Planodetrabalho

III. REVISÃO DA LITERATURA
III.1- MODELOS
I- MODELO MÍNIMO: O modelo mínimo, proposto por Bergman em 2002, é o modelo
mais comum, uma vez que contém o número mínimo de parâmetros. Ele é utilizado na
estimativa da efetividade da glicose e na sensibilidade da insulina em testes de tolerância a
glicose (IVGTT- intravenous glucose tolerance test). Segundo Anirban (2008), o modelo assume
que toda a insulina necessária é injetada, modelando dessa forma um paciente diabético
insulino-dependente. Este modelo é direcionado ao metabolismo da glicose em um curto
período de tempo, iniciando após a infusão de glicose no instante inicial.
O modelo mínimo IVGTT é composto pelas seguintes equações diferenciais:
(1)
(2)
(3)
em que G(0) =Gb, X(0) = 0, I(0) = Ib =
. G(t) e I(t) representam a concentração de glicose e
de insulina no sangue acima do valor basal, respectivamente, X(t) é uma função auxiliar que
representa a insulina em um compartimento remoto.
O modelo se baseia no diagrama da figura 1, onde u1(t) representa a insulina injetada,
u2(t) a ingestão da glicose, VG a distribuição da glicose e Gb e Ib são os valores basais da glicose
e da insulina, respectivamente. P1, P2, P3, P4 e P5 são parâmetros com valores definidos, em
que o parâmetro P1 representa a taxa na qual a glicose é removida do plasma para o fígado
(principalmente para o armazenamento) ou para a periferia (principalmente por oxidação),
independente da influência da insulina. P2 e P3 representam as taxas de aparecimento de
insulina e de desaparecimento da insulina no compartimento de insulina remoto X,
respectivamente. P4 regula a captação de glicose sob a influência da insulina e P5 é o inverso da
distribuição da insulina.
Figura 1 – Diagrama do modelo mínimo
O modelo também considerada a equação 4, que representa a perturbação de glicose,
através das refeições:
(mmol/L-min)
(4)
II- MODELO MÍNIMO ESTENDIDO: Anirban (2008) propôs uma extensão do modelo
mínimo de Bergman ao incorporar no modelo a FFA (free faty acid) e sua dinâmica na
interação com a glicose e insulina. Segundo o autor, vários compartimentos foram
adicionados, como pode ser observado na figura 2.
Figura 2 – Diagrama do modelo mínimo estendido
Os compartimentos adicionados são: F(t), que representa a concentração de FFA no
plasma, em que:
(5)
onde Fb descreve a concentração basal de FFA, Vf representa a distribuição de FFA no espaço,
p7 descreve a taxa de utilização de FFA do tecido adiposo e da periferia, p8 representa a taxa
de saída de FFA do plasma, sob a influência da insulina e p9(G(t)) = ae−bG(t). Z(t), que representa
a concentração de FFA que afeta a dinâmica de absorção da glicose:
(6)
em que Zb representa a concentração basal remota de FFA. As taxas de saída e entrada da
concentração de FFA no compartimento Z(t) são descritas pelos parâmetros k2 e k1,
respectivamente. Y(t) representa a concentração de insulina que inibe a liberação do FFA para
o sistema circulatório, de acordo com a equação:
(7)
onde a taxa de saída da insulina do compartimento remoto de insulina é descrita pelo
parâmetro pF2 e a taxa de insulina plasmática que entra no compartimento remoto da insulina
é descrita pelo parâmetro pF3.
Desta forma, o modelo mínimo estendido é descrito pelas equações (2) e (3) do
modelo mínimo de Bergman, adicionado da seguinte equação:
(8)
em que o novo parâmetro
parâmetros P1, P4, Gb,
representa a ação prejudicial do FFA na absorção da glicose. Os
e VG são os mesmos da equação (1).
Da mesma forma que no modelo mínimo, este modelo também considera que toda a
insulina necessária é injetada.
III.GLUCOSIM: Segundo Erzen et al.(2003), para o modelo GLUCOSIM, dois modelos
matemáticos da interação glicose-insulina já existentes (Puckett, 1992) foram estudados e
expandidos. Estes modelos são baseados em balanços de massa para a glicose e para a insulina
ao redor de cada órgão, utilizando os diagramas farmacocinéticos das figuras 3 e 4:
Figura 3 – Diagrama Farmacocinético da Glicose
Figura 4 – Diagrama Farmacocinético da Insulina
Nos diagramas acima, HGU, NSGU, LGU, KGU e ATGU representam a utilização da glicose pelo
coração, pelo sistema nervoso, pelo fígado, pelo rim e pela periferia, respectivamente. LGP, GE
e GA representam, respectivamente, a produção de glicose no fígado, a excreção de glicose e a
absorção de glicose. LIR, KIR e MIR representam a remoção de insulina no fígado, no rim e na
periferia e IA representa a absorção de insulina do tecido subcutâneo.
Desta forma, as equações diferenciais ordinárias resultantes do balanço de massa para
a glicose são:
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
(14)
(15)
(16)
Adicionalmente, as equações diferenciais ordinárias resultantes do balanço de massa
para a insulina são:
(17)
(18)
(19)
(20)
(21)
(22)
(23)
Este modelo considera que o pâncreas tem ausência total de insulina e somente o
diagrama farmacocinético da insulina leva em consideração o tecido subcutâneo, no qual é
avaliada a injeção da insulina. Segundo o autor, este modelo trás a vantagem de ser baseado
no entendimento da fisiologia e dos processos metabólicos, embora tenha a desvantagem de
não levar em consideração a variação dos parâmetros fisiológicos pessoais, obtendo assim
valores médios como dados de saída.
A modelagem da interação glicose-insulina em um paciente saudável é praticamente a
mesma. A diferença está na ausência da injeção da insulina no tecido subcutâneo, que foi
substituída pela produção de insulina no pâncreas.
IV- AIDA: O modelo AIDA, de Lehmann e Deutsch (1992), é um dos mais conhecidos.
Ele consiste em um modelo clínico, que utiliza uma grande quantidade de dados
experimentais, que pode ser compreendido em termos fisiológicos. Segundo os autores, eles
seguiram os princípios utilizados no modelo mínimo, afim de desenvolver o modelo com uma
formulação matemática concisa e com o menor número de parâmetros possível. Além disso, a
simulação do modelo não é suficientemente refinada, podendo ser somente aplicada como
uma ferramenta educativa. Seu principal foco é ajustar a dosagem de insulina e a dieta dos
pacientes com diabetes mellitus tipo I.
O modelo consiste em um conjunto de equações diferenciais, entre elas destacam-se o
modelo de glicose e o modelo da insulina. O modelo da glicose contém uma equação
diferencial para a descrição da evolução temporal da concentração de glicose no sangue. A
glicose entra na corrente sanguínea via absorção intestinal e pela produção no fígado. O stress
também pode ser um fator que eleva o nível de glicose na corrente sanguínea. A glicose é
removida do espaço extracelular pela utilização em vários órgãos e tecidos (fígado e periferia)
e pela excreção renal acima do threshold renal. Exercícios também podem ser considerados
como responsáveis pela remoção de glicose da corrente sanguínea para os músculos. A
descrição do nível de insulina é composta por duas equações diferenciais que representam o
nível de insulina no plasma e em um bolsão de insulina que foi introduzido no modelo para
descrever o atraso na ação da insulina. Nos pacientes com diabetes mellitus tipo I, somente
insulina exógena entra na corrente sanguínea. A absorção de insulina é descrita pelo modelo
de Berger e Rodbard (xxx) usando modelos específicos (dado por parâmetros) de insulina.
A simulação da interação glicose-insulina do modelo AIDA leva em consideração o peso
do indivíduo, o perfil de funcionamento renal e do fígado, a sensibilidade à insulina, sua dieta
de carboidratos, os tipos de insulina utilizados (regular- ação rápida ou NPH, uma insulina de
ação mais lenta) e o padrão de injeção da insulina.
III.2- MEDIÇÃO DE GLICOSE
O Diabetes Mellitus (DM) tipo I é em geral ocasionado pela destruição da célula beta
do pâncreas, por decorrência de doença auto-imune, levando a deficiência na produção/ação
da insulina. Isto faz com que haja um aumento anormal da taxa de glicose no sangue, levando
a sintomas agudos e podendo resultar em complicações crônicas importantes. Desta forma, é
de extrema importância que o portador de diabetes se submeta a um tratamento eficiente e
moderno, afim de evitar estas complicações crônicas e sofrimento. A única maneira de
dominar a situação é tomando nota dos níveis glicêmicos e reconhecer quando estes estão
anormais, para tomar as providências necessárias.
Figura I: Estrutura da glicose
O primeiro passo para se alcançar um bom tratamento da doença e, por conseqüência,
uma ótima qualidade de vida, é o monitoramente glicêmico. Atualmente, existem muitos tipos
de glicosímetros, que variam de um para outro em vários fatores como: custo, grau de dor ao
ser utilizado, confiabilidade (exatidão e precisão) de seus resultados, facilidade de uso, entre
outros.
Um dos métodos mais utilizados pelos diabéticos no controle glicêmico é a glicemia
capilar ou “glicemia em ponta do dedo”. Uma gota de sangue é obtida através da punção da
ponta do dedo com uma pequena lanceta. A lanceta contém uma pequena agulha que pode
puncionar o dedo ou pode ser colocada em um dispositivo com uma mola que perfura a pele
rápida e facilmente. A seguir, uma gota de sangue é colocada sobre uma tira reagente. Na
presença de determinada quantidade de glicose presente no sangue, a tira reagente muda de
cor ou apresenta alguma outra alteração química e sua leitura é feita através de sua
comparação com as cores impressas em um gráfico. As cores geralmente progridem numa
medida de 20 a 30 mg/dl. Este método, contudo, causa calosidades nos dedos e dor, o que faz
com que os portadores de diabetes diminuam a freqüência dos testes feitos durante o tempo,
prejudicando o controle da doença. Além disto, as fitas reagentes têm alto custo no Brasil. Um
estudo comparativo em portadores de Diabetes Mellitus tipo I, realizado na McGill University,
Canadá, mostrou que o volume mínimo de sangue necessário para a avaliação correta da
glicemia nesse método é de 3 microlitros, sendo o ideal utilizar 5 microlitros.
Um sistema melhor e mais preciso consiste no uso de um aparelho que lê as alterações
da tira de teste e apresenta o resultado em um monitor digital. Existe um único sensor
disponível no Brasil, o CGMS. Este sensor mede e registra os níveis glicêmicos no fluido
intersticial através de uma cânula, a qual se conecta a um aparelho eletrônico (monitor) preso
ao cinto ou bolso do paciente. O monitor capta os sinais e registra a cada cinco minutos,
permitindo variações glicêmicas de 40 a 400 mg/dl, totalizando 288 medições/dia, durante três
dias. As informações são coletadas pelo sistema CGMS e transferidas para um computador, no
qual, após um download, ficam disponíveis para análises em gráficos, relatórios estatísticos e
tabelas. A utilização dessa nova técnica permite ajustes precisos nas doses de insulina e
permite identificar hipoglicemias assintomáticas, sobretudo aquelas ocorridas durante a noite.
(Pavin, Elizabeth)
Recentemente foi criado um novo método de medir a glicemia, o Glucoíris. Este
método consiste em medir a taxa de glicose no sangue através da análise da íris, sendo,
portanto, totalmente indolor. Segundo estudos de médicos, o tamanho, a textura e a cor da
íris variam de acordo com a saúde de cada pessoa. O Glucoíris pode ser descrito como um
aparelho com uma câmera fotográfica digital conectada a um computador que tira
uma foto do olho humano. Um software analisa a imagem, processa os dados e indica
a taxa glicemia da pessoa.
Um dos testes feitos em laboratórios para a análise da glicose plasmática é a glicose
oxidase. Ao adicionar-se a glicose em uma solução tampão de fosfatos, contendo pHidroxibenzoato, 4-Aminoantipirina (4-AAP), Glicose Oxidase e Peroxidase processam-se as
seguintes reações:
O produto formado pela oxidação de 4-Aminoantipirina (4-Antipirilquinonimina) é de
coloração avermelhada e sua intensidade, diretamente proporcional à concentração de glicose
na solução. A cor avermelhada, formada pela reação, é medida em espectrofotômetro ou
fotocolorímetro, com absorção máxima em 510nm, ou filtro verde.
(Colocar a metodologia?)
Por fim, existem ainda dois testes que podem se feitos para detectar qualitativa e
quantativamente a glicose orgânica no sangue:
1- Com Reagente de Benedict: Um teste simples para a glicose orgânica é a utilização de
reagente de Benedict [uma solução aquosa de Na2CO3, CuSO4 e citrato de sódio]. É
freqüentemente utilizado como um teste para açúcares redutores. Solução de azul de
Bento XVI contém o cobre (II) íon, Cu2+, que é reduzido pelo açúcar para o vermelho
cobre (I) íon, Cu1+. O teste de Bento XVI é visualmente uma experiência muito
interessante, pois é possível verificar as alterações de cores que variam do azul ao
verde a amarelo para laranja e finalmente ao vermelho.
2- Com solução de Fehling: Um teste similar qualitativo/quantitativo para o grupo aldeído
encontrado em açúcares é a solução de Fehling (alcalina) (NaOH, solução de CuSO4 e
2,3-dihidroxi-butanodioato). A cor vermelha que faz a reação de solução de Fehling
com a glicose é do cobre (I), Cu2O.
III.3- TIPOS DE INSULINA
A insulina é de extrema importância para o portador de Diabetes Mellitus tipo I,
uma vez que suas células beta, responsáveis pela síntese e secreção da insulina, foram
destruídas.
As necessidades de insulina variam de acordo com a idade, rotina diária, padrão
alimentar e, sobretudo, da presença ou ausência de alguma secreção residual de
insulina pelas células beta pancreáticas.
Há inúmeras preparações insulínicas, que variam de acordo com a origem e o
tempo de ação, como pode ser visualizado na tabela abaixo: (Elizabeth Pavin)
Além das preparações insulínicas mencionadas na tabela, existem ainda as insulinas
pré-misturadas, a NPH e regular, Humalog Mix 75/25, com 75% de neutral protamine lispro
(NPL) e 25% de insulina lispro e a NovoLog Mix 70/30, com 70% de protaminated insulni aspart
(PIA) e 30% de aspart. O uso destas insulinas pré-misturadas, contudo, restringem-se a
pacientes diabéticos tipo II, uma vez que as pré-misturas não permitem ajustes nas doses de
insulina, especialmente nos bolos pré-refeições, sendo assim inapropriadas para os pacientes
com Diabetes Mellitus tipo I.
Um dos dispositivos que injetam insulina em pacientes portadores de diabetes é a
bomba de infusão subcutânea contínua (BIISC). Este é um dispositivo mecânico, com comando
eletrônico, que injeta insulina continuamente de um depósito por meio de um cateter inserido
no subcutâneo, geralmente no abdômen. Embora as insulinas regular, lispro ou aspart possam
ser utilizadas na BIISC, as duas últimas são superiores a regular em termos de controle
glicêmico, valores da glicemia pós-prandial e risco de hipoglicemias.
As BIISC liberam insulina sob as seguintes formas:
1- Infusão basal: Representa cerca de 40 a 60% da dose total de insulina diária, e seu
objetivo é bloquear a produção hepática da glicose. A taxa basal é calculada
somando-se o total de insulina diária utilizada pelo paciente, menos 20% desse
total, e dividindo-se esse valor por dois. O valor resultante dessa divisão
representa o total de insulina basal, dose que pode ser liberada de forma
constante ou variável, sempre em U/hora, no decorrer de 24 horas.
2- Bolo de refeição: Liberado de acordo com a contagem de carboidratos que será
ingerida pelo paciente por refeição. É calculado em função da relação dos gramas
de carboidrato que 1 U de insulina metaboliza (relação insulina/carboidrato). Para
este cálculo, dividi-se 500 pela dose total de insulina diária. O valor encontrado
representa a quantidade de gramas CHO/unidade de insulina.
3- Bolo corretivo (BC): É utilizado para a correção de hiperglicemias e leva em conta
a sensibilidade à insulina, que é individual. O fator de sensibilidade avalia o efeito
de 1 U de insulina nos níveis de glicemia do paciente. Seu cálculo é feito do
seguinte modo: 1800 dividido pela dose total de insulina diária. O valor encontrado
representa a taxa de decréscimo de glicemia (mg/dl) que 1 U de insulina de ação
curta (regula. Lispro ou aspart) promove. Após fixar a meta glicêmica para cada
paciente, é possível calcular a dose de correção.