tumores do pâncreas

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TUMORES DO PÂNCREAS
Dr. Silvio C. P. Leão
Depois dos tumores do pulmão e do cólon, o carcinoma de pâncreas é a
causa principal de morte por câncer em homens entre 35 e 55 anos de idade. Os
tumores do pâncreas exócrino são responsáveis por 95% dos casos. O tumor pode
surgir em qualquer região da glândula, habitualmente localizando-se na região
cefálica (65% dos casos), no colo e processo uncinado. Caracteriza-se por seu
pobre prognóstico e pela baixa resposta a tratamentos como quimioterapia e a
radioterapia. Mais de 80% dos tumores são detectados quando já invadem órgãos
vizinhos ou quando já apresentam metástases à distância e, mesmo pacientes com
carcinomas de pâncreas ressecáveis, têm sobrevida média de cinco anos inferior a
20%.
INCIDÊNCIA e PREVALÊNCIA
Estima-se que 29.200 pacientes desenvolveram câncer pancreático nos EUA
em 2001, e que destes, 28.900 morreram da doença. No Brasil, e em outros
países do hemisfério sul o aumento da incidência da doença não tem sido
observado é menos freqüente que os tumores de estômago, cólon, vesícula e vias
biliares. Entre nós, o câncer de pâncreas representa 2% de todos os tipos de
câncer. O pico de incidência ocorre entre os 65 e 75 anos, sendo raro antes dos 45
anos. É mais comum em negros.
ETIOLOGIA/FISIOPATOLOGIA
Mais de 90% dos cânceres do pâncreas exócrino são adenocarcinomas
ductais.
No momento em que o carcinoma ductal é detectado a disseminação além
da glândula é quase inevitável e a queda nos índices de mortalidade depende
invariavelmente do diagnóstico precoce.
Em mais de 90% dos pacientes portadores de adenocarcinoma pancreático
há mutação do gene K-ras; vários genes supressores também se mostram
alterados, como o p16 que está inativado em 99% dos casos, o p53 em mais de
219
50% e o DPC4 em cerca de 50%. Pode também ocorrer expressão anormal de
glicoproteínas ligadas aos tumores, como o CEA e CA 125.
 FATORES DE RISCO
Há evidências de que o tabagismo potencializa o risco genético induzido,
aumentando em até 8 vezes o risco de câncer de pâncreas em pacientes que
possuem antecedentes familiares para a afecção. O fumo age como fator de risco
independente em portadores de pancreatite crônica, que por si só já é fator de
risco, aumentando em duas vezes o risco para estes pacientes.
Acredita-se que há uma forte relação entre a doença e a ingestão de
calorias de origem animal. Tanto a obesidade quanto uma elevada ingestão
calórica aumentam o risco para carcinoma de pâncreas.
A
relação
entre
pancreatite
crônica
e
o
câncer
de
pâncreas
é
freqüentemente mencionada, observando-se um risco cumulativo de 2% para
desenvolvimento da doença em um período de 10 anos.
Estudos
populacionais
sugerem
que
em
alguns
casos
o
carcinoma
pancreático pode ser hereditário (8% dos pacientes relatam presença da neoplasia
em parentes de primeiro grau), reforçando a hipótese da predisposição genética. A
relação entre diabete e câncer de pâncreas é controversa.
 TUMORES BENIGNOS
Os tumores benignos do pâncreas exócrino são raros. A literatura relata
cistoadenoma, adenoma, fibroadenoma, lipoma, mixoma, condroma e outros. São
achados casuais e raramente produzem sintomas, podendo eventualmente causar
icterícia por compressão do colédoco. São em geral de pequeno tamanho e sua
identificação pelos exames de imagem de rotina é excepcional.
Embora raro, o cistoadenoma é o mais freqüente. Deve ser diferenciado dos
cistos primários e dos resultantes de processo inflamatório ou traumático do
pâncreas (pseudocistos).
O tratamento é cirúrgico. Exceção é feita aos tumores assintomáticos e com
o diagnóstico histológico confirmado.
220
 TUMORES MALIGNOS
As neoplasias malignas do pâncreas se originam em qualquer um dos
constituintes da glândula. Mais de 90% são carcinomas. Dentre estes, predomina o
adenocarcinoma ductal moderadamente diferenciado.
Originam-se nos ductos pancreáticos, a partir do epitélio cubóide. Cerca de
5% dos restantes se desenvolvem nas células das ilhotas. Manifestam-se
geralmente, através da secreção de hormônios. Os demais 5% são constituídos
por formas raras do câncer do pâncreas.
 ADENOCARCINOMA PANCREÁTICO
O adenocarcinoma do pâncreas é uma doença maligna responsável por
mais de 24.000 novos casos de câncer e de 20.000 mortes anualmente nos
Estados Unidos. É a quarta causa mais comum de morte por câncer em homens e
a quinta entre as mulheres. É cerca de duas vezes mais freqüente no homem que
na mulher. Apesar de ocorrer em todas as faixas etárias, a idade média do
aparecimento é na sétima e oitava década.
Aproximadamente 20% dos portadores de câncer pancreático apresentam
diabete melito mais de dois anos antes do diagnóstico de neoplasia.
Dois terços dos adenocarcinomas localizam-se na região cefálica. Em alguns
doentes pode haver infiltração difusa de glândula.
O diâmetro do tumor nem sempre está relacionado com o grau de
malignidade. São considerados cânceres “pequenos” ou “precoce” quando o
diâmetro é inferior a 1 ou 2 cm, e não há metástases nem infiltração de tecidos
peri-pancreáticos.
Mesmo os pequenos tumores tendem a infiltrar a pseudocápsula pancreática
e o tecido frouxo adjacente. Ocorre infiltração e estenose do colédoco em mais de
90% dos adenocarcinomas da cabeça do pâncreas. Mesmo em tumores pequenos
as metástases em linfonodos são freqüentes. É freqüente a invasão por
contiguidade das veias portas, mesentérica superior e esplênica. As metástases à
distância ocorrem principalmente no fígado e pulmão.
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CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS PANCREÁTICAS
TUMORES DO PÂNCREAS EXÓCRINO


TUMORES DO PÂNCREAS ENDÓCRINO
Benignos
o
Gastrinoma
Adenoma
o
Insulinoma
Cistoadenoma
o
Vipoma
o
Somatostinoma
o
Glucagonoma
Malignos
Adenocarcinoma
Carcinoma de células escamosas
Cistoadenocarcinoma
TUMORES MESENQUIMAIS
Carcinoma Indiferenciado
o
Sarcoma
Neoplasia epitelial sólida e papilar
o
Linfoma
Ectasia ductal mucinosa
QUADRO CLÍNICO
As manifestações clínicas de câncer pancreático são inicialmente vagas e
inespecíficas. Freqüentemente ocorre “atraso fatal” de 4 meses entre o início dos
sintomas e o diagnóstico. Na maioria das vezes, quando os sinais e sintomas se
manifestam, o processo neoplásico já estava avançado. Os sinais e sintomas
predominantes em portadores de câncer pancreático são: dor na região dorsal,
icterícia e emagrecimento. Observa-se elevação da glicemia em até 80% dos
casos, anemia em 60% dos pacientes e hiperamilasemia em apenas 5% dos
doentes.
A vesícula biliar distendida, palpável e não dolorosa em pacientes ictéricos
(Sinal de Courvoisier-Terrier) é classicamente associada a neoplasia da região
peri-ampular, incluindo a cabeça do pâncreas. Náuseas e vômitos secundários à
obstrução duodenal sugerem que a doença esteja avançada. Ocasionalmente, o
câncer de pâncreas se manifesta através de episódios de pancreatite aguda, com
conseqüente aparecimento de cistos pancreáticos.
O aparecimento de diabete melito em paciente sem relato familiar de
diabete e alteração no teste de tolerância a glicose devem chamar atenção para a
possibilidade do câncer de pâncreas.
222
DIAGNÓSTICO
A maioria dos doentes apresenta anemia por deficiência nutricional ou perda
insensível gastrointestinal. A elevação da amilase sérica é rara. Em caso de
obstrução biliar, observa-se aumento da fosfatase alcalina e gama-GT. A
hiperbilirrubinemia observada é progressiva e com predominância da fração direta.
Nenhum marcador tumoral foi considerado específico até o momento,
embora sejam sensíveis. Entre os vários antígenos disponíveis – antígeno
associado a câncer gastrointestinal (CA 19–9), antígeno cárcino-embrionário
(CEA), alfafetoproteína (AFP) e antígeno pancreático oncofetal (POA), apenas o
primeiro apresenta utilidade na prática clínica. Estes testes não são utilizados para
confirmar ou excluir o diagnóstico de câncer do pâncreas.
A ultrassonografia é com freqüência o primeiro exame de imagem no
paciente com icterícia e permite a identificação do sítio de obstrução nas icterícias
obstrutivas. Os achados incluem presença de massa pancreática hipoecogênica,
dilatação de Wirsung e do hepatocolédoco, imagem de linfonodos peripancreáticos
aumentados indicam metástases hepáticas. A detecção de comprometimento dos
vasos peripancreáticos, tais como a veia mesentérica superior e a veia porta são
possíveis, mas menos evidente. Deve-se ressaltar que um exame de US negativo
não exclui a possibilidade de um câncer do pâncreas e que, na suspeita clínica,
deve-se recorrer a outros métodos de imagem.
A tomografia computadorizada (TC) é o método não-invasivo de escolha
para diagnóstico e estadiamento do câncer do pâncreas. A precisão da tomografia
no diagnóstico está em torno de 90%. Ressalta-se a importância da realização do
estudo dinâmico que consiste na obtenção de uma primeira fase cerca de 30
segundos após a administração do contraste (fase pancreática), útil na detecção
dos tumores hiper e hipovasculares; e de outra fase obtida 60 segundos após o
início da injeção (fase portal), usada na detecção dos implantes e avaliação do
parênquima hepático. A TC é útil na avaliação de ressecabilidade do câncer do
pâncreas. Isto depende da extensão local do tumor, da invasão de órgãos
contíguos, do comprometimento vascular, e presença de metástases hepáticas e
nos linfonodos.
A angiorresonância pode demonstrar deslocamento da arcada pancreática
ou acometimento das artérias esplênica, gastroduodenal ou mesentérica superior.
223
A maioria dos adenocarcinomas são hipovascularizados e não são acentuados pela
angiografia, o que pode ajudar na diferenciação entre processo inflamatório ou
neoplásico, uma vez que trata-se de um método útil na detecção da invasão
tumoral
na
veia
porta,
esplênica
e
mesentérica
superior,
possibilitando
planejamento cirúrgico.
A colangiorressonância magnética pode demostrar imagem nítida de
obstrução do hepatocolédoco ao nível da borda proximal da cabeça do pâncreas.
Usualmente, nota-se acentuada dilatação dos canais biliares a montante do
obstáculo. A ressonância possui vantagens importantes em relação à TC, como por
exemplo, o seu emprego em pacientes com alergia ao contraste iodado, com
insuficiência renal e melhor capacidade de diferenciação tecidual.
A colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPER) apresenta
sensibilidade acima de 90% uma vez que a grande maioria das neoplasias de
pâncreas são adenocarcinomas ductais. É método diagnóstico invasivo, podendo
ainda ser usado como método terapêutico. Se os exames de imagem revelam
sinais de irressecabilidade e o paciente não é bom candidato cirúrgico, um método
para
paliação
da
icterícia
deverá
ser
oferecido,
como
a
endoprótese
descompressiva. Pode-se aumentar a precisão diagnóstica da CPER associando-se
o exame citológico do suco pancreático ou mesmo escovado citológico. Entretanto,
a CPER não acrescenta informações de estadiamento adicionais no estudo da
neoplasia e pode ainda resultar em complicações (pancreatite aguda e perfuração)
que podem levar ao retardo ou suspensão do tratamento cirúrgico.
A ecoendoscopia (EE) é método de imagem valioso que apresenta alta
sensibilidade (superior a 90%) na detecção de tumores pequenos, linfonodos
metastáticos e na avaliação do envolvimento vascular. Estará indicada quando o
paciente não possui diagnóstico citológico conhecido, não foi descartada a
irressecabilidade por outro método e dispõe-se de profissional habilitado. Por
permitir a aquisição de material aspirado (citológico ou tecidual) para análise, a
punção aspirativa ecoguiada (EE-PAAF) freqüentemente fornece um diagnóstico
definitivo.
A
laparoscopia
auxilia
no
diagnóstico
diferencial
das
icterícias
e
principalmente no estadiamento da neoplasia. Contribui substancialmente para a
escolha da conduta terapêutica.
224
CONDUTA DO SERVIÇO
A seqüência propedêutica habitualmente utilizada mediante a suspeita do
câncer do pâncreas seria iniciar com a ultra-sonografia abdominal seguida de TC,
CPER (ou colangiorressonância) e laparoscopia. A punção percutânea com agulha
fina fica reservada apenas para casos selecionados e deve ser realizada através da
parede gástrica ou duodenal guiada por ultra-som endoscópico.
TRATAMENTO
O tratamento do câncer de pâncreas continua sendo um desafio ainda não
satisfatoriamente
solucionado.
As
armas
terapêuticas
incluem
cirurgia,
quimioterapia e radioterapia. O tratamento operatório representa a única
possibilidade de cura e sempre que possível deve ser realizado sem perda de
tempo.
O estudo das condições gerais do paciente, bem como das alterações
específicas relacionadas com as doenças, tais como icterícia obstrutiva e diabete
melito, merecem atenção. A avaliação do estado nutricional e correção da anemia
são fundamentais.
A profilaxia da insuficiência renal aguda, particularmente grave em doentes
ictéricos, inclui hidratação pré e per-operatória adequada e controle rigoroso do
fluxo urinário. A drenagem biliar endoscópica trans-papilar 10 a 15 dias antes da
operação é preconizada por alguns autores, quando a icterícia é intensa e são
precárias as condições gerais do paciente.
As indicações para a ressecção pancreática dependem das condições gerais
do paciente, da experiência do cirurgião e de ambiente hospitalar adequado. Sem
dúvida, a morbidade e mortalidade operatória diminuem quando a equipe é
particularmente interessada em cirurgia hepatobiliopancreática, e executa com
freqüência
ressecções
pancreáticas.
As
contra-indicações
compreendem
metástases à distância, metástases peritoniais ou em linfonodos, invasão extensa
do
tronco
mesentérico-portal,
inexperiência da equipe.
ascite
volumosa,
hospital
inadequado
e
225
OPÇÕES CIRÚRGICAS
Ressecções pancreáticas:

Duodenopancreatectomia cefálica (Operação de Whipple)

Pancreatectomia regional (Fortner)

Operação de Whipple associada à linfadenectomia regional

Duodenopancreatectomia total

Pancreatectomia distal
A confirmação histopatológica do diagnóstico de câncer do pâncreas deve
ser definida sempre que possível. A biópsia incisional só é aconselhável quando
houver lesões na superfície da glândula. Se as lesões forem profundas pode
ocorrer hemorragia, fistula ou pseudocistos. Com a finalidade de se evitar estas
complicações, é preferível usar punção por agulha fina, via transduodenal.
O tratamento cirúrgico paliativo do câncer de pâncreas irressecável inclui
anastomose bilio-digestiva (para aliviar a icterícia obstrutiva e o prurido)
anastomose gastro-jejunal para prevenir ou contornar a obstrução duodenal,
alcoolização do plexo celíaco ou simpatectomia para tratamento da dor.
Considerando as precárias condições gerais dos doentes e a curta sobrevida
pós-operatória, é preferível escolher a derivação tecnicamente mais simples, de
acordo com as características do paciente. Em geral, as derivações cirúrgicas são
mais eficientes do que o uso de próteses endoscópicas ou percutâneas. A
drenagem biliar externa cirúrgica alivia a icterícia e o prurido, mas é incômoda,
sendo indicada como procedimento de exceção.
A drenagem biliar endoscópica é aconselhável para a maioria dos pacientes
inoperáveis, e visa apenas o alívio da icterícia e do prurido, através da papilotomia
e colocação de próteses ou de catéter naso-biliar.
A drenagem percutânea externa trans-hepática é inconveniente porque,
além dos riscos de coleperitôneo e hemorragia, resulta em alta incidência de
colangite.
PROGNÓSTICO
A mortalidade operatória em doentes submetidos à pancreatectomia caiu
significativamente na última década. Para isto contribuíram, entre outros fatores,
226
melhor
anestesia,
progressos
nas
unidades
de
tratamento
intensivo
e
especialização de cirurgiões. Apesar destes aspectos, o prognóstico do Câncer de
Pâncreas continua sombrio. Em recente revisão realizada no Sloan-Kettering
Memorial Cancer Center, em Nova Iorque, o índice de ressecabilidade em uma
série de 684 casos de câncer de pâncreas foi de 17%. A sobrevida média após
ressecção foi de 14,3 meses e de 4,9 meses quando não ressecado. A sobrevida
em 5 anos foi de 1,8%.
 TUMORES MENOS COMUNS DO PÂNCREAS EXÓCRINO:
 CISTO-ADENOCARCINOMA MUCINOSO
As
neoplasias
císticas
cistoadenoma
e
consideradas
malignas,
mucinosas
do
cistoadenocarcinoma.
porque
pâncreas
Entretanto,
freqüentemente
eram
divididas
ambas
os
devem
em
ser
cistoadenomas
mucinosos recidivam ou dão metástases. Apesar da neoplasia cística
mucinosa atingir grandes dimensões, deve ser ressecada porque o
prognóstico é muito favorável. A taxa de sobrevida média em 5 anos pode
alcançar 50%.
 NEOPLASIA EPITELIAL SÓLIDO-CÍSTICA PSEUDOPAPILAR (TUMOR DE FRANTZ)
É um tumor epitelial sólido e papilar, relativamente incomum descrito por
Frantz em 1959. Surgem do epitélio de pequenos ductos, acometendo
preferencialmente as regiões da cauda e corpo do pâncreas. Acomete
preferencialmente
meninas,
adolescentes
e
mulheres
jovens.
As
manifestações mais freqüentes são massa abdominal e dor. Possuem bom
prognóstico quando ressecados adequadamente, com margens livres.
Apenas 10% desses tumores emitem metástase à distância.
 ECTASIA DUCTAL MUCINOSA (TUMOR DUCTO-ECTÁTICO)
Este tumor se forma a partir do epitélio dos ductos, sendo 50% deles
localizados no ducto principal. Os pacientes referem dor semelhante à da
pancreatite crônica conseqüente a obstrução do Wirsung pelo crescimento
intraductal da lesão. O achado mais característico é a saída de glóbulos de
mucina pela papila duodenal no momento da CPER. Aproximadamente
metade das lesões é maligna. O prognóstico é melhor quando comparado
ao adenocarcinoma ductal.
227
 TUMORES DO PÂNCREAS ENDÓCRINO
Cerca de 5% dos tumores do pâncreas se originam nas células das ilhotas.
Existem variações no que se refere à produção hormonal, tamanho, localização,
potencial de malignidade e prognóstico com cada tipo de tumor. Os tumores
endócrinos do pâncreas, com exceção dos insulinomas, são em geral de natureza
maligna. A morbidade se relaciona principalmente com excesso da produção
hormonal, e não com o crescimento do tumor. São, portanto, classificados em
funcionantes
e
não-funcionantes,
dependendo
da
síndrome
clínica
que
desencadeiam. Os insulinomas produzem síndrome clínica de hipoglicemia com
hiperinsulinismo.
Entre os considerados não funcionantes são incluídos: tumores produtores
de peptídeo pancreático, de neurotensina, de HCG alfa e beta e cromogranina A.
O insulinoma e o gastrinoma são os tipos mais comuns, seguidos pelos
tumores sem manifestação endócrina. Outros tumores de ilhotas secretam
glucagon, polipeptídeo intestinal vaso ativo (VIP), somatostatina e polipeptídeo
pancreático. São infreqüentes e na literatura, em geral, são descritos casos
isolados.
SINTOMAS
TUMOR
TAXA
MALIGNIDADE
Insulinoma
Hipoglicemia de jejum, hiperinsulinismo
10%
Gastrinoma
Hipersecreção gástrica, doença ulcerosa recorrente
(esteatorréia) Síndrome de Zollinger-Ellison
90%
Vipomas
Diarréia aquosa com hipocalemia e acloridria
(Síndrome de Verner-Morrison)
75%
Glucagonoma
Eritema migratório, diabete melito, anemia
50%
Somatostatinoma
Diabete melito, esteatorréia, colelitíase, hipossecreção
gástrica
50%
 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Machado MC, et al. Somatostatin receptor subtype 5 (SSTR5) mRNA expression is
related to histopathological features of cell proliferation in insulinomas.
Endocr Relat Cancer. 2006 Mar;13(1):69-78.
2. Freeny PC, et al. Pancreatic carcinoma: What is the best imaging test? EUA;
Pancreatology 2001, 1:604-609
3. Petersen GM, et al. Pancreatic cancer genetic epidemiology consortium. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Apr; 15(4):704-10.
4. Garrido T, et al. Radial endoscopic ultrasound and spiral computed tomography in
the diagnosis and staging of periampullary tumors. Pancreatology. 2004, 4:122-128
228
RESUMO ESQUEMÁTICO DE CONDUTA
Admissão de paciente; sintomas
dispépticos, dor abdominal recorrente,
icterícia, colúria, acolia fecal, anemia,
emagrecimento, ascite



Propedêutica (pesquisar Sinal de
Courvousier-Terrier)
Hemograma completo
Função hepática e enzimas canaliculares
US abdome
Diagnóstico sugestivo de
neoplasia pancreática
TC abdome
Colangiorressonância
Confirmação
Anictérico ou
icterícia leve
Icterícia
intensa
Ecoendoscopia +
biópsia
CPER +
endoprótese
descompressiva
Marcadores
tumorais
Benigno
Seguimento
Tumor
ressecável
Tumor
irressecável
Cirurgia
Suporte
Maligno
Cirurgia