o uso de anticolinesterásicos empregados na miastenia gravis
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI O USO DE ANTICOLINESTERÁSICOS EMPREGADOS NA MIASTENIA GRAVIS JOSÉ TEODORO DE PAIVA SÃO JOÃO DEL REI - MG 2013 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI O USO DE ANTICOLINESTERÁSICOS EMPREGADOS NA MIASTENIA GRAVIS Monografia submetida ao corpo docente da coordenação do Curso de Graduação Bacharelado Interdisciplinar em Biossistemas, da Universidade Federal de São João Del-Rei, como parte dos requisitos necessários para a obtenção do título de Bacharel em Biossistemas. Orientadora: Patrícia Maria d’Almeida Lima Autor: José Teodoro de Paiva JOSÉ TEODORO DE PAIVA SÃO JOÃO DEL REI - MG 2013 i UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI O USO DE ANTICOLINESTERÁSICOS EMPREGADOS NA MIASTENIA GRAVIS JOSÉ TEODORO DE PAIVA Monografia submetida ao corpo docente da coordenação do Curso de Graduação Bacharelado Interdisciplinar em Biossistemas, da Universidade Federal de São João Del-Rei, como parte dos requisitos necessários para a obtenção do título de Bacharel em Biossistemas. DATA DE DEFESA: 23/05/2013 BANCA EXAMINADORA: Patrícia Maria d’Almeida Lima Nancy Scardua Binda Emerson Zumpichiatti Arruda SÃO JOÃO DEL REI – MG 2013 ii DEDICATÓRIA Dedico este trabalho aos meus pais, José Teodoro e Maria Paiva, pelo amor e dedicação incondicional. As minhas irmãs, pela reciprocidade de atenção e carinho, em especial, à Denise, pela cumplicidade. Aos meus tios, Ilidio e Naná (in memorian), os quais se dispuseram a me educar, me incentivando e apoiando constantemente na busca dos meus sonhos, sem medir esforços. iii AGRADECIMENTOS Primeiramente a Deus, o qual me deu a vida e se encontra presente continuamente nela. Agradeço a minha orientadora, Patrícia Maria d’Almeida Lima, pela dedicação e compreensão constante, pelo exemplo de profissionalismo e sabedoria na tomada de decisões. Obrigado pelo compartilhamento do conhecimento e de ensinamentos para a vida. Fica aqui o sentimento de admiração, respeito e carinho pela pessoa e mestre. Aos meus amigos, pelo convívio durante todos esses anos, trocando experiências que ficarão guardadas para sempre. Obrigado pela confiança e cumplicidade. “E o que importa não é o que você tem na vida, mas quem você tem na vida. E que bons amigos são a família que nos permitiram escolher” (William Shakespeare). Aos professores, sou grato e honrado pelos ensinamentos que colhi e pela certeza da contribuição para o meu crescimento acadêmico. A todos os meus familiares, que sempre me apoiaram e incentivaram na busca dos meus objetivos. Enfim, a todos que de alguma maneira contribuíram para a execução desse trabalho, meu eterno agradecimento. iv RESUMO A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune caracterizada pela presença de auto-anticorpos para diversos antígenos da junção neuromuscular, sendo responsável pela fraqueza muscular e o cansaço típico. O objetivo do trabalho se concentra no estudo das medidas terapêuticas atuais relacionadas ao sistema colinérgico que são empregadas na Miastenia Gravis, visando caracterizar uma população de pacientes miastênicos com o uso frequente de anticolinesterásicos e os efeitos provenientes destes. Para obtencão dos dados foi disponibilizado um questionário no site da Associação Brasileira de Miastenia (ABRAMI). Foram avaliados 74 pacientes, sendo 61 (82%) do sexo feminino e 13 (18%) do sexo masculino, apresentando uma média de idade de 37 anos. A maioria dos pacientes (74%) foi diagnosticada em menos de 10 anos. Observou-se o predomínio da MG leve generalizada e moderada generalizada para o tipo atual, representado por 60 pacientes (80%) da população amostrada. Os grupos que apresentaram a MG aguda fulminante e a de instalação tardia não foram relevantes. Mais de 90% da população de miastênicos fizeram o uso de anticolinesterásico desde o início do tratamento. Destes, 23 pacientes (34%) fizeram o uso concomitante de corticóides no início da doença e 33 pacientes (51%) o fazem atualmente. Todos os pacientes são tratados com anticolinesterásico oral, sob um regime de consumo de 4 a 6 vezes por dia em 89% dos pacientes, sendo que 44 pacientes (63%) utilizam um comprimido, 21 pacientes (30%) meio comprimido e 5 pacientes (7%) dois comprimidos. O tratamento colinérgico apresentou efeitos colaterais em 54 pacientes (77%), dos quais 67% mostraram efeitos muscarínicos e nicotínicos ou apenas muscarínicos. Após o tratamento, nenhum paciente apresentou piora e 92% da população em estudo apresentaram melhora. Logo, os dados sugerem que o uso de anticolinesterásicos é utilizado como um protocolo de tratamento padrão que influencia favoravelmente a evolução clínica da doença. Palavras-chave: sistema imunológico e colinérgico, doença neuromuscular, miastenia gravis. v ABSTRACT Myasthenia Gravis (MG) is an autoimmune disease with autoantiboies directed toward the acetylcholine receptors (AChRs) at the endplate of the neuromuscular junction (NMJ), characterized by fatigue and muscular weakness. Our study aims to identify a sample population diagnosed with MG and to describe medicine therapy related to cholinergic system. The objectives focused in the use of anticholinesterasic medication and its consequences like collateral effects. Data were collected from site sponsored by Associação Brasileira de Miastenia (ABRAMI), using individual survey. We evaluated 74 patients according gender, time of diagnosis and type of disease. Female patients were 82% and male patients were 18% of the total sample studied. The average of 37 years was presented by the group. Most of the patients have been diagnosed under last 10 years, mainly classified as mild and moderate MG (60%). 90% of the patient group has been treated with anticholinesterasic drugs since the diagnosis. Nowadays, all of them have used the oral delivery, particularly (89% of patients) with the following posology: 4-6 times/day. The group using 1 tablet is higuer when compared with ½ tablet group as 2 tablets group. Myasthenic patients using both corticoid and anticholinesterasic medication were 34% and increased to 51% since the beginning of treatment. 77% of the sample has showed collateral effect, classified in both muscarinic and nicotinic or only muscarinic effects, according patient’s assessment of symptoms. Also, our data registered that 92% of patients declared decreasing of symptoms after therapy. Our results demonstrate that regular use of anticholinesterasic is the pattern treatment in a brazilian myasthenic population. We verify a positive clinical evolution according the surveillance. Keywords: cholinergic and immunological system, neuromuscular disease, myasthenia gravis. vi LISTA DE SÍMBOLOS E NOMENCLATURAS Símbolo Descrição ACh Acetilcolina AChE Enzima Acetilcolinesterase SNP Sistema Nervoso Periférico SNC Sistema Nervoso Central AChR Receptor de Acetilcolina ChAT Enzima colina acetiltransferase CHT1 Transportador de colina VAChT Transportador vesicular de acetilcolina nAChR Receptor colinérgico nicotínico mAChR Receptor colinérgico muscarínico MG Miastenia Gravis JNM Junção neuromuscular CD4 Linfócito T helper antígeno específico IG1 e IG3 Anticorpo UTI Unidade de Terapia Intensiva BP Brometo de Piridostigmina SR-Pyr Liberação sustentada do brometo de piridostigmina MGO Miastenia gravis ocular ABRAMI Associação Brasileira de Miastenia USP Universidade do Estado de São Paulo Na+ Íons sódio Cl- Íons cloro K+ Íons potássio α Alfa β Beta γ Gama δ Delta ε Épsilon vii LISTA DE FIGURAS Figuras Descrição Figura 1 Gráfico representativo mostrando o tempo de diagnóstico com miastenia gravi. Figura 2 Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de miastenia gravis inicial e atual segundo a Classificação de Osserman. Figura 3 Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de medicamento utilizado pelos pacientes durante o início do tratamento e atualmente. Figura 4 Gráfico representativo da frequência de posologia do medicamento anticolinesterásico. Figura 5 Gráfico representativo da quantidade de comprimidos ingeridos por vez. Figura 6 Gráfico representativo dos efeitos colaterais após o uso dos medicamentos. Figura 7 Gráfico representativo dos tipos de efeitos colaterais em relação ao sistema colinérgico. Figura 8 Gráfico representativo sobre a percepção do paciente quanto ao tratamento. Figura 9 Gráfico representativo da prevalência de outras doenças relatadas pelos pacientes. LISTA DE TABELAS Tabelas Descrição Tabela 1 Percentual da população amostrada quanto à idade e gênero. Tabela 2 Percentual da população do gênero feminino quanto à idade. viii SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO............................................................................................... 10 2. REVISÃO DE LITERATURA........................................................................ 11 2.1 Sistema Nervoso Central e Periférico............................................................. 11 2.2 Sistema Colinérgico........................................................................................ 13 2.3 Etiologia.......................................................................................................... 16 2.4 Incidência e Prevalência.................................................................................. 17 2.5 Sinais e Sintomas............................................................................................. 19 2.6 Diagnóstico e Tratamento............................................................................... 21 3. HIPÓTESE........................................................................................................ 30 4. OBJETIVO GERAL......................................................................................... 30 4.1 Objetivos específicos....................................................................................... 31 5. METODOLOGIA............................................................................................. 31 6. RESULTADOS................................................................................................. 32 7. DISCUSSÃO.................................................................................................... 37 8. CONCLUSÃO................................................................................................... 44 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................................. 45 ix INTRODUÇÃO O envelhecimento populacional é um fenômeno mundial e vem sendo acompanhado de uma crescente incidência de doenças neurodegenerativas. Esse fato decorre de um aumento na expectativa de vida dos indivíduos, o que torna necessário a busca de novos tratamentos que consigam minimizar os sintomas e doenças originados na velhice. Atualmente, o envelhecimento da população é um dos maiores desafios de saúde pública e o Brasil se encontra entre os 10 países com maior quantidade de idosos (Organização Mundial de Saúde – ONU). Além disso, segundo o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE – 2010), o Brasil apresenta 11,3% de sua população com 60 anos ou mais. Grande parte da população mundial apresenta algum tipo de doença neurodegenerativa e ainda não existem opções terapêuticas eficientes para prevenir ou retardar essas patologias, entretanto, percebe-se cada vez mais um avanço nas pesquisas no sentido de desenvolver estratégias terapêuticas para solucionar esses problemas. Embora a doença de Alzheimer seja a que mais acomete a população, existem várias outras neuropatologias que prejudicam a vida das pessoas, e dentre estas observase a Miastenia Gravis. Ela se encontra dentro do grupo das desordens autoimunes, sendo caracterizada pela presença de auto-anticorpos para diversos antígenos (proteínas) da junção neuromuscular, e é responsável pela fraqueza muscular e o cansaço típico. A transmissão sináptica neuromuscular é comprometida devido a uma redução na disponibilidade de receptores pós-sinápticos de acetilcolina (ACh), causada pela presença de auto-anticorpos que se ligam a esses receptores encontrados na placa final do músculo esquelético (Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Aguiar et al., 2010; Carr et al., 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Mohan et al., 2012). O sistema colinérgico representa uma das vias excitatórias mais comuns, estando presente no sistema nervoso central, periférico e autônomo, tendo a ACh como o principal neurotransmissor envolvido nas sinapses. Por estar envolvido em várias disfunções neurológicas e musculares, é importante compreender as vias de sinalização intracelular a partir da ativação de receptores colinérgicos (Sofuoglu & Mooney, 2009; Ventura et al., 2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012). Após ser processada, a ACh é liberada na fenda sináptica para que ocorra interação com seus receptores. Além de ser uma molécula estável, a acetilcolina pode permanecer na fenda sináptica por um longo período de tempo, sendo fundamental a ação da enzima acetilcolinesterase (AChE). Esta 10 atua hidrolizando a ACh em moléculas precursoras, encerrando rapidamente o sinal. A acetilcolinesterase se encontra como uma enzima alvo no tratamento de diversas doenças, onde os pacientes utilizam de medicamentos anticolinesterásicos para a sua inibição (Brenner, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Sofuoglu & Mooney, 2009; Ventura et al., 2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012). Sabendo que o sistema colinérgico encontra-se envolvido diretamente em grande parte das doenças neurodegenerativas, estudos tem procurado investigar cada vez mais a relevância dos agonistas e antagonistas de receptores colinérgicos como compostos farmacológicos adequados para o tratamento de várias disfunções cognitivas múltiplas ou doenças associadas à inflamação. Diversas doenças neurodegenerativas apresentam como tratamento o uso de anticolinesterásicos, por isso, o objetivo desse trabalho se concentra no estudo das medidas terapêuticas atuais relacionadas ao sistema colinérgico que são empregadas na Miastenia Gravis, buscando informações sobre o consumo e a influência dos medicamentos anticolinesterásicos nos pacientes tratados. O conhecimento atual dos medicamentos anticolinesterásicos utilizados pelos pacientes miastênicos pode ser uma forma de avaliar a eficiência destes como forma de tratamento. A observação dos efeitos colaterais causados pelos medicamentos e a existência de uma relação dose-dependente irão propiciar informações atualizadas aos pacientes, podendo proporcionar uma melhora na qualidade de vida destes. REVISÃO DE LITERATURA SISTEMA NERVOSO CENTRAL E PERIFÉRICO O sistema nervoso realiza atividades que são iniciadas a partir de experiência sensorial, incluindo receptores visuais, auditivos, táteis e outros tipos que se encontram localizados sobre a superfície corporal. Dessa forma, seu papel final consiste em controlar as atividades corporais, incluindo contrações musculares até secreções de glândulas endócrinas e exócrinas (Guyton & Hall, 2006). Durante o seu desenvolvimento evolutivo, o sistema nervoso apresentou características específicas em cada estágio, possibilitando a sua divisão em sistema nervoso central (SNC) e sistema nervoso periférico (SNP) (Guyton & Hall, 2006). O SNC envolve todas as estruturas situadas dentro do crânio e da coluna vertebral, apresentando grande parte dos neurônios dos animais. A medula espinhal está associada com a condução de informação do ambiente externo ao encéfalo, ocorrendo também o 11 sentido inverso. A comunicação ocorre através dos nervos espinhais que estão ligados a raiz dorsal e ventral na sua superfície, emergindo para o SNP (Bear et al., 2008). O SNP é constituído principalmente por nervos que se espalham por toda parte do corpo, transmitindo impulsos elétricos através de informações captadas no ambiente ou no próprio organismo (Bear et al., 2008; Lent, 2010). Os nervos podem transportar informações sensitivas ou motoras, somáticas ou viscerais, onde o sistema nervoso somático apresenta nervos espinhais sob controle voluntário enquanto o sistema nervoso visceral é involuntário, autônomo, apresentando neurônios inervados a órgãos internos, vasos sanguíneos e glândulas (Lent, 2010). A transmissão dos impulsos elétricos citados acima e responsáveis pelas ações do sistema nervoso periférico ocorre por via sináptica nas regiões de contato entre um terminal de uma fibra nervosa e um neurônio seguinte ou outra célula, incluindo célula muscular, propagando as mensagens. Ao serem transmitidas, essas mensagens podem sofrer algumas modificações, sendo esta uma característica funcional flexível do sistema nervoso. Quando ativado, o terminal nervoso inicia a transmissão neuromuscular, desencadeando uma série de eventos subsequentes à liberação do neurotransmissor pelas vesículas sinápticas. Essa molécula se difunde na fenda sináptica e interage com os seus receptores na membrana muscular pós-sináptica, gerando um potencial de ação na placa terminal (Thanvi & Lo, 2004; Meriggioli & Sanders, 2009; Lent, 2010). As moléculas denominadas neuromediadores ou neurotransmissores são sintetizadas nas células nervosas e ficam armazenadas em vesículas, sendo liberados quando ocorre uma despolarização da membrana causada pela chegada de um potencial de ação (Bear et al., 2008; Lent, 2010). Em 1906, o farmacologista John Langley decidiu estudar a ação da nicotina e do veneno curare em células musculares e através de raciocínio lógico concluiu que provavelmente estas células apresentam moléculas receptoras para essas drogas, não existindo em outras células. Desde então, surgiu o “receptor sináptico”, proteínas que se encontram na membrana pós-sináptica, com capacidade para se ligar a uma molécula específica (Lent, 2010). Após integração dos neuromoduladores aos receptores pós-sinápticos, ocorre a remoção destes da fenda sináptica possibilitando uma nova transmissão de informações. Isto pode ocorrer através da recaptação de neuromoduladores para a membrana présináptica, auxiliada por transportadores proteicos específicos, localizados na membrana celular. Muitas drogas podem ser utilizadas para interferir na transmissão sináptica, 12 existindo uma classe que inibe as proteínas específicas, denominada inibidores. Estes, também podem ser chamados antagonistas de receptores, onde se ligam aos receptores e bloqueiam a ação do neurotransmissor (Bear et al., 2008; Lent, 2010). O curare, por exemplo, é um composto orgânico extraído de algumas espécies de plantas na América do Sul e atua como um antagonista, sendo utilizado pelos indígenas ao serem colocados na ponta da flecha para capturar presas. Dessa forma, quando injetado no organismo, liga-se aos receptores de ACh, bloqueando a ação deste neurotransmissor e impedindo a contração muscular. Existem também agonistas receptores que atuam mimetizando a ação dos neurotransmissores. Esta característica pode ser observada na nicotina, a qual se liga ao receptor de acetilcolina (AChR) que são canais iônicos e podem ser designados também de receptores colinérgicos nicotínicos, no músculo esquelético, ativando-os (Bear et al., 2008). SISTEMA COLINÉRGICO O pesquisador Otto Loewi descobriu em seu estudo uma substância bioquímica liberada pelas terminações nervosas parassimpáticas, a qual ele denominou de acetilcolina (ACh), dando mais um passo no campo científico sobre o sistema nervoso e seu funcionamento (Bartolini et al., 2011; Pohanka, 2011). A ACh se encontra como o principal neuromediador químico do sistema nervoso periférico, sendo liberado por todas as fibras pré-ganglionares, fibras pós-ganglionares parassimpáticas e algumas simpáticas, bem como por neurônios motores que se projetam para a musculatura esquelética. Além disso, o sistema colinérgico representa uma das vias excitatórias mais comuns, e está presente também no sistema nervoso central (Mesulam, 2004; Parent & Baxter, 2004; Sarter & Parikh, 2005; Prado et al., 2006; Sofuoglu & Mooney, 2009; Ventura et al., 2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012). Está envolvido em várias disfunções neurológicas e musculares, sendo importante compreender as vias de sinalização intracelular a partir da ativação de receptores colinérgicos (AChR) (Ventura et al., 2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012). A ACh desempenha um papel crucial no controle de inúmeros processos fisiológicos no sistema nervoso central e periférico. Sua síntese é intermediada pela enzima colina acetiltransferase (ChAT) a partir das moléculas de acetil-coenzima A e colina, sendo encontrada juntamente com seus receptores em muitos tipos de células, desde células endoteliais até células de defesa. A manutenção da disponibilidade colinérgica está diretamente relacionada com a capacidade das terminações nervosas de 13 sintetizar e liberar ACh (Nguyen et al. 1998; Thanvi & Lo, 2004; Ventura et al., 2010; Pohanka, 2012). A atividade do transportador de colina (CHT1) é fundamental para o fornecimento dessa molécula no citosol, que será utilizada para a reação de síntese de ACh, sendo catalizada pela enzima colina acetiltransferase (ChAT). Os neurônios colinérgicos apresentam baixa capacidade de síntese de colina, o que torna necessário um sistema de recaptação da mesma, no qual o CHT1 de alta afinidade, recupera a colina da fenda sináptica para o interior de neurônios pré-sinápticos, através de um transporte ativo que depende dos íons Na+ e Cl-. O transportador de ACh proporciona um controle rigoroso da quantidade de neurotransmissor que é armazenado e liberado nas terminações nervosas colinérgicas. A ausência de neurotransmissão colinérgica central ou periférica têm sido descritas em várias desordens humanas, incluindo a doença de Alzheimer e Miastenia Gravis (Nguyen et al., 1998; Okuda et al., 2000; Ribeiro et al., 2006; Prado et al., 2006; Castro et al., 2009; de Castro et al., 2009). Após ser sintetizada, a ACh é encaminhada para as vesículas sinápticas, pela ação do transportador vesicular de acetilcolina (VAChT), uma proteína que troca dois prótons vesiculares pela acetilcolina citoplasmática. Posterior à despolarização, as vesículas de ACh se fundem com a membrana celular liberando o neurotransmissor na fenda sináptica para que ocorra interação com seus receptores. Por ser uma molécula estável, a ACh pode permanecer na fenda sináptica por um longo período de tempo, sendo fundamental a ação da enzima acetilcolinesterase (AChE). Esta atua hidrolizando a ACh em moléculas precursoras, o acetato e a colina, encerrando rapidamente o sinal. A AChE se encontra como uma enzima alvo no tratamento de diversas doenças, quando os pacientes utilizam medicamentos anticolinesterásicos para a sua inibição (Nguyen et al., 1998; Okuda et al., 2000; Brenner, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Ribeiro et al., 2006; Turner, 2007; Sofuoglu & Mooney, 2009; Ventura et al., 2010; Pohanka, 2011; Pohanka, 2012). O mecanismo de ação desses inibidores de acetilcolinesterase envolve o bloqueio competitivo da enzima AChE, prolongando a duração e a intensidade da ACh nos terminais sinápticos (Richman & Agius, 2003; Conti-Fine et al., 2006; Ministério da Saúde, 2010; Skeie et al., 2010; Kim et al., 2011; Mohan et al., 2012). Além desse bloqueio, o grupo carbamil presente nos inibidores comumente utilizados (piridostigmina e neostigmina) liga-se à serina da AChE e a mantém no estado inativado por mais tempo (Rang & Dale, 2011). Em 1914, com o reconhecimento do sistema colinérgico, Dale classificou as 14 atividades desse sistema em duas categorias: muscarínicos e nicotínicos (Bartolini et al., 2011). Os receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR) e nicotínicos (nAChR) são capazes de responder a interações com metabólitos secundários, neste caso os agonistas seletivos muscarina e nicotina (Ventura et al., 2010; Pohanka, 2012). Quando ativados, os receptores nicotínicos modificam sua conformação permitindo a passagem dos íons Na+ e K+, sendo caracterizados como receptores ionotrópicos (Caufield & Birdsall, 1998; Ventura et al., 2010). Apresentam na sua estrutura cinco subunidades proteicas e se distribuem nos tecidos, sendo identificados por subunidades α, β, γ, δ e ε nos tecidos musculares enquanto no cérebro possuem subunidades α e β (Ventura et. al., 2010). Os receptores muscarínicos são acoplados à proteína G e são caracterizados como metabotrópicos, representando cerca de 90% dos receptores colinérgicos (Caufield & Birdsall, 1998; Sofuoglu & Mooney, 2009). Sua ativação pode gerar uma resposta excitatória e inibitória, sendo mais lenta quando comparada com os receptores nAChR (Sofuoglu & Mooney, 2009). A presença e a variedade de receptores colinérgicos no cérebro representam grande importância no aprendizado, memória, desenvolvimento neuronal, bem como outras funções (Ventura et. al., 2010). A ativação de mAChR no sistema nervoso periférico possibilita redução da frequência cardíaca, relaxamento de vasos sanguíneos periféricos e constrição de vias respiratórias, além de ser mediador na secreção glandular. Quando localizados no sistema nervoso central estão envolvidos no controle da função extrapiramidal, funções cognitivas, respostas emocionais, regulação da temperatura corporal, controle motor e modulação do estresse e sono (Caufield & Birdsall, 1998; Ventura et. al., 2010). De acordo com as classificações dos receptores muscarínicos, é possível aplicar uma terapia com agentes seletivos específicos em várias doenças, tais como Parkinson, asma, desordens de motilidade intestinal e cardíaca (Caufield & Birdsall, 1998). Diversos antagonistas são utilizados como terapia farmacológica em algumas patologias. Um exemplo é a atropina, que é amplamente utilizada por pacientes tratados de bradicardia e assistolia. Inclusive, esse composto é utilizado na modulação do sistema colinérgico. A atropina tem sido utilizada para proteger os receptores muscarínicos de uma possível hiperestimulação quando ocorre inibição da AChE (Pohanka, 2012). Dentre os potentes moduladores do sistema nervoso colinérgico, a nicotina apresenta-se como destaque devido a sua capacidade de alterar o fluxo de íons e a 15 liberação de neurotransmissores, causando diversos efeitos comportamentais (Bartolini et al., 2011). Pesquisadores realizam estudos clínicos que procuram confirmar os benefícios da nicotina em pacientes com Doença de Parkinson, Esquizofrenia e Sarcoidose. Além de estudos confirmarem a presença de nAChRs no sistema nervoso central, periférico e nas junções neuromusculares, existem evidências sobre a participação destes receptores no cruzamento entre o sistema nervoso e imunológico (Pohanka, 2012). Atualmente, estudos tem procurado investigar cada vez mais a relevância dos agonistas e antagonistas de receptores colinérgicos como compostos farmacológicos adequados para o tratamento de várias disfunções cognitivas múltiplas ou doenças associadas a inflamação. Sabendo da complexidade que envolve todos os sistemas do corpo humano, a neuromodulação farmacológica vem se tornando uma importante ferramenta para o tratamento de diversas doenças associadas com neuropatologia. Como o sistema colinérgico apresenta grande relevância em diversas doenças, especialmente a Miastenia Gravis, tratamentos que fazem o uso de inibidores da acetilcolinesterase são descritos nesse trabalho, buscando uma melhor compreensão dos conceitos, sintomas, incidências, prevalências, efeitos e resultados referentes à esta patologia. ETIOLOGIA A Miastenia Gravis (MG) se encontra dentro do grupo das desordens autoimunes, sendo caracterizada pela presença de auto-anticorpos para diversos antígenos (proteínas) da junção neuromuscular (JNM), e é responsável pela fraqueza muscular e o cansaço típico. Essa patologia pode se apresentar sob as formas de síndromes congênitas, familiar ou esporádica, neonatal e autoimune adquirida, tendo uma maior frequência desta última (Assis et al., 1999; Cunha et al., 1999; TéllezZenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Turner, 2007; Aguiar et al., 2010; Carr et al., 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Mohan et al., 2012). Thanvi & Lo (2004) descrevem quatro classes baseados na etiologia: a) Adquirida auto-imune; b) Transitória neonatal causada pela transferência passiva de anticorpos anti-AChR maternos; c) Induzida por fármacos: D-penicilamina é o protótipo da droga que induz a miastenia gravis. A doença tende a desaparecer após o término do uso da droga. 16 Outras drogas que podem causar fraqueza ou que exacerbam essa fraqueza incluem o curare, aminoglicosídeos, quinina, procainamida e bloqueadores do canal de cálcio. d) Síndrome miastênica congênita (deficiência de AChR, síndrome do canal lento e síndrome do canal rápido): são várias doenças hereditárias da transmissão neuromuscular pós-sináptico. A transmissão sináptica neuromuscular é comprometida devido a uma redução na disponibilidade de receptores pós-sinápticos de ACh, causada pela presença de autoanticorpos que se ligam a esses receptores encontrados na placa final do músculo esquelético (Cunha et al., 1999; Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Mohan et al., 2012; Musilek et al. 2012). Além disso, essa redução dos AChRs funcionais pode ser ocasionada devido a mecanismos mediados por anticorpos, envolvendo endocitose acelerada e degradação de AChR, bloqueio funcional dos AChR e danos na membrana pós-sináptica mediados pela via do complemento (GarciaCarrasco et al., 2007; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Dos pacientes que apresentam a doença, cerca de 85% tem a presença do anticorpo IgG contra os receptores colinérgicos nicotínicos, provocando uma redução destes em até um terço do normal na membrana pós-sináptica da junção neuromuscular (Skeie et al., 2010; Yu et al., 2010). Inclusive, mães que apresentam essa doença podem transferir anticorpos AChR para seus bebês por via placentária (Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011). Estes anticorpos são produzidos por linfócitos B e ativados pelos linfócitos T helper antígeno específico (CD4), onde são transportados pelos vasos sanguíneos para diversas partes do corpo. Assim, estas células representam um papel fundamental no desenvolvimento da MG (Assis et al., 1999; Téllez-Zenteno et al., 2004; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011). INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA A MG encontra-se entre os distúrbios mais comuns que atacam o elemento póssináptico da junção neuromuscular. Essa doença autoimune pode se apresentar em qualquer idade, tendo maior comprometimento em mulheres com idade entre 20 e 30 anos e homens entre 60 e 80 anos, podendo ser subdiagnosticada em idosos. Estudos sugerem uma incidência anual variando de 1 a 9 por milhão de habitantes e uma 17 prevalência de 25 a 142 por milhão (Cunha et al., 1999; Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Conti-Fine et al., 2006; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Ministério da Saúde, 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al., 2011). De acordo com o estudo, Rastenytė et al. (2002) observaram que as mulheres apresentaram maior prevalência com relação à idade inicial da doença quando se tratava de pacientes com idade inferior a 29 anos. O mesmo não foi observado para os homens, sendo que estes apresentaram um intervalo entre 40 a 49 anos com maior prevalência da idade inicial. A média de idade inicial da doença foi de 47,1 ± 3,4 anos para os homens e para as mulheres uma média de 31,7 ± 2,3 anos de idade. O mesmo foi observado por Beekman et al. (1997) onde mostraram que em 67% dos pacientes, a doença iniciou-se antes dos 50 anos de idade, tendo uma proporção de 2,2:1 (mulher-homem), enquanto ocorreu um pequeno predomínio dos homens quando apresentavam idade inicial ≥ 50 anos de 1:1,1 (mulher-homem). Essa mudança na proporção diante da idade superior foi observada também por Cunha et al. (1999) e Aguiar et al. (2010), onde houve um nítido predomínio entre os homens com razão de 1,5:1 quando se analisava idade inicial acima de 60 anos. Dessa forma, é possível observar que a doença apresenta uma incidência maior em homens acima dos 50 anos de idade (Meriggioli & Sanders, 2009). Phillips et al. (1992) e Oopik et al. (2003) consideram haver um aumento de incidência e prevalência em um grupo de pacientes com idade avançada nas últimas décadas. Os autores sugerem que esse aumento resulta de melhores diagnósticos e tratamentos que têm surgido recentemente. Dessa forma, implica-se que pacientes miastênicos envelhecerão e estarão sujeitos a outras doenças, sendo necessário um cuidado maior com estes no futuro. Oopik, Kaasik & Jakobsen (2003) estudando a população da Estônia durante o período de janeiro de 1970 a dezembro de 1996, diagnosticaram 162 pacientes miastênicos, destes, 113 eram mulheres e 49 homens. Similarmente, estudos feitos no estado do Ceará e no estado do Paraná, mostraram uma maior proporção de mulheres diagnosticadas com MG comparada aos homens (Aguiar et al., 2010). Werneck et al. (2002) também observaram essa diferença de proporção em pacientes que apresentavam crise miastênica, pois o diagnóstico foi de 21 mulheres e 3 homens. Assim, é possível observar um discreto predomínio da doença em pacientes do sexo feminino (Cunha et al., 1999; Punga et al., 2008; Meriggioli & Sanders 2009; Leonardi et al., 2010; Ministério Saúde, 2010). Estudos feitos por Papazian (1992) em crianças nascidas de mães miastênicas 18 mostraram uma incidência de 21% de miastenia gravis neonatal transitória. Essa doença se desenvolveu em 67% da prole nas primeiras horas após o nascimento e em 78% nas primeiras 24 horas de vida. Cerca de 10% a 20% dos pacientes com a doença são crianças e adolescentes, onde as meninas apresentam uma proporção maior do que os meninos, sendo 1,3:1 na pré-puberdade e 1,8:1 na peri-puberdade (Morita et al., 2001). SINAIS E SINTOMAS A MG apresenta-se como uma doença rara, observando como sintoma principal a fraqueza flutuante muscular acompanhada de cansaço físico precoce (Goti et al., 1995; Cunha et al., 1999; Rastenytė et al. 2002; Conti-Fine et al., 2006; GarciaCarrasco et al., 2007; Turner, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Mohan et al., 2012). Os sintomas que envolvem os músculos oculares extrínsecos, os quais incluem fraqueza ocular, ptose palpebral e/ou diplopia, são os sintomas iniciais mais comuns de MG, ocorrendo em aproximadamente 85% dos pacientes (Meriggioli & Sanders, 2009; Roh et al., 2011). O envolvimento da musculatura ocular externa está presente em 90% a 95% dos casos em algum momento da doença (Turner, 2007; Ministério da Saúde, 2010). Estes sintomas podem avançar para outros músculos bulbares e membros, resultando na MG generalizada, que ocorre normalmente dentro de dois ou três anos após o diagnóstico (Turner, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Ministério da Saúde, 2010; Roh et al., 2011). De acordo com Turner (2007), a fraqueza frequentemente progride numa direção crânio-caudal, envolvendo a ocular ou facial, membro inferior bulbar, tronco e finalmente a musculatura proximal. Meriggioli & Sanders (2009) relatam que os sintomas iniciais referentes à fraqueza bulbar, apresentando disfalgia indolor, disartria ou dificuldades de mastigar, podem ser vistos em até 15% dos pacientes (Meriggioli & Sanders, 2009). Um terço dos pacientes apresentam dificuldade de mastigação e deglutição, podendo ocorrer regurgitação nasal de líquidos ou sólidos resultante do acometimento dos músculos faríngeos e palatais (Ministério da Saúde, 2010). Muitos pacientes apresentam fraqueza dos músculos das cinturas e extremidade, dificuldade de mastigação, dispnéia, paresia da musculatura cervical e das extremidades, além de dificuldades na respiração (Cunha et al., 1999; Oopik et al., 2003; Conti-Fine et al., 2006; Benater & Kaminski, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Kim et al., 2011; Roh et al., 2011). No entanto, cerca de 10% destes pacientes miastênicos apresentam os 19 sintomas limitados aos músculos oculares extrínsecos, permanecendo como MG ocular (Conti-Fine et al., 2006). Chirapapaisan et al. (2007) observaram fraqueza e fatigabilidade limitada aos músculos extra-oculares em 85 pacientes com miastenia gravis ocular. Beekamn et al. (1997) analisando 100 pacientes miastênicos e seus sintomas iniciais, puderam perceber a diplopia com mais frequência em homens do que em mulheres. O mesmo foi observado após três meses durante o decorrer da doença, além de mostrarem disfalgia. Observações semelhantes foram encontradas em pacientes com MG generalizada, onde 43% dos indivíduos do sexo masculino apresentavam três ou mais sintomas quando comparado a 21% dos indivíduos do sexo feminino. Geralmente, pacientes com essa patologia quando associados a outras doenças sistêmicas, podem agravar o estado da doença. Isso pode levar a uma crise miastênica, apresentando insuficiência respiratória por fraqueza do diafragma e de músculos respiratórios acessórios, dificultando ou até mesmo bloqueando a respiração e deglutição (Fregonezi et al., 2006; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Ministerio da Saúde 2010). A fraqueza dos músculos respiratórios é uma apresentação inicial rara da doença, e quando ocorre, pode ser fatal, exigindo uma ação terapêutica imediata (Meriggioli & Sanders, 2009). Normalmente, na fase inicial da doença, o envolvimento de músculos respiratórios pode ser observado em até 4% dos pacientes e ocorre um aumento dessa porcentagem com o avanço da doença (Fregonezi et al., 2006). Estudos mostraram que cerca de 15% a 20% dos pacientes apresentaram uma crise miastênica durante algum momento, e cerca de 3% a 8% não sobreviveram aos tratamentos. Normalmente, as crises são provocadas por infecções e febre, sendo que as infecções respiratórias são a causa de 70% dos casos (Fregonezi et al., 2006; Jani-Acsadi & Lisak, 2007). Punga et al. (2008) realizaram um estudo em 22 pacientes miastênicos e observaram que 14 deles apresentavam sintoma gastrointestinal e sofriam de efeitos colaterais muscarínicos e 8 pacientes apresentavam efeitos colaterais nicotínicos, envolvendo fasciculações musculares e fadiga. Desse modo, é possível pensar em um maior envolvimento e efeito dos receptores colinérgicos muscarínicos diante dos sintomas apresentados da doença. Observa-se que 15% dos pacientes miastênicos apresentam uma associação com patologia do timo, ocorrendo o desenvolvimento de um timoma (tumor maligno). A hipertrofia do timo pode ser observada em 60% dos pacientes com MG, sendo na maioria mulheres jovens (Thanvi & Lo, 2004; Skeie et al., 2010). No entanto, Assis et 20 al. (1999) aponta uma prevalência significativa dessa doença associada a MG nos homens quando comparada às mulheres, sendo predominante em pacientes acima de 30 anos. Já Oosterhuis (1989) e Roh et al. (2011) perceberam uma prevalência de timomas em mulheres do grupo tardio, com idades entre 30 a 59 anos, enquanto em homens, essa prevalência foi observada durante todo o curso da doença. DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Os pacientes que apresentam miastenia gravis podem ser classificados em grupos diferenciados, assim, a classificação de Osserman e Genkis é usualmente a mais utilizada pelos médicos como um padrão de diagnóstico. A avaliação clínica segue os quatro grupos: Grupo I – miastenia gravis ocular (MGO). Esta pode ser observada em 25% dos pacientes e é uma forma localizada da patologia, caracterizada por qualquer fraqueza ocular, sendo mais comum a ptose ou diplopia. Grupo IIa – miastenia gravis leve generalizada. Observada em 35% dos pacientes e apresenta uma lenta progressão, com envolvimento ocular e comprometimento dos músculos cranianos, além das extremidades inferiores e do tronco, não havendo sinais bulbares proeminentes. Grupo IIb – miastenia gravis moderada generalizada. Observada em 20% dos casos, sendo caracterizada por sinais oculares ou bulbares, com envolvimento variável da musculatura apendicular e não ocorrência de crises. Grupo III – miastenia gravis aguda. Observada em 11% dos pacientes, apresentando sinais generalizados com envolvimento bulbar proeminente e alteração dos músculos respiratórios, gerando crises miastênicas. Grupo IV – miastenia gravis severa. Observada em 9% dos casos e é uma forma de instalação tardia, onde a doença torna-se generalizada no primeiro ou segundo ano após o estabelecimento do quadro. Apresenta sinais bulbares proeminentes com crises (Goti et al., 1995; Christensen et al., 1998; Rastenytė et al. 2002; Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Carvalho et al, 1998; Ministerio da Saúde, 2010). Normalmente, o diagnóstico é realizado a partir de avaliação clínica, envolvendo a observação dos sintomas, melhoria da força muscular após o descanso e redução ou 21 desaparecimento de sinais após o uso de inibidores de AChE. Além disso, podem ser feitos testes farmacológicos, técnicas de imunofluorescência e imunoprecipitação, sendo possível detectar a presença de anticorpos envolvidos na doença (Oosterhuis, 1989; Beekman et al., 1997; Rastenytė et al., 2002; Thanvi & Lo, 2004; Nemoto et al., 2005; Chirapapaisan et al., 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Ministerio da Saúde, 2010; Roh et al., 2011; Mohan et al., 2012;). Aguiar et al. (2010) mostraram uma avaliação eletrofisiológica através de testes de estimulação repetitiva realizados com estímulos na musculatura distal e proximal do membro superior, sendo um complemento importante para o diagnóstico (Meriggioli & Sanders, 2009). Como referido anteriormente, um dos diagnósticos clínicos para a MG envolve exames sorológicos que detectam a presença dos anticorpos anti-AChR. Embora apresente uma alta especificidade, é possível detectar os anticorpos em apenas 30% a 50% dos pacientes com MG ocular e em 80% a 90% dos pacientes com MG generalizada (Nemoto et al. 2005; Conti-Fine et al., 2006; Meriggioli & Sanders, 2009). Analisando os dados estudados, Beekman et al. (1997) apresentaram testes laboratoriais nos quais o ensaio para o anticorpo anti-AChR foi positivo em 94% dos pacientes com MG generalizada e em 29% dos pacientes com MG ocular. Observa-se uma dificuldade maior em obter um diagnóstico desse último grupo e a ausência dos anticorpos observada nos testes de determinados pacientes não exclui o diagnóstico da doença (Nemoto et al. 2005; Meriggioli & Sanders, 2009). Através dos dados coletados, Rastenytė et al. (2002) observaram que o diagnóstico da doença foi realizado dentro de um ano em 90% dos pacientes, sendo que os homens tiveram um estágio mais rápido de diagnóstico quando comparado com as mulheres. No estudo de Beekman et al. (1997) o diagnóstico pôde ser realizado dentro de um ano em 57% e dentro de dois anos em 74% dos pacientes, sendo que esse último envolveu 90% dos homens e apenas 66% das mulheres. Logo, podemos perceber uma tendência maior em obter o diagnóstico em pacientes do sexo masculino. O tratamento para a MG iniciou-se em 1934, com o uso de um inibidor de acetilcolinesterase (AChE), a fisostigmina (Richman & Agius, 2003; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Kim et al., 2011). Mary Walker, observando os sintomas dos pacientes envenenados por curare, percebeu grande semelhança com os sintomas de pacientes miastênicos. Essa descoberta possibilitou que a fisostigmina, até então utilizada para o tratamento contra o curare, pudesse ser introduzida em pacientes miastênicos, possibilitando uma redução e melhora dos sintomas (apud Conti-Fine et al., 2006). 22 Por ser uma doença crônica, ela apresenta diversos tipos de tratamentos, os quais incluem o uso de drogas que busca melhorar a transmissão neuromuscular, o uso de fármacos imunomoduladores que interferem na atividade de auto-anticorpos na JNM, os quais reduzem a proliferação e a diferenciação dos linfócitos, diminuindo a resposta imunológica do paciente e a timectomia, caracterizada por uma cirurgia para remoção do timoma (Benater & Kaminski, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Mohan et al., 2012). Além desses, existe também a plasmaférese que compreende a troca de plasma e envolve a eliminação rápida de autoanticorpos patológicos através de separação mecânica ou por técnicas de filtração dupla, além de outros componentes do plasma, bem como moléculas de adesão solúveis e separação de citocinas (Jani-Acsadi & Lisak, 2007). Geralmente, a primeira linha de tratamento para pacientes que apresentam MG envolve o uso de inibidores de AChE, sendo mais eficazes em pacientes com estado leve ou inicial da doença, provavelmente devido à presença de receptores de ACh em quantidades ainda adequadas. No entanto, os anticolinesterásicos não modificam o curso da doença e só conferem benefício sintomático. Além desses medicamentos, encontra-se reservado o uso de imunossupressores, recomendados como segunda linha de tratamento para casos selecionados, normalmente para pacientes com MG generalizada ou refratária às abordagens iniciais básicas. O tratamento com imunossupressores apresenta alguns medicamentos de uso mais frequente, incluindo os esteróides, azatioprina, ciclosporina, tracolimus e ciclofosfamida. No entanto, os corticóides causam sérios efeitos colaterais quando associados ao tratamento crônico (Richman & Agius, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Ministerio da Saúde, 2010; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011; Mohan et al., 2012). Tendo conhecimento de uma doença crônica e com sintomas muitas vezes flutuantes, torna-se díficil um tratamento definido. Dessa forma, sugere-se um controle da doença utilizando de uma menor dose necessária, podendo ocorrer suspensão do medicamento a medida que forem observadas melhoras clínicas, envolvendo remissão dos sinais e sintomas referidos. O tratamento para pacientes que apresentam crise miastênica exige internação do paciente em unidade de terapia intensiva (UTI), utilizando terapias eficientes para controle e estabilidade da doença. Estudos sugerem que a identificação precoce da MG, bem como o tratamento de infecções, possibilita uma melhora e um controle mais 23 rápido do estado da doença (Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009). Além disso, cada paciente com MG deve receber um tipo específico de tratamento farmacológico, buscando um retorno das funções normais associado a uma minimização de efeitos adversos. Deve-se adequar a dosagem através de um equilíbrio entre a melhora clínica e os efeitos adversos, podendo haver variação ao longo do tempo (Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Skeie et al., 2010). Segundo a “Myasthenia Gravis Association of America Task Force” em 2000, o tratamento eficaz envolve a ausência de sinais ou sintomas miastênicos por pelo menos um ano e diversos subtipos de MG devem apresentar um tipo diferente de tratamento (Mantegazza et al., 2011). Como tratamento sintomático, o brometo de piridostigmina (BP) tem sido o inibidor de AChE mais utilizado por pacientes com miastenia gravis durante décadas, substituindo a fisostigmina, buscando sempre melhorar a transmissão neuromuscular e permitir uma ação da ACh por mais tempo na JNM. Causando menos efeitos secundários gastrointestinais, o brometo de piridostigmina é mais tolerável e muito mais utilizado do que o brometo de neostigmina (Shum et al., 1985; Cook et al., 2002; Garcia-Carrasco et al., 2007; Ministerio da Saúde, 2010; Mantegazza et al., 2011; Yu Q. et al., 2011; Mohan et al., 2012). Um análogo do BP, a neostigmina também pode ser utilizada como inibidor de AChE, tanto oralmente quanto via intramuscular ou intravenosa. No entanto, ela apresenta uma menor ação e menor eficácia, causando normalmente efeitos colaterais nos receptores muscarínicos. Outros inibidores são de uso raro por apresentarem uma ação de longa duração e maior tendência a acumular-se, como é o caso do cloreto de ambenônio, enquanto o edrofônio apresenta curta duração, sendo utilizado principalmente para testes de diagnóstico (Assis, 1994; Mantegazza et al., 2011; Mohan et al., 2012). Em uma síntese histórica da MG no Hospital das Clínicas da USP, Assis (1994) descreve a ação dos inibidores de AChE em pacientes miastênicos, demonstrando um efeito positivo do uso destes medicamentos, com 75% dos pacientes apresentando remissão completa ou melhora importante. Desde a década de 50, a neostigmina e a piridostigmina já haviam sendo utilizadas por pacientes tratados neste hospital, e, paralelo a estes medicamentos, era comum o uso de glicocorticóides, acarretando melhores resultados. Quando ingeridos, estes compostos são altamente solúveis na água, conseguindo atravessar minimamente a barreira hemato-encefálica. Durante a 24 circulação eles ficam mais restritos ao SNP, permitindo que estes potentes anticolinesterásicos atuem nos músculos esqueléticos (Yu et al., 2010). Normalmente, os inibidores de AChE são bem tolerados e a estimulação colinérgica de AChR muscarínicos no músculo liso e glândulas autonômicas são responsáveis pelos efeitos adversos destes. Tais efeitos incluem distúrbios gastrointestinais, aumento da sudorese, secreção brônquica, bradicardia e hipotensão, sendo estes últimos mais visíveis em idosos (Mantegazza et al., 2011; Musilek et al. 2012). Embora o brometo de piridostigmina (BP) seja mais utilizado por pacientes que se encontram em um estado leve a moderado da doença, o seu uso nas últimas três décadas tem se estendido para pacientes com estado grave. Entretanto, não é recomendado um tratamento limitado apenas a esse medicamento, sendo utilizadas normalmente, outras formas de terapias para esses tipos de pacientes (Jani-Acsadi & Lisak, 2007). Como prática padrão, esses medicamentos anticolinesterásicos podem aumentar as secreções brônquicas e precipitar arritmias cardíacas, sendo necessário a remoção destes, prosseguindo com potentes terapias imunomoduladoras (GarciaCarrasco et al., 2007; Ministerio da Saúde, 2010). Mesmo sabendo da alta eficácia da droga, não se descarta a existência de problemas terapêuticos que surjam devido a uma variabilidade na reabsorção entérica do medicamento. Além disso, inibidores de AChE podem ter uma meia-vida variável em pacientes com estado grave e uma alta dosagem pode causar aumento de fraqueza muscular, interferindo na recuperação do paciente (Shum et al., 1985; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Punga et al., 2008). Alguns indivíduos miastênicos que fazem uso dos inibidores são portadores de um polimorfismo no gene promotor codificando a subunidade catalítica de AChE, e, por isso, apresentam sensibilidade aguda exagerada para doses convencionais de inibidores (Mantegazza et al., 2011). Embora estes medicamentos tenham alta especificidade, eles apresentam uma curta duração de ação farmacodinâmica. Como exemplo, o BP apresenta efeito dentro de 30 minutos, com pico por cerca de 2 horas e duração de 3 a 4 horas, além de ser rapidamente metabolizado (Thanvi & Lo, 2004; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Assim, o uso destes em tratamentos clínicos apresenta alguns problemas, sendo necessárias múltiplas doses diárias (10 doses/dia) e o desenvolvimento de formulações de liberação lenta, em diversos pacientes, buscando alcançar maior eficácia (Kim et al., 2011). 25 Em alguns países, encontra-se disponível a forma farmacêutica de liberação sustentada do brometo de piridostigmina (SR-Pyr), no entanto, não existe um consenso quanto ao seu uso clínico. Na SR-Pyr, 180mg de brometo de piridostigmina é embutida em uma matriz espongiforme insolúvel para atingir propriedades de liberação sustentada (Shum et al., 1985; Sieb & Kohler, 2010; Mantegazza et al., 2011). De acordo com o fabricante do SR-Pyr (Mestinon), o perfil do medicamento apresenta as seguintes características: em 1h após a ingestão oral são liberados 35-55% de piridostigmina, 4h após a ingestão são liberados 65-85% e 8h pelo menos 85% do medicamento são liberados (Shum et al., 1985). Embora apresente uma eficácia similar ao BP quanto a melhora dos sintomas motores, esse tipo de medicamento não apresenta uma boa absorção intestinal, o que limita a sua ação. A SR-Pyr normalmente é prescrita para ser utilizada na hora de dormir em pacientes com queixas de fraqueza incapacitante ao despertar (Ministério da Saúde, 2010; Mantegazza et al., 2011). Para o tratamento sistêmico utilizando o BP, existem diferentes formas de aplicação e posologia. Para adultos encontram-se disponíveis comprimidos orais (60mg) que são os mais comuns, sendo possível encontrar também dosagens superiores com maior intervalo de aplicação. Além disso, observa-se que os pacientes apresentam uma tolerância aos medicamentos com características inibidoras de AChE, sendo considerados seguros (Garcia-Carrasco et al., 2007; Ministério da Saúde, 2010; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Existem xaropes de 12mg/ml que podem ser indicados para crianças. Outra forma de administrar o PB pode ser por via intravenosa ou intramuscular através de ampolas de 2ml, contendo 5mg/ml do composto, e, alguns pacientes impossibilitados de utilizar o medicamento, fazem o seu uso pela via parenteral (Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011 ). Pacientes que fazem o uso de uma alta dose de inibidor de AChE normalmente apresentam efeitos colaterais adversos, sendo assim, é recomendado uma dose máxima de 120mg a cada 3 horas. Além disso, essa overdose pode originar uma toxicidade colinérgica grave, com ocorrência de descargas extras, resultando em uma transmissão neuromuscular excessiva (Punga et al., 2008; Skeie et al., 2010). No entanto, Punga et al. (2008), mostraram que o uso de uma dose máxima de 900mg de PB em dois do total de 8 pacientes tratados, não permitiu indicar uma relação dose-dependente, uma vez que os outros pacientes fizeram o uso de dose diária mais baixa de até 150mg e também apresentaram efeitos colaterais adicionais. Pacientes com tratamento prolongado geralmente apresentam efeitos colaterais devido à neurotoxidade ao utilizarem o BP 26 (Punga et al., 2008). Embora sejam amplamente utilizados, os medicamentos anticolinesterásicos causam diversos efeitos envolvendo os dois receptores envolvidos. Os efeitos muscarínicos incluem a hipermotilidade do trato gastrointestinal, salivação e sudorese excessiva, secreções respiratórias e bradicardia ou arritmia. Comparado a estes efeitos, estudos mostraram uma menor incidência dos efeitos nicotínicos, os quais envolvem fasciculações musculares e cãibras (Richman & Agius, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Punga et al., 2008; Skeie et al., 2010; Yu et al., 2010). Geralmente, o BP causa náuseas, fraqueza, visão turva, problemas de micção, vômitos, diarréia, flatulência, dor abdominal e fadiga. Dentre os sintomas, a flatulência, náusea e dor abdominal foram os mais citados. Os voluntários que receberam a dose de 30mg relataram um ou mais efeitos colaterais semelhantes em ambas as semanas de uso do BP e placebo. No entanto, os que receberam a dose de 60mg relataram que os efeitos colaterais eram mais relatados durante a semana de uso do BP comparado a semana do placebo (Cook et al., 2002). Devido as reações adversas muscarínicas e nicotínicas, causadas pelo uso dos medicamentos anticolinesterásicos, a dose diária deve ser limitada. A administração oral inicial é de 30 a 60mg a cada 4 a 6 horas em adultos. Entretanto, cada indivíduo reage de uma maneira ao medicamento, podendo ocorrer um ajuste de 60 a 960mg na dosagem diária. Devido à excreção renal do medicamento, pacientes que apresentam insuficiência renal devem utilizar doses menores (Cook et al., 2002; Tellez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Em seu estudo, Punga et al. (2008) avaliaram 22 pacientes diagnosticados com miastenia gravis, que foram tratados desde o inicío com BP (Mestinon). A dose média diária do medicamento foi de 420mg, variando de 150 a 900mg, enquanto a dose matinal foi de 90mg, variando de 30 a 180mg. Os pesquisadores observaram uma tendência em pacientes que apresentaram efeitos colaterais nicotínicos a desenvolverem desregulação endócrina com mais frequência do que pacientes sem esses efeitos. Além disso, mostraram que a duração do tratamento não interferiu nos efeitos, mas a idade apresentou correlação com os efeitos colinérgicos e as descargas extras. Dessa forma, observa-se que diversos neurologistas procuram suspender ou descartar a possibilidade de pacientes com idade superior a 60 anos do uso deste medicamento. No entanto, pode ser sugerido o uso antecipado de medicamentos imunossupressores a fim de evitar tais efeitos (Punga et al., 2008). 27 Cook et al. (2002) estudaram o efeito do BP em 67 indivíduos jovens e sadios, com uma proporção média de sexo. Do total, 33 voluntários receberam uma dose mais baixa de 30mg e 34 receberam uma dose mais elevada de 60mg. Os voluntários foram aleatoriamente designados a receber uma das duas doses na primeira semana e o tratamento placebo na segunda semana, ou em ordem inversa. O uso do medicamento ocorreu durante 5 dias, em intervalos de 8 horas. O consumo de ambas as doses apresentaram valores indistinguíveis do BP no plasma para o 4º e 5º dia, mostrando que o estado estacionário dos níveis do medicamento tinha sido alcançado no quarto dia. No último dia, foi observado uma redução de 67% da atividade da acetilcolinesterase no grupo de 30mg, enquanto o grupo que consumiu 60mg apresentou valor próximo de 53%, mostrando uma relação não linear entre os níves de piridostigmina no plasma e a inibição da acetilcolinesterase. No entanto, Milner-Brown et al. (1987) observaram uma correlação positiva entre a concentração do brometo de piridostigmina no plasma sanguíneo e um melhor desempenho neuromuscular, concluindo que a evolução da terapia é em grande parte dependente da concentração plasmática de BP (apud Sieb & Kohler, 2010). Shum et al. (1985) estudando pacientes com Miastenia Gravis generalizada, relataram um aumento no nível sérico de BP dentro de 2-4 horas após a administração oral, seguida de uma diminuição exponencial. As doses iguais resultaram em variada concentração sérica inter-individual e intra-individual sugerindo condições instáveis de reabsorção. Além disso, o pico de concentração do soro ocorreu depois de 90-180min de ingestão, enquanto o efeito máximo neuromuscular e cliníco ocorreu logo após 3060min. Ao dividir a dose total diária em várias doses individuais, eles observaram que os níveis séricos estavam relativamente estáveis, não havendo correlação significativa entre os níveis séricos de piridostigmina e mudanças nos sintomas miastênicos durante o dia. Dessa forma, eles concluíram que não existe intervalo terapêutico para a concentração sérica de piridostigmina aplicável para todos os pacientes miastênicos. Assim, os efeitos colaterais provocados pelo BP, mesmo quando utilizado em doses baixas, podem ser explicados por esses picos de concentração sérica. Goti et al. (1995) realizaram um estudo utilizando nove pacientes diagnosticados com Miastenia Gravis moderada generalizada. Como forma de tratamento, fizeram o uso de anticolinesterásicos sendo administrados por via oral, com a piridostigmina (60mg) cerca de três ou quatro vezes ao dia, associado ao corticóide prednisona (2060mg) administrada em dias alternados. O grupo apresentou um aumento da pressão 28 máxima inspiratória, o que pode ser explicado pela ação do anticolinesterásico aumentar o potencial de ação e a força do muscúlo esquelético. Beekman et al. (1997) realizaram um estudo com 100 pacientes que apresentavam MG durante o intervalo de 1985 e 1989. Procurando avaliar o resultado específico de vários tratamentos, os pacientes foram divididos em quatro grupos, sendo eles: grupo A– pacientes com timoma; grupo B– pacientes com MG generalizada sem timoma e com idade inicial da doença < 50 anos; grupo C– pacientes com MG generalizada sem timoma e com idade inicial da doença ≥ 50 anos; e grupo D– pacientes com MG ocular. Inicialmente todos os pacientes receberam anticolinesterásicos com dosagem de 60-90 mg de 5 a 6 vezes por dia. De acordo com o estado clínico, pacientes que apresentavam timoma foram operados e pacientes pertencentes ao grupo B, quando não responderam ao tratamento depois de 1 ano foram timectomizados. Enquanto isso, pacientes do grupo C e D receberam prednisona como uma segunda linha de tratamento. Diante do consumo da piridostigmina, 34% dos pacientes apresentaram efeitos colaterais, em sua maioria leves, sendo a maior parte envolvendo doenças gastrointestinais e alguns mostraram frequente hipersalivação, aumento da transpiração, aumento da secreção brônquica, erupção cutânea e visão turva. Nenhum paciente dentro dos quatro grupos apresentou remissão dos sintomas ao fazer o uso apenas dos inibidores de AChE. Assim como Beekman, Rastenytė et al. (2002) apresentaram uma análise de 82 pacientes com MG no Hospital Universitário de Kaunas no período de 1992 a 2001. Foi realizado a mesma divisão dos quatro grupos de pacientes. A terapia utilizando os inibidores de AChE não apresentou mudanças nos pacientes do grupo A, o mesmo não foi observado nos grupos C e D, os quais apresentaram melhora clínica e remissão dos sintomas. Com relação ao grupo B, grande parte dos pacientes apresentaram remissão e uma pequena parcela apresentou deterioração. Chirapapaisan et al. (2007), investigaram os fatores associados à piridostigmina como terapia em 85 pacientes com MG ocular, durante o período de 1994 a 2004. Como resultado, 42 pacientes responderam ao tratamento e o restante não respondeu, independente da dose aplicada. Durante o período de acompanhamento, houve envolvimento sistêmico em um paciente no grupo resposta e em treze pacientes do grupo sem resposta. Sabendo que a piridostigmina é um inibidor de AChE evitando a destruição da acetilcolina, pode ser necessário o uso de imunossupressores em pacientes mais graves, devido a ação direta destes medicamentos contra os anticorpos que são a 29 causa da doença. Portanto, pacientes com doença mais grave que não respondem à piridostigmina podem responder a drogas imunossupressoras. Em um estudo sobre o desenvolvimento de MG generalizada, Kupersmith (2009) analisou o uso de piridostigmina em 87 pacientes diagnosticados inicialmente com MGO Apresentou um grupo de pacientes com diplopia ou ptose que responderam à piridostigmina (grupo não-tratado 37%) sem o uso de corticóides e os doentes que estavam sem resposta à piridostigmina foram tratados com prednisona (grupo tratado – 63%). Os pesquisadores observaram o desenvolvimento da MG generalizada em 50% dos pacientes do grupo não tratado e em 27% do grupo tratado. Essa progressão da doença foi observada dentro de 0,8 anos após o início dos sintomas em pacientes não tratados, enquanto os pacientes tratados apresentavam 2,5 anos para desenvolvimento da MG generalizada. Os fatores de idade e sexo não apresentaram correlação com o desenvolvimento da doença. Os inibidores da AChE raramente induzem completamente o alívio dos sintomas em pacientes miastênicos e não afetam a progressão da doença, porém, podem ser suficientemente eficientes para a gestão adequada em certos pacientes com a doença não-progressiva leve ou puramente ocular (Meriggioli & Sanders, 2009). Oosterhuis (1989) descreve em seu trabalho que o curso natural da MG, utilizando apenas medicamentos anticolinesterásicos, sem outro tipo de tratamento, apresenta uma remissão dos sintomas em 20% dos pacientes e uma mortalidade em 25%. No entanto, as diversas terapias que envolvem timectomia, imunossupressão, controle de infecções e outras, afetaram a história natural da doença. Ainda naquela década, ele consegue concluir que a mortalidade em pacientes que apresentam MG é praticamente zero e a grande maioria dos pacientes tem vida normal. HIPÓTESE Há uma correlação entre o efeito do tratamento e os sintomas da doença e entre aquele e os efeitos colaterais de uma população de miastênicos com o uso frequente de anticolinesterásicos. OBJETIVO GERAL Estudar as medidas terapêuticas atuais relacionadas ao sistema colinérgico que 30 são empregadas na Miastenia Gravis, buscando informações sobre o consumo e a influência dos medicamentos anticolinesterásicos nos pacientes tratados. OBJETIVOS ESPECÍFICOS - Identificar e caracterizar a Miastenia Gravis a partir de um levantamento bibliográfico; - Descrever terapias medicamentosas do sistema colinérgico em Miastenia Gravis baseadas em estudos clínicos humanos; - Verificar a efetividade atual do uso de anticolinesterásicos como tratamento padrão em pacientes com Miastenia Gravis baseado em levantamento bibliográfico e aplicação de questionário em pacientes brasileiros; - Avaliar os efeitos terapêuticos e colaterais dos medicamentos moduladores do sistema colinérgico no tratamento da Miastenia Gravis baseado em levantamento bibliográfico e aplicação de questionário em pacientes brasileiros. METODOLOGIA Com o objetivo de analisar as terapias medicamentosas colinérgicas especifícas para Miastenia Gravis, inicialmente realizou-se um levantamento bibliográfico descrevendo informações referentes ao tratamento, bem como os efeitos e resultados nos pacientes envolvidos. Dessa forma, foi feita uma seleção dos artigos publicados entre os anos de 1985 e 2011, priorizando os que apresentavam maior especificidade e relevância para o estudo proposto. Para identificação dos trabalhos, foram realizadas buscas abrangendo a “Myasthenia Gravis” nas suas diversas formas, seja pela presença da palavra no título ou nas palavras-chave, ou ainda, pelos termos “myasthenia gravis”; “acetylcholinesterase inhibitor AND myasthenia gravis”; “colinergic treatment AND myasthenia gravis”; “pyridostigmine bromide AND myasthenia gravis”; “neostigmine AND myasthenia gravis” e “Brazil AND myasthenia gravis”. Foram utilizadas as seguintes bases: Pubmed, Cochrane Library, Web of Science, Periódico da Capes e Scielo. O método para obtenção de dados atuais, além do levantamento bibliográfico, foi um questionário elaborado por José Teodoro de Paiva e Patrícia Maria d’Almeida Lima. O questionário foi desenvolvido para fins de pesquisa e disponibilizado no site da 31 Associação Brasileira de Miastenia (ABRAMI). O acesso a este site é gratuito, voltado para pacientes miastênicos e familiares, podendo o usuário participar de enquetes virtuais sobre a doença. O questionário visava caracterizar uma população de pacientes com o uso frequente de anticolinesterásicos de acordo com o protocolo de tratamento recomendado no Brasil (Apêndice). O termo de consentimento estava disponível junto ao questionário cujo envio demonstrava sua aceitação (Apêndice). Os dados foram organizados e analisados somente pela equipe envolvida no projeto para posterior análise estatística descritiva, incluindo distribuição de frequência. O critério de inclusão foram os pacientes diagnosticados com Miastenia Gravis de acordo com a classificação de Osserman e Genkis com acesso à página da ABRAMI. O critério de exclusão foram os pacientes menores de idade. RESULTADOS Tabela 1 – Percentual da população amostrada quanto à idade e gênero N IDADE 74 GÊNERO 37 ± 11* F (%) M (%) 82 18 * média e desvio padrão Tabela 2 – Percentual da população do gênero feminino quanto à idade N (FEMININO) IDADE 61 (82%) 34 ± 10* * média e desvio padrão O estudo avaliou 74 pacientes diagnosticados com MG, sendo 61 do sexo feminino (82%) e 13 do sexo masculino (18%), apresentando uma proporção de 4,7:1. A média de idade nestes pacientes foi de 37 anos, enquanto, especificamente nos pacientes do sexo feminino foi de 34 anos (Tabela 01 e 02). 32 80 54 70 60 50 40 30 20 11 9 10 0 menos de 10 anos 10-20 anos mais de 20 anos Figura 1 - Gráfico representativo mostrando o tempo de diagnóstico com Miastenia Gravis. Observando o gráfico de distribuição dos pacientes miastênicos, observa-se que 54 pacientes (74%) apresentaram o diagnóstico da doença em menos de 10 anos, enquanto 9 pacientes (12%) de 10 a 20 anos e 11 pacientes (15%) apresentaram o diagnóstico a mais de 20 anos (Fig.1). 45 31 29 40 28 35 30 25 20 18 18 Tipos de miastenia grave inicial 12 Tipos de miastenia grave atual 15 7 10 2 5 2 0 MG ocular MG leve generalizada MG moderada generalizada MG aguda fulminante MG de instalação tardia Figura 2 – Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de Miastenia Gravis inicial e atual segundo a Classificação de Osserman. Considerando os dados, observa-se uma maior freqüência do grupo que apresenta a MG moderada generalizada tanto inicial (38%) quanto atual (42%). Ao analisar o tipo de MG inicial, podemos observar duas outras categorias que apresentaram o mesmo número de pacientes, 18 correspondendo a 25%, e que se destacaram quanto à frequência. Os grupos que apresentam a MG aguda fulminante e a 33 MG de instalação tardia não foram relevantes para ambos os tipos, inicial e atual. Podemos notar um predomínio do grupo de pacientes com MG leve generalizada e moderada generalizada para o tipo de MG atual, representado por 60 pacientes (80%) da população amostrada (Fig. 2). 70 60 39 33 50 30 40 23 Medicamento utilizado inicialmente 30 Medicamento utilizado atualmente 20 5 10 2 0 Anticolinesterásicos Corticóides Ambos os medicamentos Figura 3 - Gráfico representativo mostrando a frequência do tipo de medicamento utilizado pelos pacientes durante o início do tratamento e atualmente. Foram utilizados três tipos de tratamentos na casuística para a doença, os anticolinesterásicos, corticóides e o grupo de pacientes que utilizavam ambos os medicamentos. Mais de 90% da população de miastênicos fizeram o uso de anticolinesterásico no início da doença e continuam fazendo atualmente. Observa-se um predomínio do grupo de anticolinesterásicos no início da doença, 58% dos pacientes, em comparação com o grupo de ambos os medicamentos. Esse último grupo e o grupo de anticolinesterásicos representam mais de 90% da população que faz o uso atual dos medicamentos. O grupo que fez o uso apenas de corticóides não foi relevante (Fig. 3). 34 Uso oral (comprimido) 7% 4 a 6 vezes por dia 8 vezes por dia 93% Figura 4 - Gráfico representativo da frequência de posologia do medicamento anticolinesterásico. Foi observado que 100% dos pacientes fazem o uso oral de anticolinesterásicos. Deste total, 93% dos pacientes seguem o regime medicamentoso de 4 a 6 vezes/dia, enquanto apenas 7% seguem o de 8 vezes/dia (Fig. 04). Número de comprimidos 7% 30% meio comprimido um comprimido dois comprimidos 63% Figura 5 - Gráfico representativo da quantidade de comprimidos ingeridos por vez. Quanto à dosagem temos três grupos, o grupo com meio (1/2) comprimido, o grupo com um (01) comprimido e o outro grupo com dois (02) comprimidos. Foram encontrados 63% de pacientes com ingestão de um comprimido/dose e 30% com meio comprimido/dose, perfazendo uma maioria relevante (Fig. 5). 35 Efeitos Colaterais 50 31 45 40 35 30 25 26 19 16 15 14 11 20 15 10 5 0 Nenhum Salivação Sudorese Bradicardia e/ou arritmias Cãimbras e/ou contrações musculares Problemas gastrointestinais Secreção respiratória Figura 6 - Gráfico representativo dos efeitos colaterais após o uso dos medicamentos. 40 35 30 25 20 15 10 5 0 24 23 16 7 Nenhum Muscarínicos e nicotínicos Nicotínicos Muscarínicos Figura 7 - Gráfico representativo dos tipos de efeitos colaterais em relação ao sistema colinérgico. A figura 6 demonstra a distribuição dos efeitos colaterais pesquisados nos questionários respondidos pelos pacientes miastênicos após o uso dos anticolinesterásicos. Analisando o conjunto de dados coletados e dividindo-os em grupos de acordo com os tipos de receptores colinérgicos estimulados, há um predomínio do grupo muscarínico e do grupo com ambos os tipos, muscarínicos e nicotínicos, somando 67% dos pacientes em comparação ao grupo de nicotínicos. O terceiro grupo com maior prevalência foi o que não apresentou nenhum efeito colateral (23% dos pacientes) (Fig. 7). 36 90 59 80 70 60 50 40 30 20 6 10 6 0 Piorou Não mudou Melhorou parcialmente Melhorou totalmente Figura 8 - Gráfico representativo sobre a percepção do paciente quanto ao tratamento. Nenhum paciente apresentou piora após ter realizado o tratamento. O grupo de pacientes que relatou melhora parcial, apresentando 84% dos pacientes, é maior em comparação com todos os outros grupos (Fig. 08). Comorbidades 46% 54% Não Sim Figura 9 - Gráfico representativo da prevalência de comorbidades relatadas pelos pacientes. As diversas comorbidades foram relatadas por 54% dos pacientes miastênicos, enquanto 46% dos pacientes não apresentaram nenhuma outra doença. DISCUSSÃO No estudo realizado, a média da faixa etária acometida na população de pacientes miastênicos foi de 37 anos, incluindo o sexo masculino e feminino. De acordo com os autores que relatam uma prevalência nas últimas décadas e mostram um maior 37 comprometimento de mulheres com idades entre 20 e 30 anos, o estudo apresentou uma similaridade quanto à média de idade entre as mulheres que é 34 anos. A maioria dos pacientes (74%) apresentou o diagnóstico em menos de 10 anos (Cunha et al., 1999; Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Conti-Fine et al., 2006; Meriggioli & Sanders 2009; Ministério da Saúde, 2010; Yu et al., 2010; Mantegazza et al., 2011). O estudo apontou a prevalência do sexo feminino (82%) quando comparada ao sexo masculino (18%) presente na nossa população, o que é relatado por grande parte dos autores (Oopik et al., 2003; Aguiar et al., 2010; Cunha et al., 1999; Punga et al., 2008; Meriggioli & Sanders 2009; Leonardi et al., 2010). Oopik et al. (2003) confirmam estes dados através de seu estudo com 162 pacientes miastênicos, demonstrando a ocorrência da doença em 113 mulheres e 49 homens. Aguiar et al. (2010) encontrou um resultado similar, apresentando maior proporção de mulheres diagnosticadas com MG comparada aos homens. Logo, é possível observar um discreto predomínio da doença em pacientes do sexo feminino. Os dados de freqüência que os pacientes apresentavam para o tipo de MG inicial e atual mostram a prevalência do grupo de pacientes diagnosticados com MG leve generalizada e MG moderada generalizada, representando 60% da população, sendo muito semelhante ao demonstrado na literatura (Goti et al., 1995; Carvalho et al, 1998; Christensen et al., 1998; Rastenytė et al. 2002; Téllez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Ministerio da Saúde, 2010). De acordo com Turner (2007), a fraqueza pode permanecer limitada aos músculos oculares como a MG ocular, no entanto, na maioria dos pacientes o tipo de Miastenia Gravis que mais se observa é a MG generalizada. O grupo referente à MG ocular, tanto para o tipo inicial (25%) quanto o atual (16%), também apresentou proporções similares aos estudos citados anteriormente. Além desses autores, Conti-Fine et al. (2006) relata que cerca de 10% dos pacientes miastênicos apresentam os sintomas limitados aos músculos oculares extrínsecos, permanecendo como miastenia gravis ocular. Os sintomas que envolvem os músculos oculares extrínsecos, os quais incluem fraqueza ocular, ptose palpebral e/ou diplopia, são os sintomas iniciais mais comuns de MG, ocorrendo em aproximadamente 85% dos pacientes (Meriggioli & Sanders, 2009; Roh et al., 2011). Dessa forma, mesmo que o grupo de pacientes com MG ocular apresente uma baixa frequência em relação aos demais, esse tipo de miastenia e seus sintomas estarão presentes no curso da doença. Turner (2007) relata em seu estudo a ocorrência de 50% dos pacientes com os músculos extraoculares afetados no ínicio da 38 doença e 90% dos pacientes apresentam o envolvimento destes em algum momento durante o decorrer da doença. Assim como Turner (2007), esses dados são reforçados pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas elaborado pelo Ministério da Saúde, sendo descrito que o envolvimento da musculatura ocular externa está presente em 90% a 95% dos casos em algum momento da doença. Os sintomas que envolvem os músculos oculares extrínsecos podem avançar para outros músculos bulbares e membros, resultando na MG generalizada, que ocorre normalmente dentro de dois ou três anos após o diagnóstico (Turner, 2007; Meriggioli & Sanders, 2009; Ministério da Saúde, 2010; Roh et al., 2011). Ainda segundo Turner (2007), frequentemente a fraqueza progride numa direção crânio-caudal, envolvendo a ocular ou facial, membro inferior bulbar, tronco e finalmente a musculatura proximal. O diagnóstico para a MG envolvendo apenas exames sorológicos para detecção de anticorpos anti-AChR pode apresentar falhas nos resultados, o que irá influenciar na determinação e reconhecimento do tipo de Miastenia Gravis presente no paciente. De acordo com Nemoto et al. (2005), Conti-Fine et al. (2006) e Meriggioli & Sanders (2009), os anticorpos apresentam uma alta especificidade, porém, é possível detectá-los em apenas 30% a 50% dos pacientes com MG ocular e em 80% a 90% dos pacientes com MG generalizada. Beekman et al. (1997) apresentaram testes laboratoriais nos quais o ensaio para o anticorpo anti-AChR foi positivo em 94% dos pacientes com MG generalizada e em 29% dos pacientes com MG ocular. Deste modo, observa-se uma dificuldade maior em obter um diagnóstico desse último grupo, mostrando que a ausência dos anticorpos observada nos testes sorológicos de determinados pacientes não exclui o diagnóstico da doença. Sugere-se que o baixo número de pacientes diagnosticados com MG ocular, tanto no diagnóstico inicial que apresentou 18 pacientes (25%) da população, quanto no diagnóstico atual com 12 pacientes (16%), pode sofrer influência do tipo de diagnóstico realizado, possibilitando essa diferença relevante com o grupo de pacientes que apresentaram MG generalizada. Assim, é necessário mais estudos que comprovem a especificidade dos anticorpos e a eficiência dos testes de diagnóstico em pacientes com ambos os tipos de Miastenia Gravis. Quando se trata dos pacientes com MG aguda, o valor apresentado não é relevante, tanto para o tipo inicial (10%) quanto o tipo atual (3%), sendo esse último dado muito próximo do estudo realizado por Fregonezi et al. (2006). Segundo os autores, normalmente, na fase inicial da doença, o envolvimento de músculos respiratórios pode ser observado em até 4% dos pacientes. 39 Mais de 90% da população de miastênicos fizeram o uso de anticolinesterásicos no início da doença quanto atualmente. Os dados referentes aos tipos de medicamentos utilizados no tratamento da MG mostram que 39 pacientes utilizavam somente anticolinesterásicos (58%) no início do tratamento da doença, o que já vem sendo relatado há algum tempo por diversos autores (Richman & Agius, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Meriggioli & Sanders 2009; Ministerio da Saúde, 2010; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011; Mohan et al., 2012). Geralmente, a primeira linha de tratamento para pacientes que apresentam MG envolve o uso de inibidores de AChE, sendo mais eficazes em pacientes com estado leve ou inicial da doença, provavelmente devido à presença de receptores de ACh em quantidades ainda adequadas (Cook et al., 2002; Garcia-Carrasco et al., 2007; Ministerio da Saúde, 2010; Mantegazza et al., 2011; Yu et al., 2010; Mohan et al., 2012). Segundo Jani-Acsadi & Lisak (2007), o uso do brometo de piridostigmina nas últimas três décadas tem se estendido para pacientes com estado grave. Entretanto, não é recomendado um tratamento limitado apenas a esse medicamento, sendo utilizadas outras formas de terapias para esses tipos de pacientes, como foi demonstrado pelos nossos dados, onde 39 pacientes (58%) faziam inicialmente o uso restrito de anticolinesterásico e 30 pacientes (46%) atualmente. Além desses medicamentos, encontra-se reservado o uso de imunossupressores, recomendados como segunda linha de tratamento para casos selecionados, normalmente para pacientes com MG generalizada ou refratária às abordagens iniciais básicas. Esse tipo de tratamento acompanhado do uso de anticolinesterásicos foi mostrado com maior frequência no estudo para os pacientes que faziam o uso atualmente, representado por 33 pacientes de toda a população (51%). Dessa forma, é possível perceber uma necessidade maior de se utilizar ambos os medicamentos, possivelmente, devido ao fato de aumentar a eficiência dos anticolinesterásicos, melhorar os sintomas e impedir a redução nos neurotransmissores. No entanto, sabemos que se trata de uma doença crônica e com sintomas muitas vezes flutuantes, o que torna díficil um tratamento definido. Logo, é importante que se tenha um controle da doença, podendo ocorrer suspensão do medicamento quando for observada melhora clínica, envolvendo remissão dos sinais e sintomas, ou então, substituição por outros tratamentos e ainda, pode ocorrer reintrodução após uma melhora do paciente (Richman & Agius, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Garcia-Carrasco et al., 2007; Jani-Acsadi & Lisak, 2007; Meriggioli & 40 Sanders 2009; Ministerio da Saúde, 2010; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011; Mohan et al., 2012). O grupo de pacientes que fez o uso apenas de corticóides apresentou cinco pacientes que utilizavam do medicamento no início da doença (7%) e dois pacientes fazem o uso atualmente (3%). Logo, não apresentaram relevância, mostrando que o tratamento limitado a esse tipo de medicamento não é recomendado. O fato do medicamento não atuar diretamente na disponibilidade de ACh na fenda sináptica, apresentando apenas um efeito imunossupressivo, impossibilita o seu consumo único. Além disso, os corticóides causam sérios efeitos colaterais quando associados ao tratamento crônico (Meriggioli, 2007; Thanvi, 2004). O uso oral de anticolinesterásico foi observado em todos os pacientes (100%), sendo a forma mais comumente utilizada para o consumo desse medicamento de acordo com a literatura. Segundo diversos autores, os pacientes apresentam uma tolerância aos medicamentos com características inibidoras de AChE, sendo assim, são considerados seguros (Garcia-Carrasco et al., 2007; Skeie et al., 2010; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011; Ministério da Saúde, 2010). Embora não tenha sido observado em nenhum dos nossos pacientes, vários estudos demonstram a administração de anticolinesterásicos por via intravenosa ou intramuscular, através de ampolas de 2 ml, contendo 5 mg/ml do composto (Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Diversos estudos corroboram os nossos dados mostrando que a administração oral de anticolinesterásicos ocorre comumente de 4 a 6 vezes por dia, sendo observado em 93% dos nossos pacientes (Cook et al., 2002; Tellez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Embora os anticolinesterásicos tenham alta especificidade e potencialidade, eles apresentam uma curta duração de ação farmacodinâmica. O brometo de piridostigmina, o medicamento mais utilizado pela maioria dos pacientes, apresenta efeito dentro de 30 minutos, com pico por cerca de 2 horas e duração de 3 a 4 horas, além de ser rapidamente metabolizado (Shum et al., 1985; Thanvi & Lo, 2004; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Dessa forma, os estudos justificam a freqüência dos nossos pacientes em consumir o medicamento de 4 a 6 vezes por dia (93%), onde o tempo de ação do fármaco no organismo representa o período de intervalo entre um consumo e outro. Apenas 7% dos pacientes fazem o uso do comprimido 8 vezes por dia, apesar do fato do tempo máximo de ação do fármaco alcançar 4 horas. Devido às reações adversas muscarínicas e nicotínicas, causadas pelo uso dos 41 medicamentos anticolinesterásicos, a dose diária deve ser limitada. A administração oral inicial é de 30 a 60mg a cada 4 a 6 horas em adultos, estando de acordo com os nossos dados. Foram encontrados 44 pacientes (63%) que faziam o uso de um comprimido e 21 pacientes (30%) faziam o uso de meio comprimido. Entretanto, cada indivíduo reage de uma maneira ao medicamento, podendo ocorrer um ajuste de 60 a 960mg na dosagem diária (Cook et al., 2002; Tellez-Zenteno et al., 2004; Thanvi & Lo, 2004; Meriggioli & Sanders 2009; Mantegazza et al., 2011; Kim et al., 2011). Apenas 7% da nossa população fizeram o uso de dois comprimidos, não ocorrendo o consumo de superdosagem. De acordo com Punga et al. (2008) e Skeie et al. (2010), os pacientes que fazem o uso de uma alta dose de inibidor de AChE normalmente apresentam efeitos colaterais adversos, sendo recomendado uma dose máxima de 120 mg a cada 3 horas, justificando a posologia adotada clinicamente e investigada pelo presente estudo. Como já foi descrito na literatura, os inibidores de AChE são bem tolerados e a estimulação colinérgica de AChR muscarínicos no músculo liso e glândulas autonômicas são responsáveis pelos efeitos adversos destes. Tais efeitos incluem distúrbios gastrointestinais, aumento da sudorese, secreção brônquica, bradicardia e hipotensão, sendo estes últimos mais visíveis em idosos (Mantegazza et al., 2011; Musilek et al., 2012). Embora sejam amplamente utilizados, os medicamentos anticolinesterásicos causam diversos efeitos envolvendo os dois receptores envolvidos. Analisando os efeitos colaterais que acometeram a nossa população após o uso dos medicamentos, há um predomínio do grupo muscarínicos (33%) e do grupo com ambos os sintomas, muscarínicos e nicotínicos (34%). Os efeitos muscarínicos incluem a hipermotilidade do trato gastrointestinal, salivação e sudorese excessiva, secreções respiratórias e bradicardia ou arritmia. Comparado a estes efeitos, estudos mostraram uma menor incidência dos efeitos nicotínicos, os quais envolvem fasciculações musculares e cãibras, corroborando os nossos dados, onde apenas 10% da nossa população apresentaram esses tipos de sintomas exclusivamente (Richman & Agius, 2003; Thanvi & Lo, 2004; Punga et al., 2008; Skeie et al., 2010; Yu et al., 2010). Segundo Beekman et al. (1997), 34% dos pacientes avaliados em seu estudo apresentaram efeitos colaterais e 66% não apresentaram nenhum sintoma. Dessa forma, observa-se que os anticolinesterásicos não causam efeitos colaterais em parte dos pacientes, justificando a existência do terceiro grupo da nossa população com maior prevalência, apresentando 23% de pacientes sem nenhum efeito colateral. Após o tratamento, nenhum paciente apresentou piora e a maioria dos pacientes, 42 representada por 84% da população em estudo, apresentou melhora parcial como resposta ao tratamento, mostrando que o consumo de anticolinesterásicos já se encontra como um protocolo de uso padrão para o tratamento de Miastenia Gravis. O efeito positivo do uso dos anticolinesterásicos foi relatado por Assis (1994) no Hospital das Clínicas da USP, onde 75% dos pacientes apresentaram remissão completa ou melhora importante. O autor relata que desde a década de 50, a neostigmina e a piridostigmina, ambos anticolinesterásicos, já haviam sendo utilizados por pacientes tratados neste hospital, e, paralelo a estes medicamentos era comum o uso de corticóides, acarretando melhores resultados. É possível perceber que a melhora parcial de grande parte da população pode estar relacionada com o tempo de ação do medicamento no corpo. Milner-Brown et al. (1987) por exemplo, observaram uma correlação positiva entre a concentração do brometo de piridostigmina no plasma sanguíneo e um melhor desempenho neuromuscular, concluindo que a evolução da terapia é em grande parte dependente da concentração plasmática de BP (apud Sieb & Kohler, 2010). Como foi observado, o grupo que não apresentou mudança (8%) e o que apresentou melhora total (8%) não foram relevantes para o estudo. Os inibidores da AChE raramente induzem completamente o alívio dos sintomas em pacientes miastênicos e não afetam diretamente a progressão da doença, porém, podem ser suficientemente eficientes para a gestão adequada em certos pacientes (Meriggioli & Sanders, 2009). Finalmente, buscou-se conhecer a população amostrada quanto a coexistência de outras doenças. Por se tratar de doença de caráter autoimune, outras afecções de mesma natureza podem acometer um paciente com diagnóstico de MG, como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, aplasia de células vermelhas, colite ulcerativa e doença de Addison, hipo/hipertireoidismo e doenças relacionadas ao timo. A nossa população estudada dividiu-se entre o grupo de pacientes sem outras doenças (46% dos pacientes) e o grupo de pacientes com comorbidades, relacionadas ou não a MG (54% dos pacientes). Apesar de algumas doenças citadas estarem no escopo de doenças auto-imunes relacionadas de interesse clínico (síndrome de Sjögren, hipo/hipertireoidismo e síndrome de cólon irritável), não pode ser caracterizado um grupo de predomínio relevante (Ministério da Saúde, 2010; Roh et al., 2011). 43 CONCLUSÃO A principal característica da Miastenia Gravis é a fraqueza muscular decorrente da ação de anticorpos contra os receptores pós-sinápticos de ACh presentes na junção neuromuscular. Após o levantamento de dados e a revisão de literatura realizada, conclui-se que: - A doença pode manifestar-se em qualquer idade, com picos de incidência em mulheres entre 20 e 30 anos. - Grande parte da população de miastênicos se encontra com MG leve generalizada e moderada generalizada, sendo diagnosticados através de análise clínica e laboratorial. - O tratamento farmacológico da doença objetiva o controle dos sintomas motores característicos, a diminuição das exacerbações e o aumento do período em remissão. - O uso de anticolinesterásicos isoladamente ou concomitante com imunossupressores são utilizados como forma de tratamento. - A maior parte da população apresenta efeitos colaterais, sendo de natureza colinérgica muscarínica isoladamente ou concomitante com nicotínica. Embora não se conheça algum tipo de tratamento que seja capaz de levar a cura, o uso de medicamentos possibilita bons resultados clínicos e permite uma vida praticamente normal à maioria dos pacientes, sendo necessário respeitar as limitações e as doses indicadas. 44 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Portaria SAS/MS no 229, de 10 de maio de 2010. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística – Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílios 1999/2009. Aguiar, A.A.X.; Carvalho, A.F.; Costa, C.M.C.; Fernandes, J.M.A.; D’Almeidas, J.A.C.; Furtado, L.E.A. and Cunha, F.M.B. (2010) Myasthenia gravis in Ceará, Brazil Clinical and epidemiological aspects. Arq Neuropsiquiatr 68(6):843848. Assis, J. L. (1994) História do estudo da miastenia grave na clínica neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Arq Neuropsiquiatr 52 (3): 376-385. 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O objetivo deste estudo é analisar o uso de anticolinesterásicos sobre os sintomas e efeitos colaterais de acordo com o tipo e a frequência. Caso você participe, será necessário responder o questionário abaixo. Não há riscos ou desconfortos no estudo. Você poderá ter todas as informações que quiser e poderá não participar da pesquisa ou retirar seu consentimento a qualquer momento, sem prejuízo no seu atendimento. Pela sua participação no estudo, você não receberá qualquer valor em dinheiro, mas terá a garantia de que todas as despesas necessárias para a realização da pesquisa não serão de sua responsabilidade. Seu nome não aparecerá em qualquer momento do estudo, pois você será identificado com um número. TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE, APÓS ESCLARECIMENTO Eu, __________________________________________________________, declaro ter lido, ou me foram lidas, as informações acima escritas. Fui informado(a) de maneira clara e detalhada sobre o objetivo e sobre as formas que participarei desse estudo. ( ) Concordo em participar do estudo. Os pesquisadores responsáveis por este trabalho são: Professora Dra. Patrícia M. d’Almeida Lima e o acadêmico José Teodoro de Paiva. Telefone para contato: (32) 91237044 – [email protected] (32) 87082099 – [email protected] QUESTIONÁRIO SOCIODEMOGRÁFICO E CLÍNICO 1- Nome: 2- Idade: 3- Sexo: ( ) Feminino ( ) Masculino 4- Há quanto tempo você foi diagnosticado com miastenia grave? ( ) Menos de 5 anos ( ) 5-10 anos ( ) 10-20 anos ( ) mais de 20 anos 5- Qual tipo de miastenia grave INICIAL você apresenta? ( ) Miastenia grave ocular ( ) Miastenia grave leve generalizada ( ) Miastenia grave moderada generalizada ( ) Miastenia grave aguda fulminante ( ) Miastenia grave de instalação tardia 6- Qual tipo de miastenia grave ATUAL você apresenta? ( ) Miastenia grave ocular ( ) Miastenia grave leve generalizada ( ) Miastenia grave moderada generalizada ( ) Miastenia grave aguda fulminante ( ) Miastenia grave de instalação tardia 7- Qual foi o tipo de medicamento utilizado inicialmente? ( ) Anticolinesterásicos (mestinon, prostigmina, intrastigmina, etc) ( ) Corticóides 8- Qual é o tipo de medicamento utilizado atualmente? ( ) Anticolinesterásicos (mestinon, prostigmina, intrastigmina, etc) ( ) Corticóides 9- Caso você tenha marcado anticolinesterásicos na questão anterior, qual o tipo e a frequência? ( ) Oral(comprimido) ( ) Injetável (ampola) ( ) 4-6x/dia ( ) 8x/dia ( ) 4-6x/dia ( ) 8x/dia ( ) ½ comprimido ( ) 1 comprimido ( ) 2 comprimidos ( ) 1 ampola ( ) 2 ampolas 10- Quais efeitos colaterais você apresenta após o uso dos medicamentos? ( ) Nenhum ( ) Salivação ( ) Sudorese ( ) Bradicardia e/ou arritmias ( ) Cãimbras e/ou contrações musculares ( ) Problemas gastrointestinais ( ) Secreção respiratória 11- Qual foi o resultado do tratamento para os sintomas? ( ) Piorou ( ) Não mudou ( ) Melhorou parcialmente ( ) Melhorou totalmente 12- Tem outras doenças? ( ) Não ( ) Sim. Quais:_______________ 13- Faz uso de outros medicamentos? ( ) Não ( ) Sim. Quais:_______________
