16/04/2015 XVI Curso Nacional de Atualização em Pneumologia Estado da arte no manejo da Fibrose Cística no adulto Rodrigo Athanazio Médico Assistente do Serviço de Pneumologia – InCor – HC FMUSP Coordenador do Ambulatório de Bronquiectasias e Fibrose Cística Adulto Potencial Conflitos de Interesse CFM nº 1.59/00 de 18/5/2000 ANVISA nº 120/2000 de 30/11/2000 CRM: 122658 Auxílio participação em congressos pelas empresas Novartis e Roche. Aulas ministradas pelas empresas Novartis, Roche e Astrazeneca. Projeto de Pesquisa financiado pela empresa Novartis. Diretor da Sociedade Paulista de Pneumologia e Tisiologia e membro da comissão de infecção e fibrose cística da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Fibrose Cística Gene CFTR (cystic fibrosis conductance regulator) Doença autossômica recessiva > 2000 mutações 70% DeltaF508 1 16/04/2015 Mutação no gene CFTR Tipos de mutação x consequências Classe I: Defeito Produção/transcrição (G542X) Classe II: Defeito processamento (DF508) Classe III: Defeito Regulação (afeta interação ATP) Classe IV: Defeito condutância Classe V: Diminuição do número Classe VI: Instabilidade Quantidade CFTR funcionante x clínica CFTR com função normal Manifestações clínicas 100% Indivíduo normal 50% Portador sadio < 10% Ausência bilateral de ducto deferente < 5% Teste de suor alterado (+ alterações abaixo) < 4,5% Infecção pulmonar progressiva (+ alteração acima) < 1% Insuficiência pancreática exócrina (+ alteração acima) Respiration 2000 2 16/04/2015 Doença Multissistêmica BRONQUIECTASIAS Como seguir um paciente com FC? • Centro de referência - Equipe médica de apoio • Equipe multidisciplinar • Retornos regulares (3 meses) • Protocolos assistenciais Yankaskas JR, Chest 2004 Como seguir um paciente com FC? Todas as visitas - função pulmonar - cultura de escarro de vigilância Anualmente - Teste de tolerância a glicose / elastase fecal (pancreato suficientes) - USG de abdomem superior - Exames laboratoriais: hemograma, abumina, fç hepática e renal, eletrólitos, TP - IgE - Vitamina D - Rx de tórax A cada dois anos - Densitometria óssea - Audiometria Yankaskas JR, Chest 2004 3 16/04/2015 Papel do Pneumologista na FC • Médico de referência para o tratamento ▪ Cirrose biliar – colangite crônica ▪ Ácido ursodesoxicólico Dose: 5 – 10mg/kg Cochcrane Database Syst Rev 2014 Papel do Pneumologista na FC ▪ Exócrino - Terapia de reposição enzimática - Lipase + amilase + protease (500 a 1500 UI de lipase/kg/refeição) - Suplementos nutricionais - Suplementos vitamínicos (A, D, E e K) ▪ Endócrino - Diabetes relacionado a FC: insulinoterapia Munck A, Expert Ver Respir Med 2010 Atividade do CFTR Balanço do sal e água dentro das vias aéreas Non-CF Cell CF Cell 4 16/04/2015 Patogênese RESSECAMENTO DO MUCO MUCO VISCOSO OBSTRUÇÃO DAS VIAS AÉREAS INFECÇÃO AUMENTO DA VISCOSIDADE DO MUCO LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA INFLAMAÇÃO DESTRUIÇÃO PULMONAR Leigh MW 1998 Muco Cystic Fibrosis Foundation - Drug Development Pipeline Dornase Alfa (Pulmozyme®) ▪DNAase recombinante humana por inalação = cliva os filamentos de DNA oriundos de PMN mortos, resultante do processo inflamatório, diminuindo a viscosidade do muco e facilitando a expectoração ▪Indicação clássica: indivíduos > 5 anos, com CVF > 40% ( VEF 1 < 70%) ▪Inalação 2,5 mg (1 amp.) QD, sem diluição, com nebulizador Pari LC Proneb 5 16/04/2015 Pulmozyme Early Intervention Trial Mudança em VEF1 Mean Change from Baseline 6 3.2 ± 1.2 Pulmozyme 4 p = 0.006 2 0 -2 Placebo -4 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Week J Quan et al, J Pediatr 2001; 139:813 Pulmozyme Early Intervention Trial Tempo livre de exacerbações 100 90 % Patients Free of Exacerbation 80 Pulmozyme (n = 239) 70 Placebo (n = 235) ~ 75% of patients not experiencing event 60 50 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Time to first event (weeks) Salina Hipertônica 7% ▪ Inalação com 4mL de 12/12h ▪ Melhora na função pulmonar ▪ Melhora no número de exacerbações Donaldson S, NEJM 2006 6 16/04/2015 Manitol (Bronchitol) ▪ Formulação em pó seco ▪ Cria gradiente osmótico => aumento fluido no muco ▪ Ensaio clinico randomizado, duplo cego ▪ 324 pacientes ▪ Manitol 400mg 2xd vs placebo - 26 semanas ▪ Melhora de VEF1: diferença do baseline (p<0.001) 118.9 mL (6.5%) vs 26.0 mL (2.4%) Bilton, D. Eur Respir J, 2011 HR 0.47, IC 95% 0.25–0.91; p=0.024 Bilton, D. Eur Respir J, 2011 Patogênese RESSECAMENTO DO MUCO MUCO VISCOSO OBSTRUÇÃO DAS VIAS AÉREAS INFECÇÃO AUMENTO DA VISCOSIDADE DO MUCO LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA INFLAMAÇÃO DESTRUIÇÃO PULMONAR Leigh MW 1998 7 16/04/2015 Infecções na FC Staphylococcus aureus(MRSA) Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Complexo Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes sp. Micobactérias atípicas Infecções e idade Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry. Annual Data Report. 2008. Novartis proprietary information – Strictly confidential ‒ For internal use only Infecção e Função Pulmonar 100 P. aeruginosa 80 FEV1 (%prev) 60 FEV1 40 S. aureus 20 0-1 2-5 6-10 11-17 18-24 25-34 35-44 45+ IDADE (anos) Pier,G.B. ASM News, 64(6): 339-47, 1998 8 16/04/2015 Pseudomonas aeruginosa 100% Função Pulmonar Irreversible Lung Damage Inflammation Uninfected Transient Bacterial Infection Chronic Bacterial Infection Mucoid/Biofilm Bacterial Infection ATB Inalado Tempo Starner T, McCray P. Ann Intern Med. 2005;143:816-822. Tratamentos contra P.a. Erradicação prevenir ou retardar a colonização crônica Após 7 anos: > 80% sem colonização crônica Frederiksen B, Pediatr Pulmonol,1996; 21: 153-158 -1999; 8: 59-66 Uso de antibioticoterapia inalada terapia de “supressão”da colonização crônica melhora da função pulmonar, ↓ exacerbações Erradicação Colonização inicial, oportunidade única: Cepas não mucóides, multi-sensíveis, em peq. número Resultados aparentemente favoráveis, com erradicação temporária VALERIUS et al, Lancet 1991, 338: 725-6 VAZQUEZ et al, Acta Paediatr 1993, 82: 308-9 FREDERIKSEN et al, Pediatr Pulmonol 1997, 23: 330-5 RATJEN et al, Lancet 2001, 358: 983-4 Pesquisa clínica demonstrou que a erradicação durou em média 8 meses. ATB inalado e sistêmico MUNCK et al, Pediatr Pulmonol 2001, 32: 288-292 9 16/04/2015 Tratamentos contra P.a. Erradicação prevenir ou retardar a colonização crônica Após 7 anos: > 80% sem colonização crônica Frederiksen B, Pediatr Pulmonol,1996; 21: 153-158 -1999; 8: 59-66 Terapia de supressão terapia de “supressão”da colonização crônica melhora da função pulmonar, ↓ exacerbações Terapia de supressão Colonização crônica; terapia contínua Cepas não mucóides ou mucóides Uso de ATB inalados: • 28 dias on/off – 12/12 horas • Atuais: Tobramicina, Colestimetato, Gentamicina, Aztreonam Azitromicina via oral 3 x semana. Efeito de 2 anos do TOBI ® 25 Controlled Study TOBI® (n = 62) Placebo (n = 67) 20 Start of Open-Label Study Open-Label Study (cont) TOBI® (n = 43) Switch-over (n = 50) TOBI® (n = 29) Switch-over (n = 39) 15 * * Mean Relative 10 Change in FEV1 5 (% predicted) 14.3% Above Baseline 23% P < .001 0 * * –5 On drug Off drug –10 –15 0 8 16 24 32 40 48 56 Study Week 64 72 80 88 96 * End of on-drug measurement not taken. RB Moss, Chest 2002;121:55 10 16/04/2015 Aztreonam Inalatório (Cayston) ▪ FDA aprovado ▪ Ainda não disponível no Brasil ▪ Infecção crônica Pseudomonas aeruginosa ▪ 75 mg 3xd Altera Nebulizer System (PARI) Retsch-Bogart, GZ. Chest, 2008 Desafios da Terapia Nebulizada ▪ Tempo necessário para a preparação, administração, limpeza e desinfecção de nebulizadores ▪ Necessidade de eletricidade, refrigeração, e reconstituição ▪ Portabilidade limitada => Adesão ao Tratamento => antibióticos em pó seco (tobramicina / colistina) Vandevanter, DR. Med Devices (Auckl), 2011 Briesacher, BA. BMC Pulm Med, 2011 Tobramicina em pó (Zoteon) • Tobramicina inalatória em infecção crônica por Pa => melhora de função pulmonar, qualidade de vida, redução de exacerbações Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med, 2013 Konstan, MW. J Cyst Fibros, 2011 11 16/04/2015 Aumento do VEF1 do baseline ao dia 28 do ciclo 3 - similar nos dois grupos (diferença de 1,1%) => não inferioridade ao TIS. Konstan, MW. J Cyst Fibros, 2011 Dispositivos de Pó Seco ▪ Dispositivos tradicionais permitiam depósito de cerca de doses baixas de droga (18 a 550 µg) ▪ Antibióticos inalatórios precisam de doses maiores Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med, 2013 VanDevanter, DR. Med Devices, 2011 Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med, 2013 12 16/04/2015 Colistina em pó (Colobreathe) ▪ Colistina inalatória em infecção crônica por Pa ▪ Aprovado na Europa ▪Ainda não disponível no Brasil ▪ Dose: 1 662 500 UI 2xd Patogênese RESSECAMENTO DO MUCO MUCO VISCOSO OBSTRUÇÃO DAS VIAS AÉREAS INFECÇÃO AUMENTO DA VISCOSIDADE DO MUCO LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA INFLAMAÇÃO DESTRUIÇÃO PULMONAR Leigh MW 1998 Anti-inflamatórios ▪ Azitromicina (500mg, 3x/semana) ▪ Corticoide inalatório (Uso controverso) Cystic Fibrosis Foundation - Drug Development Pipeline 13 16/04/2015 Ibuprofeno Mean Absolute change FEV1 (% predicted) Efeito do Ibuprofeno na taxa de declínio da função pulmonar em pacientes com fibrose cística 2 0 -2 -4 Ibu (n=17) slope = - 0.44 % pred/yr -6 -8 placebo (n=19) slope = - 3.82 % pred/yr -10 -12 89% reduction in rate of decline P<0.005 -14 -16 -18 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Study Month M Konstan et al, NEJM 1995; 332:848 Azitromicina Cai Y, J Antimicrob Chemotherap 2011 Azitromicina Cai Y, J Antimicrob Chemotherap 2011 14 16/04/2015 Modulação de CFTR Cystic Fibrosis Foundation - Drug Development Pipeline Terapia ‘read-through’ para Códons de Terminação Prematura (Classe I) Potenciadores (Classe III) Corretores (Classes II, V, VI) Bell, SC. Pharmacol Ther, 2014 Terapia ‘read-through’ para Códons de Terminação Prematura - Ataluren 15 16/04/2015 Potenciadores - Ivacaftor Ativadores do canal: ajudam o canal CFTR que já está na superfície da célula a se abrir Mutações menos frequentes Corretores - Lumacaftor (Vx809) ) Promovem folding adequado => chega a superfície Uso de potenciador para abrir adequadamente canal Lumacaftor + Ivacaftor Ivacaftor (Kalydeco) ▪ Potenciador ▪ Único medicamento modulador do CFTR atualmente aprovado pelo FDA ▪ Pacientes > 6 anos ▪ Portadores de uma das seguintes mutações: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, or S549R 16 16/04/2015 Ivacaftor ▪ Randomizado, duplo cego ▪ 161 pacientes, média idade 25,5 anos ▪ Ivacaftor 150mg 12/12h vs placebo - 48 semanas Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011 VEF1 – endpont primário Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011 Tempo até a 1ª Exacerbação Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011 17 16/04/2015 Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011 Transplante de Pulmão Sobrevida = DOENÇA DE BASE InCor 100 Fibrose Cística Bronquiectasias Enfisema Fibrose Outros 80 % 60 40 p=0,045 20 0 0 300 600 900 120015001800210024002700 Dias após transplante Aumento de sobrevida - novas terapias Clancy, JP. Am J Resp Crit Care Med, 2012 18 16/04/2015 Sobrevida média 2002: 31.3 anos 2012: 41.1 anos Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2012 2020: população adulta aumente em 50% ECFS Patient Registry - Annual Data Report, 2010 19 16/04/2015 Conclusões • O tratamento da Fibrose Cística é multissistêmico e deve ser acompanhado por uma equipe especializada e de forma sistemática. • Os avanços terapêuticos tornaram o aumento da sobrevida na FC uma realidade. • O pneumologista adulto deve estar preparado para o acolhimento destes pacientes devido uma demanda crescente a surgir nas próximas décadas. Obrigado Grupo de Doenças Obstrutivas Dr Alberto Cukier Dr Rafael Stelmach Dra Regina Pinto Carvalho Dr Frederico Fernandes Dr Rodrigo Athanazio Dra Samia Rached E-mail: [email protected] 20