamento com butirato): Melhora de aspectos histológicos Diminuição da atividade de mieloperoxidase (neutrófilos) Restauração da concentração de glutationa Em estudos experimentais: oferta de butirato por enemas... HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Oferta de butirato: via oral VIEIRA, E.L. 2008 (Laboratório de Aterosclerose e Bioquímica Nutricional) Indução de Colite Indução de Colite Tratamento com butirato 0,5% (dieta) AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Oferta de butirato: via oral VIEIRA, E. L. 2008 (Laboratório de Aterosclerose e Bioquímica Nutricional) Colite Colite + butirato (0,5%) Diminuição da atividade de mieloperoxidase (neutrófilos) AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Estudos com humanos... SCHEPPACH et al. (1992) e LUHRS et al. (2002) Uso clínico de enemas de butirato (100mM): pacientes com RCU Menor ativação do NFκB Menor infiltração de células inflamatórias na mucosa colônica VERNIA et al. (2003) Enemas de butirato (80mM) + Mesalazina: pacientes com RCU Diminuição da inflamação AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Mecanismos? Supressão do NFκB Inibição da expressão de citocinas inflamatórias, de enzimas inflamatórias (COX-2) e de moléculas de adesão Ativação do PPAR-γ Inibição da expressão de citocinas inflamatórias, de enzimas inflamatórias iNOS e de metaloproteinases Redução do estresse oxidativo Ativação de sistemas de reparo de DNA, de enzimas anti-oxidantes e de iNOS HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Mecanismos... Receptores para butirato em leucócitos? GPR41 e GPR43 Presente em leucócitos polimorfonucleares Modulação da atividade destas células HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Estudos com humanos... Limitações Número amostral insuficiente Ausência de grupo controle em alguns estudos Oferta de butirato ou de AGCC: via retal (enemas) (desconforto para o paciente e baixa adesão aos estudos) Oferta de butirato por via oral: Intolerância (odor desagradável) HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Outra possibilidade... Oferta de butirato por via oral: Tributirina Lipases Butirato AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Oferta de butirato por via oral: Tributirina LEONEL, A. J. 2010 (Laboratório de Aterosclerose e Bioquímica Nutricional) Indução de Colite Indução de Colite Tratamento com tributirina 0,5% (dieta) AGCC: Inflamação e estresse oxidativo Oferta de butirato por via oral: Tributirina LEONEL, A. J. 2010 (Laboratório de Aterosclerose e Bioquímica Nutricional) Grupo Controle Grupo Colite Imagens de cólon Grupo Colite + tributirina Os efeitos dos AGCC são vistos somente no cólon? ? AGCC: Efeitos no intestino delgado KORUDA, et al. (1988) e (1990) Infusão por via parenteral de acetato, acetato, propionato e butirato (36, 15 e 9mM) Inibir a atrofia de células do intestino delgado ↑ concentraç concentrações de DNA e RNA na mucosa Síndrome do intestino curto (SIC) e ressecç ressecções intestinais AGCC: Efeitos no intestino delgado RAMOS, 1999 (Laboratório de Aterosclerose e Bioquímica Nutricional) Oferta de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC): via oral Ara-C (i.p.) Ara-C (i.p.) + AGCC Imagens de jejuno proximal (intestino delgado) Ara-C: Citosina-arabinosídeo RAMOS, Antimicrob. Agents Chemother., v. 43, 1999 E o butirato? ? DELINEAMENTO EXPERIMENTAL Camundongos Swiss NIH Peso inicial: 17 e 25g – Idade inicial: 4 a 8 semanas Controle 5-FU 5-FU + AGCC 5-FU + Butirato H2O H2O Solução de AGCC Solução de butirato Tratamento com solução de AGCC ou solução de butirato: 10 dias Análise histopatológica Porção intestinal: Íleo - Imagens obtidas com objetiva de 10x. Controle 5-FU 5-FU + AGCC 5-FU + butirato Conclusão: Além dos efeitos vistos do intestino grosso... O butirato também exerce efeitos tróficos sobre a mucosa do intestino delgado!!! Efeitos do butirato no intestino delgado... Di SABATINO, et al. (2005) Oferta de butirato por via oral (tabletes (tabletes de revestimento enté entérico) rico) Diminuiç Diminuição de parâmetros inflamató inflamatórios Reduç Redução dos valores séricos de PCR Reduç Redução dos níveis de ILIL-1β na mucosa intestinal Como? Se o butirato é o principal substrato energé energético para o có cólon, como ele pode agir no intestino delgado? Consumo de O2 (µmol/min por g) Combustí Combustíveis metabó metabólicos para o colonó colonócito 16 14 12 10 Glutamina Acetoacetato Glicose Butirato 8 6 4 2 0 Colonócitos DUÉE, et al. Proceed. Nut. Soc., v. 54, 1995 Consumo de O2 (µmol/min por g) Combustí Combustíveis metabó metabólicos para o enteró enterócito 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Glicose Glutamina Acetoacetato Butirato Enterócitos DUÉE, et al. Proceed. Nut. Soc., v. 54, 1995 AGCC e butirato: Efeitos tró tróficos no intestino delgado Mecanismos ainda não esclarecidos… AGCC estômago Fígado Substratos energéticos Absorç Absorção Metabolismo Enteró Enterócitos MARTY, VERNAY & ABRAVANEL, Gut, v. 26, 1985 BERGMAN, E.N. Physiol. Rev., v. 70, 1990 AGCC e butirato: Efeitos tró tróficos no intestino delgado Efeitos tróficos Butirato butiril-CoA corpos cetônicos acetil-CoA Corpos cetônicos: Acetoacetato e β-hidroxibutirato Formação de α-cetoglutarato: produção de glutamina MARTY, VERNAY & ABRAVANEL, Gut, v. 26, 1985 BERGMAN, E.N. Physiol. Rev., v. 70, 1990 Consumo de O2 (µmol/min por g) Combustí Combustíveis metabó metabólicos para o enteró enterócito 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Glicose Glutamina Acetoacetato Butirato Enterócitos DUÉE, et al. Proceed. Nut. Soc., v. 54, 1995 AGCC e butirato: Efeitos tró tróficos no intestino delgado Mecanismos … Metabolismo hepático dos AGCC Acetato Acetil-CoA Ciclo do ácido cítrico Propionato Propionil-CoA Succicinil-CoA MARTY, VERNAY & ABRAVANEL, Gut, v. 26, 1985 BERGMAN, E.N. Physiol. Rev., v. 70, 1990 O papel da glutamina… glutamina… No intestino delgado: Muito esclarecido!!! Estudos experimentais e clínicos: Ação imunomoduladora Melhora a função da barreira intestinal Previne a translocação bacteriana Mucosite Sepse e trauma Oferta de butirato: oferta indireta de glutamina! Ácidos Graxos de Cadeia Curta Carcinogênese AGCC: Carcinogênese Butirato Inflamação Células Cancerosas Pós-operatório Efeitos tróficos e Indução de morte celular imunomodulatórios (Apoptose) HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 AGCC: Carcinogênese Justificativa… Células cancerosas não utilizam butirato como substrato metabólico Substrato preferencial (em células tumorais): GLICOSE Butirato Expressão Gênica Célula tumoral HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 AGCC: Carcinogênese Incubação de linhagens cancerosas com butirato Estudo in vitro (HT-29, HCT-116 e Caco-2) Inibição da HDAC Hiperacetilação de histonas Fita de DNA Histonas SANDERSON, I. R. J. Nutr., v. 137, 2007 HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 AGCC: Carcinogênese Hiperacetilação de histonas Expressão de genes que inibem a proliferação celular Induz a parada do ciclo celular Induz a expressão de proteínas pró-apoptóticas (caspases) SANDERSON, I. R. J. Nutr., v. 137, 2007 HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 AGCC: Carcinogênese Potencialização do efeito do butirato.... Uso concomitante com quimioterápicos (ARA-C e etoposídeo): (estudos in vitro) E os outros AGCC? RAMOS, M.G. et al. Chemotherapy, v. 50, p. 221-228, 2004 SANTOS, M.P. et al. Leukemia Research, v.33, p. 1-4, 2008 AGCC: Carcinogênese Incubação de linhagens cancerosas com propionato Estudo in vitro (HT-29, HCT-116) Indução de apoptose (menor intensidade) SANDERSON, I. R. J. Nutr., v. 137, 2007 HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 AGCC: Carcinogênese Consumo de fibras Câncer de cólon Fibras Modificação do trânsito intestinal Diminuição da exposição colônica às substâncias carcinogênicas Fibras solúveis: Fonte de AGCC (butirato) A oferta de farelo de trigo: ratos tratados com azoximetano: Aumentou as concentrações luminais de butirato Diminuiu o desenvolvimento de criptas aberrantes Citado em: ALVAREZ-LEITE, J. LEONEL, A.J., FERREIRA, T.M.R. Alimentos funcionais, 2010 AGCC: Carcinogênese Estudos clínicos? Avaliação clínica dos efeitos dos AGCC: Poucos estudos Pacientes com pólipo adenomatoso ou câncer de cólon: Baixas concentrações luminais de acetato e butirato Citado em: ALVAREZ-LEITE, J. LEONEL, A.J., FERREIRA, T.M.R. Alimentos funcionais, 2010 AGCC: Carcinogênese Tributirina: fonte de butirato Tratamento oral de ratos com tributirina (12%) Inibição do processo de hepatocarcinogênese WATKINS, S.M., et al. J. Dairy Res., v. 66, 1999 Ácidos Graxos de Cadeia Curta Barreira intestinal BARREIRA INTESTINAL CONSTANZA et al., 2007; GUARNER & MALAGELADA, 2003; BAUMGART & DIGNASS, 2002 AGCC: Barreira intestinal Entendendo a permeabilidade intestinal... ARRIETA, B.C .et al.,Gut, v. 55 2006 AGCC: Barreira intestinal Entendendo a permeabilidade intestinal... Fluxo passivo de solutos pela mucosa intestinal Absorção de nutrientes Região das vilosidades Paracelular Transcelular Lúmen Intestinal Enterócito Enterócito Enterócito Enterócito Enterócito FIGUEIREDO, R.C.P.; SILVA, G. M. F., Gastroenterologia, v. 2, 2004 AGCC: Barreira intestinal Entendendo a permeabilidade intestinal... Fluxo passivo de solutos pela mucosa intestinal Absorção de nutrientes Região das vilosidades Paracelular Transcelular Lúmen Intestinal Enterócito Enterócito Enterócito Enterócito Enterócito FIGUEIREDO, R.C.P.; SILVA, G. M. F., Gastroenterologia, v. 2, 2004 AGCC: Barreira intestinal Quando pode ocorrer o aumento da permeabilidade intestinal? Doenças crônicas: Obesidade! FIGUEIREDO, R.C.P.; SILVA, G. M. F., Gastroenterologia, v. 2, 2004 AGCC: Barreira intestinal Efeitos dos AGCC sobre a permeabilidade intestinal: Incubação de células com butirato (1mM, 2mM e 5mM) Diminuição da permeabilidade celular Proteção: translocação bacteriana: Campilobacter jejuni Menor liberaç liberação de TNFTNF-α ↓ produç produção de ROS ↓ produç produção de MCPMCP-1 ↓ Ativaç Ativação do NFκ NFκB KINOSHITA, SUZUKI & SAITO, Bio. Bio Res. Com., v. 293 2002 PENG, et al.Pediatric Research, v. 61, 2007 DEUN,K.V., B. J. Nutr. v. 100, 2008 AGCC: Barreira intestinal Efeitos dos AGCC sobre a permeabilidade intestinal: Incubação de células com butirato (8mM e 10mM) Aumento da permeabilidade celular Efeitos dos AGCC sobre a permeabilidade intestinal: varia de acordo com a dose! MARIADASON et al., J. Gastro. Hepat., v. 14, 1999 PENG, et al.Pediatric Research, v. 61, 2007 AGCC: Barreira intestinal Outros componentes da barreira intestinal: Oferta de butirato (estudos in-vitro): Aumento da expressão de MUC2 Estimula a síntese de muco Aumento da expressão de TFF3 Estimula a síntese de fator trefoil (peptídeos) MARIADASON et al., J. Gastro. Hepat., v. 14, 1999 PENG, et al.Pediatric Research, v. 61, 2007 AGCC: Barreira intestinal Outros componentes da barreira intestinal: Oferta de amido resistente ou FOS (ratos): Aumento da produção de mucinas Aumento do número de células caliciformes MARIADASON et al., J. Gastro. Hepat., v. 14, 1999 PENG, et al.Pediatric Research, v. 61, 2007 Conclusão Ácidos Graxos de Cadeia Curta Estresse oxidativo Inflamação AGCC Barreia Intestinal (butirato) Carcinogênese Regeneração de mucosa HAMER, et al. Aliment. Pharmacol. Ther., v. 27, 2008 Ácidos Graxos de Cadeia Curta Estudos experimentais Estudos clínicos Resultados mais evidentes Amostra (dificuldade) Estudo dos mecanismos Via de oferta de AGCC Perspectivas clínicas No ambulatório.... Fibras solúveis?.... Observação dos efeitos em pacientes com DII. “Tem muito fundamento a teoria que acredita ter o homem, durante o seu longo processo de evolução, desenvolvido dois cérebros: um na cabeça, que lhe permita encontrar meios de sobrevivência (...), e outro - o intestino - que ficaria responsável pelos processos vitais de digerir e absorver os alimentos”. O cérebro desconhecido Hélion Póvoa Obrigada! [email protected]
