FARMACOCINÉTICA: Conceitos básicos aplicados à

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL
Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS
FARMACOCINÉTICA:
Conceitos básicos aplicados à medicina veterinária
(Revisão de literatura)
Líria Queiroz Luz Hirano
Orientador: Prof. Dr. Juan Carlos Duque Moreno
GOIÂNIA
2011
i
LÍRIA QUEIROZ LUZ HIRANO
FARMACOCINÉTICA:
Conceitos básicos aplicados à medicina veterinária
(Revisão de literatura)
Seminário apresentado junto à Disciplina de
Seminários Aplicados do Programa de PósGraduação em Ciência Animal da Escola de
Veterinária e Zootecnia da Universidade
Federal de Goiás. Nível: Doutorado
Área de Concentração:
Patologia, Clínica e Cirurgia Animal
Linha de Pesquisa:
Técnicas Cirúrgicas e Anestésicas, Patologia Clínica
Cirúrgica e Cirurgia Experimental
Orientador:
Prof. Dr. Juan Carlos Duque Moreno - UFG
Comitê de Orientação:
Prof. Dr. André Luiz Quagliatto Santos – FAMEV/UFU
Profª Drª Rosangela Gonçalves Peccini Machado – FCF/UNESP
GOIÂNIA
2011
ii
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................ 1
2 REVISÃO DE LITERATURA ....................................................................... . 3
2.1 Noções gerais sobre farmacocinética ...................................................... . 3
2.2 Absorção .................................................................................................. 5
2.3 Disposição ................................................................................................ 7
2.3.1 Distribuição............................................................................................ 8
2.3.2 Eliminação ............................................................................................. 11
2.3.2.1 Metabolização .................................................................................... 11
2.3.2.2 Excreção ............................................................................................ 12
2.4 Técnicas analíticas aplicadas à farmacocinética ...................................... 14
2.5 Delineamento do perfil farmacocinético.................................................... 15
2.5.1 Tipos de cinética ................................................................................... 15
2.5.2 Representação gráfica .......................................................................... 17
2.5.3 Meia-vida ............................................................................................... 18
2.5.4 Concentração plasmática máxima e área sob a curva .......................... 19
2.5.5 Biodisponibilidade e dose efetiva .......................................................... 20
2.6 Particularidades farmacocinéticas na medicina veterinária ...................... 21
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS ........................................................................ 24
REFERÊNCIAS .............................................................................................. 25
iii
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 - Curva
de
decaimento
de
um
fármaco
no
modelo
monocompartimental de distribuição, em que o logaritmo natural
da concentração (lnC) varia em função do tempo (t) ...................... 9
FIGURA 2 - Curva
de
decaimento
de
um
fármaco
com
modelo
tricompartimental de distribuição, na qual o logaritmo natural da
concentração (lnC) varia em função do tempo (t). Os caracteres
Kdπ, Kdβ e Kel representam as constantes de velocidade de
distribuição rápida, lenta e de eliminação, respectivamente ........... 10
FIGURA 3 - Representação gráfica das fases de absorção, concentração
sistêmica máxima (Cmax) e eliminação de um fármaco com
modelo cinético de 1ª ordem ........................................................... 16
FIGURA 4 - Representação gráfica semi-logarítmica (esquerda) e cartesiana
(direita) da concentração plasmática dos fármacos A (vermelho) e
B (preto), em função do tempo ........................................................ 17
FIGURA 5 - Representação gráfica da concentração plasmática em função do
tempo, da cetamina associada ao midazolam, administrada em
cães hígidos. A área tracejada representa uma divisão do método
trapezóide para o cálculo da área sob a curva ................................ 20
iv
LISTA DE ABREVIATURAS
AT
quantidade de substância que resta a ser transportada
ASC
área sob a curva de concentração plasmática
ASC1,2
área sob a curva de concentração plasmática entre uma e duas horas
B
biodisponibilidade
C
concentração plasmática inicial
CE
concentração plasmática efetiva
Cl
depuração
Clh
depuração hepática
Clr
depuração renal
Cmax
concentração plasmática máxima
DE
dose eficaz
-dT
quantidade transportada
dt
intervalo de tempo
ELISA
ensaio imunoenzimático
EV
extravascular
fe
fração do fármaco excretado inalterado na urina
h
hora
IV
intravascular
K
constante de velocidade
Ka
constante de velocidade de absorção
Kd
constante de velocidade de distribuição
Kel
constante de velocidade de eliminação
L
litro
ln
logaritmo natural
lnC
logaritmo natural da concentração
mg
miligrama
µmol
micromol
min
minuto
mL
mililitros
n
número de meias-vidas
v
pKa
cologaritmo da constante de dissociação do fármaco
PM
peso molecular
t
tempo
t1/2
meia-vida
tmax
tempo para atingir a concentração plasmática máxima
v
velocidade de transporte
Vd
volume aparente de distribuição
1 INTRODUÇÃO
Frequentemente os profissionais da área da saúde se deparam com
dúvidas acerca do emprego correto de termos farmacológicos. Dentre esses está
a utilização da palavra fármaco ou droga, que de acordo com a portaria 344 da
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA, 1998), são sinônimos que
designam
qualquer
substância
ou
matéria-prima
que
tenha
finalidade
medicamentosa ou sanitária. Entretanto, alguns farmacologistas contra indicam o
emprego do termo droga, pois afirmam que esse é popularmente utilizado para
determinar substâncias entorpecentes ou que causam dependência química
(EDWARDS & LADER, 1994).
Na literatura científica, ao abordar os compostos utilizados na terapia
de pacientes, se preconiza a indicação da palavra fármaco ou princípio ativo, que
corresponde à substância responsável pela ação terapêutica, com composição
química
e
ação
farmacológica
conhecidas.
Já
o
produto
farmacêutico
tecnicamente elaborado com finalidades profilática, curativa, paliativa ou para fins
de diagnóstico é denominado como medicamento (ANVISA, 1998).
Em relação ao termo dosagem, esse significa o ato de dosar ou
quantificar determinada matéria e não deve ser empregado como sinônimo da
palavra dose, que é de origem grega dósis e expressa a ação de dar ou o que
pode ser dado. Na farmacologia, a posologia é utilizada para se referir à
frequência de administração de um fármaco e à dose estabelecida (REZENDE,
2004).
Determinar a posologia dos fármacos pelo método de tentativa e erro é
uma prática antiga que, por vezes, produzia resultados indesejados, seja pela
ineficácia clínica devido à quantificação insuficiente, ou pela ocorrência de
intoxicações (DOKOUMETZIDIS & MACHERAS, 2006). Ao correlacionar a
concentração orgânica dos princípios ativos em função do tempo, estudos
farmacocinéticos permitiram o estabelecimento de doses seguras e elucidaram o
comportamento dos diferentes fármacos no organismo animal (BANAKAR, 1992;
GINSKI & POLLI, 1999).
Observa-se um avanço nas pesquisas que visam substituir os métodos
in vivo de determinação da absorção de fármacos por técnicas in vitro, esse
2
progresso ocorreu principalmente como reflexo do desenvolvimento na cultura de
células e de sistemas acoplados de dissolução e permeação. Entretanto, os
métodos in vitro requerem estudo e padronização para o cultivo celular, além de
não reproduzirem adequadamente os mecanismos de transporte ativo das
substâncias (SOUZA et al., 2007).
Quatro processos fundamentais compõem o perfil farmacocinético no
organismo: absorção, quando a via de administração é extravascular (EV),
distribuição, biotransformação e excreção (RAMOS & SILVEIRA, 2001). A partir
da compreensão desses eventos é possível estabelecer a relação cronológica da
dose, forma farmacêutica, frequência, via de administração e a concentração
sistêmica do fármaco, sendo que a farmacocinética clínica envolve a aplicação
desses dados na terapia de pacientes (TOZER & ROWLAND, 2009).
Apesar dos avanços no conhecimento global sobre farmacocinética e
farmacodinâmica,
alguns desafios
remanescem
no
âmbito
da
medicina
veterinária, principalmente em relação às diferenças entre espécies, raças,
linhagens, sexo e idade. A ocorrência das particularidades inter e intra espécies
se explica por diversas razões, como diferenças anatômicas, fisiológicas,
comportamentais e até mesmo pelas variações genéticas (TOUTAIN et al., 2010).
A necessidade de se estabelecer posologias ideais para a otimização
da ação dos fármacos faz com que a farmacocinética seja uma ferramenta
importante para a prática da medicina veterinária. Por meio da compreensão do
comportamento das substâncias no organismo animal é possível promover
terapias eficazes e prever a cinética de fármacos de constituição e metabolização
semelhantes em diversas espécies.
Para
a
utilização
correta
dos
dados
obtidos
pelo
estudo
farmacocinético, os principais processos devem ser compreendidos. Esta revisão
de literatura foi elaborada com o objetivo de discorrer acerca dos conceitos
básicos da farmacocinética, abordando suas aplicações na rotina do médico
veterinário.
3
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Noções gerais sobre farmacocinética
A associação de pesquisas sobre a farmacodinâmica (que evidencia a
magnitude dos efeitos dos fármacos no organismo) com dados farmacocinéticos,
proporciona diversas vantagens. Dentre essas podem-se citar a compreensão dos
motivos de ocorrência de efeitos inesperados, antecipação de dados sobre a
metabolização e vias de transporte de substâncias semelhantes às que foram
previamente estudadas, determinação da dose ideal para um paciente singular e
a previsão de eventos que podem ocorrer devido à mudança da posologia
(TOZER & ROWLAND, 2009).
REZENDE (2003) define a janela terapêutica como os limites de
concentração de um fármaco no organismo em que este exerça sua ação
desejável, sendo que a segurança na utilização das substâncias é proporcional ao
tamanho desse intervalo. Valores acima da margem superior aumentariam a
probabilidade de ocorrência ou intensificariam os efeitos adversos, e abaixo do
limite inferior não seriam suficientes para a obtenção da resposta pretendida.
É o tamanho da janela terapêutica e a velocidade de eliminação que
irão determinar a dose de manutenção e a frequência de administração dos
medicamentos. Após definida a posologia ideal para atingir o intervalo de
concentração sistêmica pré-estabelecido, poucos eventos inesperados são
observados, entretanto, esses podem ocorrer devido a fatores como, por
exemplo, a variabilidade genética (GOUVEIA, 2009).
Atualmente, são utilizados estudos in vivo e in vitro que evidenciam o
fato de que ao ser administrado, o princípio ativo migra do sítio de entrada para o
local de ação e para outros tecidos, principalmente para os órgãos nos quais será
eliminado, como o fígado e o rim. Raramente se consegue determinar a
concentração do fármaco diretamente no sítio de ação, por isso são utilizadas
amostras alternativas, dentre as quais se destaca o plasma sanguíneo. Pela
ampla utilização da amostra plasmática no delineamento do perfil farmacocinético
4
das substâncias, esta será considerada como a base amostral nesta revisão
(STORPIRTIS & CONSIGLIERI, 1995).
Praticamente todos os fluidos orgânicos podem ser utilizados para
análise farmacocinética, como é o caso do plasma, sangue, soro, leite e a urina.
Em relação à amostra sorológica, sua obtenção inclui a etapa de coagulação
sanguínea, o que pode envolver processos de hemólise e alterar os resultados. Já
o sangue total possui grande quantidade de células e proteínas que também
dificultam a predição da concentração específica do princípio ativo (TOZER &
ROWLAND, 2009).
De modo geral, consideram-se dois sítios de administração dos
princípios ativos na farmacocinética. Na via intravascular (IV), a aplicação da
substância é realizada diretamente no sangue arterial ou venoso. Já o acesso EV,
inclui as demais vias (intramuscular, oral, pulmonar, subcutânea, entre outras),
nas quais após a introdução sistêmica, é necessário que o fármaco seja absorvido
para que atinja o local de medida (TOZER & ROWLAND, 2009).
A quantificação total do fármaco é composta pelos valores da fração
ligada a proteínas e a livre, contudo, sabe-se que somente a última é
farmacologicamente ativa. Esse fato ocorre porque apenas a porção não ligada
do princípio ativo é capaz de atravessar as membranas biológicas, se distribuir
pelo organismo e alcançar os receptores nos quais deve exercer sua atividade
farmacológica (TOZER & ROWLAND, 2009). Assim, frequentemente as amostras
são submetidas a técnicas para a determinação específica da fração livre do
fármaco, como a ultrafiltração e a diálise (QUEIROZ et al., 2001).
Em condições normais, a relação percentual entre a fração do fármaco
ligada a proteínas e a livre é fixa, por isso, quando esse valor foi previamente
estimado, é possível quantificar qualquer uma dessas frações. Entretanto, em
situações como na presença de outra substância que desloca as ligações do
fármaco com proteínas plasmáticas, hipoproteinemia, gravidez e doenças
hepáticas e renais, a determinação da fração livre é fundamental (TOZER &
ROWLAND, 2009).
A indústria farmacêutica preconiza a produção de formulações
compostas por fármacos essencialmente puros e utiliza técnicas analíticas
5
específicas para a determinação de seus perfis farmacocinéticos, de modo a
assegurar a eficácia terapêutica, segurança do paciente e a facilidade no
processo de reprodução do produto. Além disso, os métodos analíticos
empregados devem especificar a substância em questão de modo a diferenciá-la
de seus metabólitos, que podem ou não ter propriedades semelhantes ao fármaco
original (TOZER & ROWLAND, 2009).
Recomendações acerca da pureza dos fármacos são indicadas,
inclusive, para isômeros ópticos, como é o caso do agente anestésico cetamina,
um esteroisômero comercializado principalmente na forma de racemato, com
concentrações equivalentes dos dois enantiômeros puros R(-) e S(+). Em acordo
com as indicações, trabalhos experimentais e ensaios clínicos demonstraram
vantagens na utilização do composto puro de cetamina S(+), com relatos do dobro
da potência anestésica e analgésica desse enantiômero, quando comparado à
forma racêmica e à cetamina R(-), em ratos (PROESCHOLDT et al., 2001) e
ovelhas (STRUMPER et al., 2004).
2.2 Absorção
TOZER & ROWLAND (2009) definem a absorção como o processo no
qual um fármaco deixa seu local de administração e alcança o fluxo sanguíneo e
pode ser avaliado por quatro parâmetros farmacocinéticos obtidos a partir da
construção de uma curva da concentração do fármaco pelo tempo: constante de
velocidade de absorção (ka), concentração plasmática máxima (Cmax), tempo
para atingir a concentração plasmática máxima (tmax) e área sob a curva de
concentração plasmática pelo tempo (ASC) (BOROUJERDI, 2002).
Esse evento atrasa e reduz a Cmax do princípio ativo, pois a
velocidade de alteração da concentração de uma substância administrada EV
será influenciada pelas velocidades de absorção e de eliminação (BOROUJERDI,
2002). A maior parte dos fatores que influenciam a amplitude e a velocidade de
absorção dos fármacos ocorre na via oral, que, além de ser a base para o estudo
6
farmacocinético de substâncias administradas pela via EV, é a mais utilizada na
clínica veterinária (TOZER & ROWLAND, 2009).
Dentre os fatores de variabilidade destacam-se os aspectos fisiológicos
como o tempo de esvaziamento gástrico e de trânsito intestinal, pois a presença
de alimento atrasa a taxa de passagem e ainda pode alterar a biodisponibilidade
(B) pela ocorrência de ligações entre o fármaco e os compostos alimentares
(AULTON, 1996; MACHERAS & ARGYRAKIS, 1997). Outras fontes de variações
são a extensão da área da superfície de contato, a atividade enzimática e a
microbiota presente (ROUGE et al., 1996).
Após a administração oral, a passagem da substância pelo trato
digestório pode acarretar perda, principalmente pelo efeito de primeira passagem,
que envolve vários fatores como a decomposição e metabolização enzimática do
fármaco no lúmen gastrointestinal ou mesmo pelo metabolismo hepático, antes de
sua absorção e ação farmacológica sistêmica. Nos casos em que essa perda é
muito extensa observa-se que o medicamento necessita de doses orais bastante
superiores às intravenosas para alcançar o mesmo efeito terapêutico (TOZER &
ROWLAND, 2009).
O transporte de fármacos para o interior da membrana intestinal pode
ocorrer por mecanismos ativos, via transportadores, ou de forma passiva através
dos enterócitos (transcelular) ou de suas junções (paracelular) (BALIMANE et al.,
2000). De acordo com KATSURA & INUI (2003) há várias famílias de
transportadores de fármacos que promovem a absorção, das quais se podem
ressaltar os responsáveis pelo transporte de di e tripeptídeos e antibióticos βlactâmicos, os transportadores de ácido monocarboxílico que atuam na
permeação de ácido lático e ácido salicílico, os transportadores de ânions e íons
orgânicos e os que atuam no transporte de nucleosídeos purínicos e pirimidínicos.
A
passagem
passiva
de
substâncias
pelas
membranas
está
diretamente relacionada ao pH, à capacidade de dissociação do fármaco,
representada pelo seu cologaritmo (pKa) e ao coeficiente de lipossolubilidade.
Isso ocorre porque a maioria dos fármacos são ácidos ou bases orgânicas fracas
que se dissociam nos líquidos corporais de acordo com o pH do meio e o pKa.
Após a dissociação, a forma não dissociada dos compostos, que possui carga
7
neutra e é lipossolúvel, migra através das membranas, a favor de um gradiente de
concentração até atingir o estado de equilíbrio entre os meios (FERNANDES
1994).
Além disso, o tamanho das partículas também afeta a extensão e a
velocidade de absorção de um fármaco sempre que este é transportado
passivamente (DESESSO & JACOBSON, 2001). Em relação às formas
farmacêuticas sólidas, administradas por via oral, essas sofrem influência da
velocidade e extensão de desintegração e dissolução dos compostos para que
posteriormente possam ser transportadas (AULTON, 1996).
Há também os transportadores de efluxo, que funcionam como barreira
à absorção uma vez que carreiam os fármacos da membrana intestinal de volta
para o lúmen (KATSURA & INUI, 2003). Dentre os transportadores já conhecidos,
muitos pertencem à superfamília que utiliza a energia proveniente do ATP para
secretar fármacos contra um gradiente de concentração. A mais importante
dessas proteínas, identificada no intestino é a glicoproteína-P, devido à sua ampla
seletividade e significativa expressão entérica, além disso, esta representa o
produto da expressão do gene de multiresistência a fármacos (JULIANO & LING,
1976).
2.3 Disposição
A disposição pode ser definida como todo processo cinético que ocorre
com o fármaco após sua absorção sistêmica, quando a administração ocorre por
via EV ou após a aplicação, nos casos em que a introdução foi IV. Pode-se dividila em dois eventos cinéticos distintos, a distribuição e a eliminação (TOZER &
ROWLAND, 2009).
8
2.3.1 Distribuição
Após a administração IV ou a absorção, o fármaco se distribui de
maneira reversível, do fluxo sanguíneo para outros tecidos, que são denominados
na farmacocinética de compartimentos. A velocidade de transporte das
substâncias para esses locais varia conforme a constante de velocidade de
distribuição (Kd) e sofre interferência de fatores fisiológicos como a perfusão
sanguínea e características da membrana, assim como das propriedades físicoquímicas do fármaco. Quanto maior a afinidade e extensão de ligação do fármaco
às proteínas plasmáticas, por exemplo, menor será seu acesso a outros
compartimentos do organismo (WINTER, 2009).
Para quantificar o processo de distribuição de um fármaco, deve-se
calcular seu volume aparente de distribuição (Vd) que é definido como a relação
entre a concentração plasmática inicial (C) de uma substância, logo após sua
distribuição e a dose total (DOSE) administrada (WINTER, 2009). Quando o Vd é
alto significa que a concentração sanguínea está diluída em função da distribuição
do fármaco, provavelmente muito lipossolúvel, para outros compartimentos. Se
por outro lado a substância demonstra Vd baixo é porque a quantidade no sangue
permaneceu alta, o que caracteriza um fármaco hidrossolúvel (FERNANDES,
1994). O valor de Vd, geralmente expresso em litros (L), pode ser calculado a
partir da seguinte equação (TOZER & ROWLAND, 2009):
Vd =
Dose
C
FERNANDES (1994) afirma que o Vd influencia na determinação do
número de compartimentos para o perfil farmacocinético das substâncias. O
compartimento central é composto pelos órgãos de alta perfusão sanguínea como
o coração e os pulmões. Em seguida, de acordo com a capacidade de dispersão
dos fármacos, que depende de fatores como a lipossolubulidade, ligação às
proteínas plasmáticas, tamanho da molécula e pKa, esses penetrarão nos
compartimentos periféricos, ou seja, órgãos de menor perfusão sanguínea como a
gordura e os músculos.
9
Assim, o Vd total é a somatória dos Vds de distribuição central e
periférico. Em associação com a concentração alvo, o Vd pode ser utilizado para
calcular a dose de ataque e a quantidade do fármaco no organismo em qualquer
momento, e para estimar a viabilidade de se utilizar as técnicas de hemoperfusão
ou hemodiálise na remoção de fármacos do organismo (BOROUJERDI, 2002).
De acordo com a distribuição entre compartimentos, pode-se classificar
a cinética do fármaco em três modelos. O modelo monocompartimental (Figura 1)
é definido sempre que após a administração de uma substância, sua
concentração inicial declinar de acordo com a constante de velocidade de
eliminação (Kel), pois ao possuir características hidrossolúveis marcantes, não há
passagem do princípio ativo para outros compartimentos (TOZER & ROWLAND,
2009).
Fármaco
FIGURA 1 - Curva de decaimento de um
fármaco
no
modelo
monocompartimental
de
distribuição, em que o logaritmo
natural da concentração (lnC)
varia em função do tempo (t)
(FERNANDES, 1994)
Em se tratando de um único compartimento, a distribuição do fármaco
seguirá uma equação uniexponencial que ao ser transposta para uma escala
10
semi-logarítmica de concentração, formará uma reta o que indica que há apenas
uma meia-vida (t1/2) de decaimento (FERNANDES, 1994).
Os modelos bi e tricompartimental possuem gráficos semelhantes,
entretanto, no primeiro, o fármaco é administrado diretamente no sangue ou
compartimento central e a partir desses locais, há a distribuição também para o
compartimento periférico, com duas meias-vidas distintas em uma equação
biexponencial. Em relação ao modelo tricompartimental (Figura 2), após a
aplicação do fármaco, ocorre uma fase inicial de distribuição rápida e
posteriormente, uma de distribuição lenta, seguindo-se à fase de eliminação, com
uma equação triexponencial. Após serem colocadas na forma logarítmica, as
equações de ambos os modelos passam a ser de 1º grau (FERNANDES, 1994).
Kd
Kel
Kd
Fármaco
FIGURA 2 - Curva de decaimento de um
fármaco
com
modelo
tricompartimental
de
distribuição, na qual o
logaritmo
natural
da
concentração (lnC) varia em
função do tempo (t). Os
caracteres Kdπ, Kdβ e Kel
representam as constantes
de velocidade de distribuição
rápida,
lenta
e
de
eliminação, respectivamente
(FERNANDES, 1994)
11
2.3.2 Eliminação
A perda irreversível do fármaco do fluxo sanguíneo é denominada
como eliminação e há dois processos que definem essa etapa cinética. No caso
da metabolização, ou biotransformação, ocorre a conversão de uma espécie
química em outra, já a excreção consiste na supressão irreversível do fármaco
inalterado do organismo (TOZER & ROWLAND, 2009).
Os
parâmetros
farmacocinéticos
relacionados
ao
processo
de
eliminação são a Kel e a depuração, ou clearance (Cl) (WINTER, 2009).
Depuração é um termo indicativo da capacidade do organismo remover
completamente uma determinada substância de um volume específico de sangue
na unidade de tempo, representada ml/min ou L/h (TOUTAIN et al., 2010). A Cl é
calculada a partir da dose administrada e de ASC, que de acordo com TOZER &
ROWLAND (2009) é dada por:
Cl =
Dose
ASC
A Cl total é avaliada pela somatória da sua ocorrência em todos os
locais do organismo, como fígado, rim, bile e outros.
2.3.2.1 Metabolização
O metabolismo pode originar produtos farmacologicamente ativos,
inativos ou mesmo potencialmente tóxicos, os quais, de maneira geral, são mais
facilmente eliminados pelo organismo por possuir maior hidrossolubilidade. No
processo de metabolização o fármaco é submetido a reações químicas,
geralmente mediadas por enzimas, e convertido em um ou mais metabólitos
diferentes do original, que também podem ser metabolizados. As reações mais
comuns do metabolismo de fármacos são classificadas como de fase I e de fase II
(WINTER, 2009).
12
As reações de fase I englobam a oxidação, redução ou hidrólise e
originam metabólitos mais polares do que os fármacos originais. Na oxidação
observam-se os processos de dealquilação, hidroxilação, N oxidação e N
hidroxilação, formação de sulfóxido, desaminação, dessulfuração e passagem do
radical -SH para –SOH. Na hidrólise de ésteres e amidas ocorre o rompimento da
ligação éster, com formação de ácido e álcool. Já na etapa de redução há
azorredução ou nitrorredução (FERNANDES, 1994).
A maior polarização do metabólito resultante da fase I nem sempre é
suficiente para garantir sua excreção. Portanto, na fase II do metabolismo, esses
compostos são submetidos a reações de conjugação com pequenas moléculas
endógenas de alta polaridade e formam assim, conjugados altamente
hidrossolúveis que são excretados principalmente pela urina. Dentre os processos
que englobam a fase II estão a glicuroconjugação, acetilação, conjugação com
glicina e com sulfato e a O-, S- e N- metilação (FERNANDES, 1994).
O fígado é o principal e algumas vezes o único sítio de metabolização
de fármacos, todavia também pode ocorrer biotransformação em outros locais
como nos rins, pele, pulmões, sangue e trato gastrointestinal. O complexo
enzimático CYP450 é o principal responsável pelo metabolismo de fármacos no
organismo, mais propriamente pelas reações de oxidação da fase I (CUMMINS et
al., 2001).
Segundo NELSON et al. (1996), as enzimas do citocromo P450 são
classificadas de acordo com sua relação evolutiva. São conhecidas 18 famílias e
43 sub-famílias no homem, das quais apenas as famílias 1, 2 e 3 parecem estar
envolvidas na biotransformação de fármacos (CUMMINS et al., 2001). A família
CYP3A consiste em quatro sub-famílias, dentre as quais, a CYP3A4 é a principal
para o metabolismo hepático e mais abundante no fígado e no intestino humanos
e equivale à derivação CYP3A12 no cão (SHIMADA et al., 1994).
2.3.2.2 Excreção
Na maioria das espécies, substâncias com peso molecular (PM) inferior
a 300 mg/mol são eliminadas por depuração renal, principalmente por filtração
13
glomerular, já as superiores a 600 mg/mol são tipicamente excretadas pela bile.
Para fármacos com PM entre 300 e 600 mg/mol, a forma de eliminação varia
largamente entre as espécies que, em geral, são classificadas em três grupos de
acordo com a eficiência na excreção biliar. Coelhos, porquinhos-da-índia e o
homem são pouco eficientes na excreção de substâncias via bile, em
contraposição estão os ratos, cães e as galinhas que possuem essa via de
eliminação altamente desenvolvida. O grupo intermediário é composto pelos
gatos e os ovinos (TOUTAIN et al., 2010).
Para garantir alta depuração pela bile, o fármaco deve ser polar,
apresentar secreção ativa e ter peso molecular (PM) superior a 350 g/mol. O
fármaco, juntamente com a bile, é transferido via ducto biliar para o intestino
delgado onde pode ser reabsorvido e completar o ciclo entero-hepático,
entretanto, se permanecer no ambiente intestinal, será eliminado juntamente com
as fezes (TOZER & ROWLAND, 2009).
Não há diferenças anatômicas e fisiológicas importantes entre as
espécies de mamíferos em relação à função renal, contudo variações são
encontradas em relação à capacidade de concentração e o pH urinário. A
capacidade de concentração da urina é relativamente baixa em suínos, na razão
de 3:1 de plasma, já em gatos é de 10:1, o que faz com que esses felídeos sejam
propensos para formar cálculos de oxalato de cálcio (HOUSTON et al. 1985).
Os rins são a principal via de excreção dos fármacos no organismo e
os mecanismos envolvidos na eliminação renal são a filtração glomerular,
secreção tubular ativa e a difusão passiva (WINTER, 2009). Relacionadas ao
processo de eliminação, a Kel e a Cl podem se alterar na presença da
insuficiência renal, em caso de fármacos excretados fundamentalmente pelos
rins, com consequências sobre a t1/2 da substância.
A taxa de excreção renal é facilmente determinada mediante a
quantificação da fração excretada inalterada do fármaco na urina (fe). A partir
dessa variável há suporte para reajustar a posologia de medicamentos em
pacientes com diferentes graus de alteração na função renal. Os valores de fe
situam-se entre 0, para fármacos que não sofrem excreção renal, e 1, como é o
14
caso da gentamicina, que possui excreção unicamente pelos rins. A fe pode ser
estimada a partir de (TOZER & ROWLAND, 2009):
fe = quantidade total excretada na urina
DOSE
Em relação à depuração renal (Clr), pode-se determiná-la em L/h ou
ml/min, por meio de fe e de Cl (TOZER & ROWLAND, 2009):
Clr =
fe
Cl
A partir da determinação de fe, consegue-se também obter a
depuração hepática (Clh) em L/h ou mL/min (TOZER & ROWLAND, 2009):
Clh = (1-fe) x Cl
2.4 Técnicas analíticas aplicadas à farmacocinética
Dentre as técnicas utilizadas em estudos farmacocinéticos com animais
pode-se destacar a cromatografia líquida ou gasosa. Esses processos consistem
na separação de componentes de misturas moleculares através de duas fases
imiscíveis, uma delas deslocando-se (fase móvel) em relação à outra, que
permanece estacionária e se constitui por um meio líquido, sólido ou gelatinizado.
Dentre os tipos de cromatografias, destaca-se a cromatografia líquida de alta
eficiência, por sua precisão e rapidez nos resultados (SILVA, 2010).
A partir da ionização da amostra e de sua posterior filtração, a
espectometria fornece informações estruturais e moleculares dos solutos
avaliados. Outra vantagem é a sensibilidade do espectômetro, que permite obter
dados quantitativos em análise vestigial, com elevada precisão e exatidão.
15
Atualmente, utiliza-se com frequência a associação desse método com as
cromatografias (SILVA, 2010).
Pela importância da farmacocinética na medicina veterinária, estão
sendo realizados estudos acerca da validação de novos métodos bioanalíticos
para a detecção e quantificação precisa de compostos. Um exemplo é a técnica
de ensaio imunoenzimático (ELISA), utilizada de forma rotineira na determinação
de fármacos em exames antidoping e avaliada por SOARES et al. (2007), na
quantificação de cafeína em plasma equino. Os autores compararam os
resultados do teste ELISA com os obtidos na croamtografia gasosa e relataram
coeficiente de correlação superior a 0,95.
2.5 Delineamento do perfil farmacocinético
Previamente à realização de um estudo farmacocinético, alguns fatores
devem ser determinados, como a via e frequência de administração do fármaco,
tipo de amostras e intervalo de tempo em que serão colhidas, método analítico,
espécie animal e inclusão ou exclusão de critérios adicionais, como por exemplo,
a aplicação concomitante de outra substância ou avaliação de indivíduos
enfermos (URSO et al., 2002).
2.5.1 Tipos de cinética
Para a maioria dos fármacos, observa-se que os eventos de absorção
e eliminação se manifestam de acordo com a chamada cinética de primeira
ordem. Esse perfil cinético se caracteriza pelo fato de que a velocidade de
transporte (v) das substâncias, expressa em mg/min ou ml/min, é dependente da
quantidade que resta para ser transportada (A) e de uma constante de velocidade
(K) (FERNANDES, 1994):
16
v=KxA
FIGURA 3 - Representação gráfica das fases de absorção, concentração
sistêmica máxima (Cmax) e eliminação de um fármaco com modelo cinético de 1ª
ordem
No caso da cinética de primeira ordem para um fármaco administrado
EV, por exemplo, à medida que o princípio ativo é absorvido do sítio de
administração (fase de absorção), a velocidade de absorção diminui, e
simultaneamente, eleva-se a velocidade de eliminação devido ao aumento da
concentração da substância no fluxo sanguíneo. No momento em que essas duas
variáveis se igualam ocorre o platô ou Cmax e quando a velocidade de eliminação
excede a de absorção, observa-se um declínio na concentração plasmática (fase
de eliminação) (TOZER & ROWLAND, 2009).
O comportamento dos fármacos também pode ocorrer com base na
cinética de ordem zero, de forma que a velocidade de transporte da substância
permaneça de forma constante, independente da quantidade que resta a ser
absorvida. Do ponto de vista clínico, fármacos com absorção e eliminação do tipo
cinética de ordem zero são mais difíceis de serem utilizados, pois a ocorrência de
efeitos adversos por intoxicação ou mesmo devido à perda de eficácia são mais
comuns e imprevisíveis (YACUBIAN, 2004).
2.5.2 Representação gráfica
17
Na representação gráfica da concentração plasmática do fármaco pelo
tempo, os dois principais métodos utilizados são o papel milimetrado (cartesiano),
no qual a disposição das variáveis forma uma curva, e a forma semi-logarítmica
(Figura 3). Dentre as duas formas, a mais empregada é a representação semilogarítmica, na qual apenas os dados da ordenada são dispostos em escala de
logaritmos. Esse método facilita prever as concentrações em diferentes tempos
uma vez que o decaimento da concentração se dá de forma linear (TOZER &
ROWLAND, 2009).
De acordo com URSO et al. (2002), a utilização da plotagem semilogarítmica se justifica pela ampliação da escala de concentrações, permitindo-se
um melhor esboço dos dados, mesmo quando há faixas variadas de magnitude.
Adicionalmente, a linearização da curva de concentração do fármaco pelo tempo
auxilia na compreensão dos resultados e na determinação do modelo
farmacocinético.
FIGURA 4 – Representação gráfica semi-logarítmica (esquerda) e
cartesiana (direita) da concentração plasmática dos
fármacos A (vermelho) e B (preto), em função do tempo
(TOZER & ROWLAND, 2009)
2.5.3 Meia-vida
18
Para se estabelecer os intervalos e o período total de avaliação
farmacocinética deve-se levar em conta a escala de tempo dos eventos cinéticos.
Geralmente, realiza-se o acompanhamento da concentração sistêmica do
fármaco por meio da sua meia-vida, que é o tempo decorrido para que a
concentração do princípio ativo seja reduzida à metade (BARCELLOS et al.,
2009).
A t1/2 é um parâmetro expresso em unidade de tempo (min, h, dias,
semanas, etc), utilizado para expressar a evolução cronológica dos eventos
farmacocinéticos. A partir do gráfico da curva de concentração plasmática pelo
tempo é possível estimar-se a t1/2 de um fármaco e o número de t1/2s presentes
em seu perfil farmacocinético, que variam de acordo com a via de administração e
número de compartimentos de sua distribuição (TOZER & ROWLAND, 2009).
Contudo, dentre as diferentes t1/2s do fármaco, a principal é a de eliminação,
representada pela reta linear terminal de decaimento, conforme ilustrado na fase
de eliminação da Figura 2 (URSO et al., 2002).
Por meio das diferentes t1/2s expressas pelo fármaco, é possível
determinar-se suas respectivas constantes de velocidade (Ka, Kd e Kel), uma vez
que esses parâmetros são estabelecidos pela equação (TOZER & ROWLAND,
2009):
k = 0,693
t1/2
Em que k é expressa na unidade de h-1 e representa as constantes de
velocidade em geral. Já o número 0,693 é o logaritmo natural (ln) de 2, obtido por
meio da integração da equação de v, elaborada a partir da derivada da
quantidade já transportada (-dT) em um pequeno intervalo de tempo (dt) (TOZER
& ROWLAND, 2009):
velocidade de transporte = - dT = K x A
dt
19
Após estimar a t1/2 de um fármaco, é possível determinar o número de
meias-vidas (n) que ocorreram em um determinado tempo e assim, estimar a
fração que ainda resta a ser transportada AT, em mg ou µmol (TOZER &
ROWLAND, 2009):
AT = (1/2)n
Geralmente,
atribui-se
que
10%
da
dose
seja
o
percentual
remanescente quando praticamente todo o fármaco foi removido do organismo e
assim, esse tempo seria de 3,32 meias-vidas após atingir Cmax (TOZER &
ROWLAND, 2009).
2.5.4 Concentração plasmática máxima e área sob a curva
A Cmax do fármaco é estimada a partir da curva de concentração pelo
tempo e varia de acordo com a via de administração, dose utilizada, tempo
decorrido do início da exposição, sua distribuição e eliminação. De acordo com a
obtenção das curvas de concentração plasmática do princípio ativo em função do
tempo, é possível obter dados fundamentais para a análise farmacocinética,
dentre as variáveis destacam-se a Cmax, tmax e ASC, que é a medida da
exposição sistêmica total (TOZER & ROWLAND, 2009).
Em geral, a ASC, com unidade convencional em mg.h/L, é obtida por
meio do método trapezoidal, no qual a concentração total do fármaco é dividida
em partes de acordo com os tempos avaliados. Cada área dividida é calculada a
partir da concentração média multiplicada pelo seu intervalo de tempo e a
somatória de todas as áreas individuais determina a ASC total, que é medida a
partir do tempo zero ao infinito, representado pelo limite no qual a área é
insignificante (TOZER & ROWLAND, 2009). Como exemplo, no caso da Figura 5,
a área do intervalo de tempo entre t1 e t2 (ASC1,2) seria calculada conforme a
equação:
20
ASC1,2 = (C2 – C1) x (t2 – t1)
2
C
C1 1C
2
C2
t
1
t
2
FIGURA 5 - Representação
gráfica
da
concentração plasmática em função do
tempo, da cetamina associada ao
midazolam, administrada em cães
hígidos. A área tracejada representa
uma divisão do método trapezóide para
o cálculo da área sob a curva
(Adaptado de AMORIM et al., 2008)
2.5.5 Biodisponibilidade e dose efetiva
A partir das características de migração dos fármacos pode-se
determinar sua B, que é o primeiro dos muitos fatores que determinam a relação
entre sua dose e a intensidade de ação. De acordo com RANG et al. (2004), a
biodisponibilidade é a proporção da substância que permanece no fluxo
sanguíneo em uma aplicação IV ou que alcança a circulação sistêmica após a
administração EV. Seu valor é obtido por meio da equação (TOZER &
ROWLAND, 2009):
B = Cl x ASC
Dose
21
TOUTAIN et al. (2010) citam que a partir da estimativa de Cl, B e da
concentração plasmática efetiva (CE) de um fármaco é possível pressupor sua
dose eficaz (DE), em mg, para determinada espécie, de acordo com a equação:
DE = Cl x CE
B
2.6 Particularidades farmacocinéticas na medicina veterinária
Na clínica
veterinária a variedade de espécies atendidas e,
consequentemente, os diferentes padrões farmacodinâmicos e farmacocinéticos
desencadeiam a necessidade de se elaborar métodos seguros para a elaboração
de posologias específicas para cada grupo. Na extrapolação alométrica, uma das
técnicas mais utilizadas, se obtêm a dose e a frequência de administração
desejadas a partir do peso metabólico do paciente e de dados conhecidos de
outras espécies. Não obstante, esse método somente é válido para fármacos
previamente adequados para outras espécies, além de não prever diferenças
individuais causadas por fatores extra metabólicos como a variabilidade genética,
a idade e o sexo (RIVIERE et al.,1997).
A maior variabilidade genética dos cães em relação aos gatos é
diretamente proporcional ao tempo de domesticação desses animais. Há
atualmente mais de 400 raças caninas no mundo, número relacionado,
principalmente à criação e seleção de linhagens pelo homem (RIVIERE &
PAPICH, 2009). Tal seletividade também desencadeou o aparecimento de
diversidades em animais de laboratório, como exemplo, PAULSON et al. (1999)
citam a ocorrência de disparidades na depuração do anti-inflamatório celecoxibe
em cães da raça beagle de diferentes linhagens laboratoriais e correlacionam tal
fato principalmente à variabilidade genética devido a programas de reprodução
laboratoriais.
Dentro de uma mesma classe observam-se fortes similaridades entre
seus representantes, porém dentre as diferenças marcantes entre os mamíferos
22
está o conteúdo e atividade das isoformas do CYP450. Um exemplo é que os
cães possuem o dobro da quantidade desse citocromo quando comparado aos
ratos, mas a atividade enzimática nos roedores é superior àquela dos caninos
(BARIRIAN et al., 2006).
Na prática clínica, casos de óbito por intoxicação podem ocorrer em
cavalos expostos à monensina, um coccidiostático ionóforo administrado em
aves. Uma provável razão para essa alta suscetibilidade é a relativa incapacidade
dos equinos em desmetilar compostos que não são substratos do citocromo
CYP2D (NEBBIA et al., 2001).
Variações anatômicas denotam diferenças nos perfis farmacocinéticos
dos princípios ativos. A presença do sistema porta-renal em aves e répteis faz
com que o sangue da região caudal ou inferior do organismo seja drenado
diretamente para os rins, o que pode diminuir a biodisponibilidade dos fármacos
pelo efeito de primeira passagem. Por isso, a administração de fármacos nesses
animais deve ser realizada nos músculos da parte anterior ou superior do corpo
(RIVIERE & PAPICH, 2009).
Há grande proximidade do perfil farmacocinético entre as espécies em
relação à via subcutânea, entretanto os gatos possuem predisposição em
desenvolver sarcomas induzidos por vacinas, devido à formação de reações
fibrogranulomatosas locais. Esses eventos estão relacionados a transformações
malignas das células fibroblásticas associadas a uma reação inflamatória
persistente (SÉGUIN, 2002).
As diferenças farmacocinéticas entre espécies de animais também
estão associadas a seu comportamento. Na Suécia, foi relatada alta incidência de
colite em éguas que praticavam coprofagia das fezes de seus potros, quando
esses eram medicados com eritromicina para o tratamento contra Rodococcus
equi (BAVERUD et al., 1998).
Em um estudo sobre a biodisponibilidade da selamectina, um
ectoparasiticida tópico, SARASOLA et al. (2002) observaram 4,4% de
biodisponibilidade em cães,
enquanto que nos gatos, essa foi de 74%. Os
autores relacionaram a diferença principalmente ao hábito dos felinos em realizam
23
a lambedura individual, o que provocou a ingestão do fármaco depositado na
pele.
Análogos da prostaglandina são utilizados na indução do parto em
animais por até três dias. Nos suínos, a progesterona produzida pelo corpo lúteo
é necessária para manter a gravidez, já no caso de ovinos, este hormônio
originado pela placenta é suficiente para estabelecer a prenhez por até dois
meses, o que explica a possibilidade da utilização de substâncias que suprimem a
liberação de progesterona pelo corpo lúteo para provocar abortos em porcas, mas
que não funcionam em ovinos em um período menor que 55 dias (TOUTAIN et
al., 2010).
Foram realizados estudos sobre as diferenças de biodisponibilidade de
43 fármacos com variações físico-químicas e farmacológicas entre o homem e o
cão. Observou-se que a correlação dessa variável era insignificante para as duas
espécies, o que indica que informações farmacocinéticas obtidas em um grupo
não devem ser aplicadas ao outro (CHIOU et al. 2000).
24
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS
A farmacocinética clínica é uma ferramenta importante na clínica
veterinária para auxiliar no alcance da posologia ideal, além de possibilitar a
compreensão da ocorrência de variações entre as espécies. Mediante a
elaboração de uma curva de concentração sistêmica de um fármaco pelo tempo,
é possível definir dados importantes como sua t1/2, Cmax e tmax.
Análises de fluidos orgânicos como a urina permitem estimar o tipo
predominante de excreção das substâncias e o tempo em que estas são
eliminadas. Adicionalmente, o emprego da farmacocinética na área de produção é
importante, por exemplo, para garantir a qualidade do leite em animais que estão
sendo medicados.
Visto a gama de aplicações da farmacocinética em medicina
veterinária, vários são os estudos acerca de novos métodos analíticos para a
detecção e quantificação de fármacos. Atualmente, as principais técnicas
empregadas são a cromatografia, gasosa e líquida, e a espectometria, mas
processos como o teste elisa possuem grande potencial para esse fim.
Sabe-se que a ocorrência de variações inter e intra espécie se justifica
por vários fatores como a história de domesticação, comportamento, genética,
variações fisiológicas e anatômicas, dentre outras. Por isso, o desenvolvimento de
técnicas farmacológicas que possibilitam o entendimento dos mecanismos e
causas dessas diferenças é essencial para a segurança na determinação de
posologias em grupos pouco estudados ou mesmo no emprego de novos
fármacos na medicina veterinária.
25
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