Turma 121- Transcrição de Farmacologia dia 26/10

Turma 121- Transcrição de Farmacologia dia 26/10
[Transcrito por Lívia Nascimento]
Então a gente tava falando de agonistas colinérgicos de ação direta. Então so pra gente
relembrar os tipos de agonistas colinérgicos. A gente tem aqueles de ação direta, que vão la no receptor
muscarinico da acetilcolina e agem (....) e as drogas colinérgicas indiretas, que seriam
anticolinesterasicas, porque agem através do bloqueio da enzima anticolinesterase, que degrada a
acetilcolina. Portanto, a enzima não age, a quantidadede de acetil na fenda aumenta, e assim faz seu
efeito. Então eu falei pra vocês que tinham três grandes grupos: os derivados do acido carbanico, os
compostos amônio quaternários e os organofosforados. A diferença maior entre esses três grupos era
que os organofosforados produziam um tipo de bloqueio irreversível, porque se ligavam com uma força
muito forte, através de ligações covalentes, à enzima acetilcolinesterase, e daí pra que houvesse o
desligamento demorava muito tempo ou ate poderia ser que não se desligasse, havendo a necessidade
de ressintetizar a enzima pra que voltasse a funcionar o sistema.
Ai eu falei pra vocês que antes de começar a falar das drogas, eu iria falar um pouco a respeito
da enzima, das colinesterases e foi ai que nos paramos. Então, as colinesterases são enzimas que
degradam a acetilcolina e existem vários subtipos de colinesterases. Tem dois grandes tipos com vários
subtipos. Os dois grandes tipos de colinesterases são: a colinesterase especifica também chamada de
verdadeira ou acetilcolinesterase (AChE), cuja localizaçao esta associada aos terminais nervosos, ou
seja, tanto na membrana pré quanto na pós-sinaptica de sinapses colinérgicas; e o outro tipo, também
chamada de inespecífica, falsa, butirilcolinesterase ou pseudocolinesterase (BuChE), e esse tipo esta
localizado no plasma, no figado, no cerebro, em músculos lisos, ou seja, uma distribuição bem mais
ampla no organismo, e não esta associada com sinapse, ela não esta na fenda, e sim em outros locais do
organismo. Por que BuChE e por que AChE? Porque quando se foi fazer um teste, verificou-se que a
AChE, que é a enzima verdadeira, ela degrada a ACh e um outro derivado da ACh que é chamado
butirilcolina, enato tanto a acetil quanto a butiril são quebradas da mesma forma, com a mesma afinidade,
com a mesma especificidade. Enquanto que essa outra enzima BuChE, ela tem uma ação muito mais
potente sobre a butirilcolina. (...) que se tratava de dois grupos, dois tipos de enzimas, e depois verificouse que a Ache e a BuChE têm subtipos.
Com relação ao mecanismo de ação é a mesma coisa, tanto a acetilcolinesterase quanto a
butirilcolinesterase agem da mesma forma, ou seja, promovendo a separação, na molécula da
acetilcolina, da colina e do acido acético, promovendo a acetilaçao da enzima. E essa é uma reação
extremamente rápida, por isso que a ação da acetilcolina é muito rápida, cerca de 80 a 150μs. Aqui está
mostrando como é que acontece essa reação. Imagina que isso aqui é a acetilcolinesterase, essa enzima
tem dois sítios ativos. Um é chamado de sitio esterásico, que tem um aminoácido esterina ligado a uma
oxidrila; e o outro é o sitio aniônico, que tem um aminoácido (..) ligado a um radical carboxi. E aqui está a
molécula da ACh. Então o que é que acontece? Ocorre uma reação onde o N quaternário, aquele
nitrogênio carregado positivamente da molécula da ACh, vai e se liga no grupamento carboxi do sitio
aniônico. E esse oxigênio se liga à hidroxila, ou seja, se liga ao sitio esterasico. Com isso, ocorre uma
reação e essa enzima é quebrada, ficando essa enzima acetilada, porque esse grupamento aqui é o
grupamento acetil da acetilcolina, e libera a colina. Com a entrada de uma molécula de água nesse
sistema, ocorre uma reação no sitio esterasico da enzima, liberando o acetato e a enzima fica então
regenerada, igualzinha ao que era no inicio. Essa reação é muito rápida. (pergunta) Resposta: como
agem os anticolinesterasicos? Eu vou ter um exemplo de um anticolinesterasico reversível e um exemplo
de um anticolinesterasico irreversível. No reversível ta a neostigmina. Vai haver então uma reação entre a
neostigmina e a acetilcolinesterase. Essa neostigmina se liga à acetilcolinesterase, de forma semelhante
aquela que a ACh se liga. Ou seja, liga no grupo esterasico que liga no grupo aniônico. No sitio esterasico
e no sitio aniônico. Igualzinho, o N quaternário se liga ao grupamento carboxi, o oxigênio com a hidroxila e
faz uma reação. Essa enzima fica com esse grupamento, depois que ocorre a reaçao, que é o
grupamento carbamil, ficando então, carbamilada. Aí entra uma molécula de água na reação e desfaz a
ligação no sitio esterasico, liberando o grupamento carbamil e a enzima se regenera. Qual é a diferença
com relação à acetilcolina? É que essa hidrolise é muito mais lenta do que no caso da ACh. Enato se eu
to colocando uma droga do tipo da neostigmina o que é que vai acontecer? Ela vai La, chega na sinapse,
tem uma AChE la dando sopa, ela liga na AChE e ocupa a enzima. Então a acetilcolinesterase ao invés
de estar ali degradando a ACh, vai estar degradando a neostigmina, portanto vai sobrar ACh, com
possibilidade de agir no receptor. Por isso que o anticolinesterasico aumenta a ação da acetilcolina.
E o outro exemplo, eu coloquei aqui o diplos, é um organofosforado. Por que organofosforado?
Porque tem um fósforo, um fósforo e um flúor (? Não tenho certeza se é isso mesmo). O que é que vai
acontecer? Esse fósforo se liga ao grupamento esterasico e se liga através de uma reação muito forte do
tipo covalente, que dificilmente se desliga. Então essa enzima aqui fica fosforilada. E ai demora horas,
dias, e as vezes ate não desliga, fazendo com que a enzima fique muito tempo inibida. E a ACh atuando
La, sem quem degrade ela, e ela reagindo. O que é que é necessário pra você desfazer isso aqui? Você
pode usar um grupo de drogas chamado oximas, cujo exemplo que eu coloquei aqui foi a pralidoxima.
Essa pralidoxima tem um nitrogenio quaternário, esse nitrogênio vai interagir no sitio aniônico da enzima,
ligar com a terminação carboxi, e ai vai ficar muito junto do organofosforado, e vai poder interagir com
esse organofosforado. Entao ela consegue fazer com que esse organofosforado se desligue da enzima. E
a acetilcolionesterase fica então regenerada e desliga a pralidoxima juntamente com o organofosforado.
Esse tipo de reação é chamado reação de reativação da enzima. E esse tipo de droga são antitodos(?). É
um antitodo que é usado pra reverter o bloqueio do organofosforado. Esse tipo de droga tem que ser
usado logo após, vamos supor, um envenenamento com inseticida organofosforado. Porque se demorar
muito a usar, isso aqui fica extremamente estável e não desliga mais. Então em caso de envenenamento,
tem que ser usado muito rapidamente. (pergunta) resposta: há bloqueio, o organofosforado se liga e o
efeito potente é porque a ligação é muito forte e não desliga, ou demora muito a desligar. Então o que é
que você faz pra desligar isso?....
[Transcrito por Larissa Vieira]
O indivíduo chega envenenado no pronto-socorro e é preciso fazer alguma coisa. Uma das medidas a ser
tomada é usar o antídoto, que é a bradixocima, que é uma droga do grupo das oximas. Essa droga
interage com a enzima no sítio aniônico e ela consegue tirar o organofosforado, interagindo com ele, da
molécula da acetilcolinesterase, recuperando essa enzima, que poderá então, agir normalmente. Esse
efeito precisa ser muito rápido porque se você demora a utilizar o antídoto isso aqui pode ficar muito
estável e ai realmente você não conseguir mais desfazer. (pergunta inaudível). Não seria só um
antagonista não. Depende. Porque às vezes ele pode ser até um agonista,entendeu? Bom...entre aqueles
três grupos de que eu falei pra vocês a gente tem algumas diferenças quanto à ação. Por exemplo, as
drogas do grupo dos carbamatos têm ação reversível e têm uma duração mediana. Eles se ligam tanto ao
sítio aniônico, quanto ao esterásico, semelhante ao que faz a acetilcolina. Só uma enzima carbamilada (o
exemplo que eu dei pra vocês foi a neostigmina), ao invés de acetilada (não sei se entendi bem esse
período aqui anterior), essa enzima normalmente demora de 30 a 60 minutos para se regenerar. Já os
compostos quaternários são reversíveis de curta duração e se ligam principalmente ao sítio aniônico e
mais fracamente ao esterásico e a enzima leva cerca de 2 a 10 minutos para regenerar-se, ou seja, tem
uma duração mais curta. Os organofosforados ligam-se aos sítios esterásicos. A ligação é covalente entre
o fósforo e a enzima e essa enzima se regenera após horas ou mais ou até não se regenera.
Quais são os principais efeitos dos anticolinesterásicos? Eles vão aumentar a ação da
acetilcolina em toda terminação colinérgica do organismo porque toda terminação colinérgica tem a
enzima acetilcolinesterase. Se você está bloqueando a enzima, você vai aumentar a acetilcolina em todas
essas sinapses. Então o aumento da ação da acetilcolina teoricamente é em todo organismo. Então onde
tem sinapse colinérgica? No SNC, nas terminações nervosas colinérgicas do parassimpático, nos
gânglios, tanto simpáticos quanto parassimpáticos, na junção neuromuscular da musculatura esquelética,
na medula da glândula adrenal, que vai liberar adrenalina e noradrenalina... Então todos esses sítios que
têm acetilcolina, que liberam acetilcolina, vão ter um aumento de ação com o uso dos
anticolinesterásicos. Por isso, a ação dessas drogas é uma ação complexa e, muitas vezes, inesperada.
Além disso, vai depender também do tipo de anticolinesterásico que você está usando, quanto à sua
lipossolubilidade. Se você usa um anticolinesterásico muito lipossolúvel, ele vai agir no SNC. Se você
usar um que não é lipossolúvel, ele não atravessará a barreira e, portanto, sua ação não chega a afetar o
SNC. Além disso, vai depender também da dose que se utiliza. Por que da dose? Bom, quando a gente
pensa em gânglio e junção neuromuscular...a gente ta falando de receptor do tipo nicotínico ta? Nicotínico
muscular ou nicotínico neuronal, tá? Não importa. Toda vez que eu tenho muita acetilcolina presa (??) a
um receptor do tipo nicotínico eu tenho uma coisa que se chama bloqueio por despolarização persistente.
O que é isso? Isso quer dizer que quando eu estimulo muito esse receptor aqui, ele inicialmente vai fazer
o estímulo, mas, em seguida, esse estímulo é tão grande que ele vai ser bloqueado. Esses canais de
sódio vão se tornar inativos e, num segundo momento, o receptor vai inativar(??) A gente vai estudar isso
melhor quando a gente estudar os bloqueadores neuromusculares. Por enquanto basta saber essa
informação, que é um outro complicador porque você ai usa um anticolinesterásico, né? Então você tem a
acetilcolinesterase aqui e degrada isso aqui. Se você bloqueia, o que vai acontecer com o
anticolinesterásico? Vai aumentar muito, e esse aumento grande, ao invés de causar o estímulo, vai
causar um bloqueio. Depois de um tempo né? (pergunta). É. Mas é muito rápido o tempo, ta? Tem umas
fasciculações e bloqueia porque é forte demais o estímulo. (pergunta sobre quais os acontecimentos
resultantes do envenenamento por anticolinesterásicos). Ele vai ter parada respiratória, que é pela
paralisia dos músculos esqueléticos, porque você tem bloqueio dos músculos esqueléticos. O indivíduo
para de respirar, isso é a principal causa...fora outras complicações...vai haver parada cardíaca...mas a
principal causa de morte mesmo é a parada respiratória. Bom..além disso ainda existem
anticolinesterásicos com estrutura amônioquaternária que têm ação direta em receptores
nicotínicos...eles, ao invés de bloquear aqui ó, eles estimulam diretamente aqui. Só to colocando pra
vocês que são complexas as ações dos anticolinesterásicos. (pergunta inaudível). Os
amônioquaternários, de 2 a 10 minutos, ta?
Embora eu tenha aqui toda essa complexidade, algumas ações são mais observadas. No
sistema ocular, a gente vai observar contração do músculo circular, o esfíncter da íris...então contrai ele e
ai vai dar o quê? Miose! Tem contração do músculo ciliar...que é aquele que faz com que o cristalino fique
abaulado e normalmente isso adaptaria a visão para perto. Mas como o estímulo é muito grande, ele vai
ficar daquele jeito e vai dificultar a acomodação. Você não vai mais conseguir focar a visão, porque esse
reflexo estará inibido. E a pressão intra-ocular diminui porque é facilitada a abertura dos canais de
Schlemm e o escoamento do humor aquoso. Já no trato gastrointestinal, você tem um aumento da
motilidade e um relaxamento dos esfíncteres, no sentido de funcionamento do TGI. Na mucosa muscular
(???), você tem contração do músculo esquelético em doses baixas e relaxamento desse músculo
quando usa doses altas com bloqueio devido à despolarização persistente. Por isso, vai depender da
dose que a gente utiliza. Com uma dose relativamente baixa, a quantidade de acetilcolina que vai ficar
aqui no receptor não vai ser tão alta porque o bloqueio é pequeno. Se você usa uma dose maior, ai sim
você tem esse aumento e ai muita acetilcolina e nisso eu tenho umas fasciculações iniciais seguidas de
um bloqueio. (pergunta inaudível). Não. Porque aqui não é receptor nicotínico. Receptor nicotínico é só
aqui e no gânglio. Aqui é o músculo liso, que é muscarínico, ta? Então as ações são semelhantes ao dos
colinérgicos de ação direta, exceto que vai ter essa ação aqui na junção muscular. (pergunta inaudível).
Não, no gânglio ele trasmite, é passagem...é um canal que se deixa abrir, passaria o estímulo que...(ela
não completa, não tenho certeza do que ela falou).
Então, pra que se usa o anticolinesterásico? Primeiramente: no pós-operatório, pra quê? Para
tratar a retenção urinária e a atonia intestinal que é freqüente no pós-operatório, pós-cirúrgico, pósparto...freqüentemente acontece. (pergunta inaudível). E ai você usa uma droga do tipo neostigmina, que
tem uma duração mediana, 30 a 60 minutos, para estimular o funcionamento gastro-intestinal e urinário.
Você pode usar também para tratar a miastenia gravis. O que é a miastenia gravis? É uma doença autoimune em que são formados anticorpos contra receptores nicotínicos. O que acontece então? Você vai ter
uma diminuição de receptores nicotínicos na musculatura esquelética.
[Transcrito por Luciana Paraguassu]
Aula parassimpaticomiméticos
(slide 26 – uso terapêutico dos anticolinesterásicos) Uma das principais características é a
pálpebra que cai, a ptose palpebral. Você pode tratar isso com uma droga do tipo anticolinesterase, para
recuperar a quantidade de acetilcolina na fenda e compensar o receptor diminuído e nesse caso você usa
o edofrônio pra fazer o diagnóstico. Administra por que suspeita que o indivíduo tenha miastenia, trata
com edofrônio, e verifica se há melhora ou não. Se houver, o indivíduo estava com miastenia e tem o
tratamento, que pode ser com neostigmina ou piridostigmina, pode ser usado também pro glaucoma. Por
que no glaucoma você tem uma diminuição do escoamento do humor aquoso e com anticolinesterásicos
você aumenta acetilcolina, contrai o músculo ciliar, contrai o músculo circular da íris e tudo isso facilita a
abertura do canal de schlemm e, portanto o escoamento do humor aquoso, você usa a fisostigmina ou o
ecotiofato, para essa evacuação ocular.
No caso da intoxicação por atropina, eu vou falar para vocês logo em seguida, a respeito das
drogas anticolinérgicas, a atropina é a droga anticolinérgica padrão que bloqueia os receptores
muscarínicos.
(Pergunta) resposta: vai depender, no caso você administra localmente, aqui você administra via
oral. Para o glaucoma é local.
Então a atropina é um anticolinérgico. Consequentemente ela bloqueia receptor muscarínico. Ela
é um produto natural, produzido por algumas plantas, entre elas a atropa beladona, uma flor branca,
nome vulgar dama da noite, uma planta muito bonita, dái crianças, vão brincar, pegam a flor, aí maceram,
aquela coisa de criança, daí botam a mão na boca, já viu né? Então você usa um anticolinesterásico.
E também para reversão do bloqueio neuromuscular por curare. O curare é utilizado em
cirurgias, como coadjuvante da anestesia pra produzir relaxamento muscular, vocês vão estudar em uma
aula própria os bloqueadores neuromusculares. Então você vai fazer uma cirurgia, coloca o relaxante
muscular e o anestésico pra o individuo ficar bem relaxado, para não haver espasmo de musculatura
esquelética. E quando termina a cirurgia, inclusive para o diafragma, hemicupula (?), controla ventilação
etc. Então, quando termina a cirurgia você tem que desfazer tudo, esperar o anestésico, pra o curare
desfazer sua ação, eu aplico anticolinesterásico, pra aumentar a quantidade de acetilcolina na fenda
sináptica pra competir com o bloqueio do curare, e volta a transmissão. Então você utiliza a neostigmina.
(algumas pessoas fizeram perguntas, mas não deu para ouvir nem a resposta dela, pelo barulho
da conversa na sala)
(slide 27 – efeitos colaterais dos anticolinesterásicos) Quais são os principais efeitos colaterais?
São bradicardia, hipotensão, pelo aumento da estimulação muscarínica no coração e nos vasos
(lembrando que vaso não tem inervação colinérgica, mas tem receptor M3), e você está aumentando a
acetilcolina de uma maneira geral e você tem uma hipotensão, diarréia por estimular os receptores do
TGI, cólica, transpiração e rubor (estimulação das glândulas sudoríparas e vasodilatação cutânea) miose
(contração do músculo circular da íris), broncoconstricção e aumento de secreções brônquicas, por
estímulos muscarínicos, aumento da salivação e efeitos centrais por anticolinesterásicos que alcançam o
SNC (atravessando a barreira), tontura, ansiedade, nervosismo e insônia.
(esse foi o fim da aula anterior – parassimpaticomiméticos – agora era vai começar a aula do dia)
Aula Parassimpatolíticos
(slide 2 – a neurotransmissão colinérgica) A neurotransmissão colinérgica, relembrando, síntese
de acetilcolina, a colina vem do meio extracelular, entra no terminal, se junta com o acetil-coa, que vem
da mitocôndria, tem a enzima colinaacetiltransferase (CAT) que catalisa a síntese, forma acetilcolina,
parte dela fica no citoplasma, mas a maioria é colocada de forma ativa em vesículas, e essas vesículas
ficam armazenadas no terminal até a chegada de um estímulo, o potencial de ação, abrem-se os canais
de cálcio, o cálcio entra na célula, há a exocitose da vesícula, com liberação de acetilcolina na fenda e
ativação dos receptores.
(slide 3 – inibição da neurotransmissão colinérgica) Como é que eu posso inibir isso aí? De
várias maneiras. Eu posso inibir a síntese, nesse caso pode-se inibir o transporte de colina para dentro do
neurônio com drogas como o hemicolínio, que é uma droga que compete com a colina no transporte,
entra hemicolínio e não entra colina, e não sintetizo acetilcolina. Pode-se inibir a enzima, a CAT, como a
bromoacetil-coa, a CAT não funciona e não forma a acetilcolina.
Pode-se inibir a captação vesicular, existe uma droga chamada vesamicol, que bloqueia a
entrada de acetilcolina na vesícula, não tenho armazenamento vesicular de acetilcolina, que fica no
citoplasma e não dá conta da neurotransmissão.
Pode-se inibir a própria liberação vesicular, se eu diminuir ou inibir a entrada de cálcio, o cálcio é
essencial para a exocitose, conseguindo inibir a liberação de acetilcolina. Pode-se também bloquear o
potencial de ação com tetrodotoxina. Pode-se inibir o próprio mecanismo de exocitose, por exemplo,
usando a toxina botulínica, altamente empregada na estética para tirar as rugas faciais, mas já era usada
há muito tempo atrás na oftalmologia para tratar estrabismo e blefaroespasmo (ela acha que é espasmo
da pálpebra)
(pergunta) O blefaroplasto é contração do músculo?
(resposta) Não é causado por contração do músculo, mas se você relaxa a musculatura você
atenua a coisa. Existe uma série de fatores, mas se você relaxa o músculo você alivia.
A exocitose é um processo extremamente complexo, tem um monte de proteínas, que fica na
membrana do botão do neurônio e puxa essa vesícula para a membrana e funde. Existe uma série de
proteínas para fazer tudo isso (proteínas VAMP na membrana vesicular e proteínas SNAP na membrana
do botão). A toxina botulínica bloqueia algumas dessas proteínas, bloqueiando a abertura da vesícula e a
conseqüente liberação. Existe também o veneno da aranha viúva negra, que não aquela grande e peluda
que todos pensam, aquela grande não faz nada, a viúva negra é uma pequenininha pretinha, quando
você olha não dá nada por ela, mas é extremamente venenosa. Ela faz com que haja um deslocamento
maciço, tudo que é vesícula fica tudo juntinha (essa parte ela falou com aquele sotaque carioquês bem
forçado que eu só entendi assim, tchuim tchuim tchuim, sei nem o que ela tava falando). Se você olhar
com microscópio eletrônico, o botão fica todo esbanjado (?), por que é tanta vesícula aqui que gruda.
[Transcrito por Maria Gabriela]
...O mecanismo de refazer isso aí (repreencher essas vesículas) não dá conta desse esvaziamento rápido
e aí falta acetilcolina. Então, eu tenho uma liberação massiça e, depois, uma falta. E aí tem o bloqueio do
receptor. Então são várias formas que a gente tem. E também eu posso bloquear a neurotransmissão
colinérgica e inibir o receptor. Se eu inibir o receptor muscarínico, eu tenho um bloqueio da estimulação
do parassimpático e essas drogas também são chamadas de parassimpaticolíticas (que lisam o
parassimpático, bloqueando os receptores muscarínicos). Também chamados antagonista colinérgico
muscarínico ou antimuscarínico. Mas, eu posso inibir a neurotransmissão colinérgica nicotínica e aí, no
caso, vou fazer isso com drogas que são chamadas ganglioplégicas (que bloqueiam o gânglio). Só que
não vamos estudar as drogas ganglioplégicas porque praticamente não têm uso terapêutico; são usadas
na experimentação.
Então, o que a gente vai estudar são as drogas que inibem os receptores muscarínicos, ou seja,
parassimpaticolíticas. E por que não essas outras drogas? Praticamente não têm uso terapêutico, exceto
a toxina botulínica (o Botox) para a ruga e o tratamento oftálmico. O restante não tem uso terapêutico
porque não tem especificidade. Por exemplo, a tetradotoxina bloqueia potenciais de ação, qualquer que
seja esse potencial de ação. Então uma droga que age em todo canto não tem interesse terapêutico
nenhum (os efeitos colaterais vão ser enormes). Drogas parassimpaticolíticas são capazes de
antagonizar, preferencialmente e competitivamente, os receptores muscarínicos e, dessa forma, bloquear
a resposta à estimulação do SNA parassimpático. Não é exclusivamente, mas preferencialmente.
Entre as drogas que bloqueiam os receotores muscarínicos, a gente tem dois grandes grupos: os
compostos amino terciários (atropina) e os compostos amino quaternários. Existe uma infinidade de
drogas nesses dois grupos. Dentre os compostos amino terciários naturais nós temos: atropina (da planta
Atropa belladona: as mulheres de Roma costumavam pingar no olho extratos dessa flor para que a pupila
ficasse dilatada, porque você tem um bloqueio do músculo constrictor da íris e aí você tem uma contradominância do simpático e você tem uma dilatação da pupila, e achavam lindo e maravilhoso. Então a
mulher se achava o máximo com aquele olho abuticado, por isso é que o nome ficou belladona. Ela ficava
belíssima, mas não enxergava nada: cega que nem uma porta, mas se achando a bala que matou
Getúlio.....kkkkk), escopolamina (de uma planta chamada Datura stramonium) e hiosciamina (de uma
planta chamada Hyoscyamus niger). E a gente também tem os sintéticos: homatropina, novatropina,
adifenamina, pirenzenpina, AFDX-166, HHSD e himbacina. Esses quatro últimos são importantes porque
apresentam seletividade no bloqueio dos receptores M1, M2, M3 e M4, respectivamente. M1 tem no
gânglio e tem no trato gastrointestinal. Então tá se pensando num uso de pirenzempina para previnir
úlcera gástrica. M2 é cardíaco, principalmente. M3 é glândulas e vasos também. M4 e M5 são no SNC. E
aí a gente tem os quaternários: butilescopolamina, metilescopolamina, fentônio, isopropamida,
mepenzolato, propantelina e metantelina. Independente de ser quaternário ou terciário, eles produzem,
basicamente, o mesmo tipo de efeito, agem basicamente da mesma maneira. E têm diferenças quanto à
lipossolubilidade, que vai dizer a respeito da absorção e da ação central e, também, eles diferem quanto
ao fato de bloquear ou não receptores nicotínicos. Então a escolha da droga vai depender disso aqui: de
ser lipossolúveis ou não e de terem ou não uma ação de bloquear diretamente o receptor nicotínico (eles
são bloqueadores preferencialmente muscarínicos, tá?). Aqueles que têm estrutura terciária têm uma
absorção melhor, significa que eles atravessam a barreira hematoencefálica e placentária (atuando tanto
no SNC como na placenta) e têm uma ação preferencial na musculatura lisa. Já os que têm estrutura
quaternária têm uma absorção deficiente (lembre que o quaternário tem nitrogênio positivo, tem uma troca
deficiente, não é capaz de atravessar as barreiras), tem uma ação também em receptores nicotínicos e a
ação preferencial é no trato gastrointestinal.
Vamos ver quais são os efeitos farmacológicos e os usos terapêuticos.
 Sistema Cárdio-vascular: No coração o que é que faz uma droga que bloqueia receptor
muscarínico? Taquicardia, porque bloqueia o tônus vagal no receptor muscarínico M2,
favorecendo a ação do simpático. Entretanto em doses pequenas pode haver bradicardia.
[Transcrito por Mariana Arroxelas]
(não consegui entender esse comecinho) ...que é devido à existência de receptores muscarínicos présinápticos M2, que quando inibido, aumenta a liberação de Ach, porque é um auto-receptor. A gente viu
na aula inicial que podia haver receptor pré-sináptico nicotínico ou muscarínico, e que esses muscarínicos
geralmente bloqueavam a liberação (eram inibitórios), e que os nicotínicos geralmente estimulavam a
liberação. Isso porque (...) uma sinapse num terminal pré-colinérgico como também podia acontecer num
terminal adrenérgico. Nesse caso aqui to falando de um terminal colinérgico, e o receptor muscarínico
pré-sináptico funciona como auto-receptor: quando tenho muita Ach, ela pode atuar aqui e inibir sua
própria liberação através de feedback negativo.
Quando você usa um bloqueador muscarínico, por exemplo, no coração, o que você pensa? (ela mostra
uma figura no quadro...) Vai agir aqui, né.. isso aqui normalmente daria bradicardia. Se to bloqueando,
não vai haver bradi, favorece a ação beta (adrenérgica), e vai haver taquicardia. Há uma facilitação
natural da noradrenalina e taquicardia, e isso aqui ta bloqueado. Mas se verificou que, quando se dá uma
dose pequena do bloqueador, ao invés de você ter uma taqui, você tem inicialmente uma bradi. E aí se
pensou mil coisas, liberação de histamina, pararara... mas hoje já se sabe que é porque tem esse
receptor aqui, M2, que quando é bloqueado, faz com que não haja aquele feedback negativo, e com que
não haja o “freio” da Ach, então você tem uma liberação maior de Ach. Isso acontece porque a
sensibilidade desse receptor aqui (M2, pré-sináptico), é maior que a desse (pós-sináptico). Então, quando
eu ponho uma dose pequena, ao invés de ele ir logo na pós-sináptica, ele vai primeiro na pré-sináptica, e
aí bloqueia aqui, bloqueia o freio, e eu tenho maior liberação de Ach. Essa Ach vai agir aqui (pós), porque
ainda não ta bloqueado, e vai fazer com que haja bradicardia. Depois quando eu aumento a dose do
antagonista, aí ele bloqueia cá (pós), e aí não adianta você ter maior liberação de Ach, se ela não vai
poder agir. (pergunta: por que a sensibilidade dos dois é diferente? Resposta: Só deus sabe. :)
(pergunta... não dá pra ouvir muita coisa... resposta: nem todo faz feedback, negativo, às vezes faz
feedback positivo. ..é, um auto-receptor, porque faz auto-regulação. E às vezes nem é auto. Nesse caso é
auto-regulação porque é Ach controlando sua própria liberação... mas se Ach estiver regulando a
liberação de NE, por exemplo, ou de outro neurotransmissor qualquer... aí não é um auto-receptor, é um
receptor pré-sináptico. Seria um heterorreceptor, mas não é tão usado assim (foi isso que eu ouvi).)
Tranqüilo isso aqui né? Isso no coração.
O que é que acontece no vaso? É uma vasoconstricção discreta. Por que discreta? (falam “porque não
tem receptor”) Tem receptor sim! Não tem inervação... é diferente! Se não tivesse receptor não poderia
agir, né? Agora, não tem inervação. Portanto, quem controla o tônus do vaso não é o parassimpático, é o
simpático. Então se eu bloqueio o parassimpático eu não faço tanta interferência. É uma vasoconstricção
discreta. EXCETO no caso de INTOXICAÇÃO POR ATROPINA, onde eu tenho uma vasodilatação
cutânea com rubor bastante característico. Mas aí não e pelo bloqueio que a atropina faz no receptor
muscarínico, mas porque ela libera histamina quando em quantidades elevadas, como no caso de
envenenamento, e aí sim, a histamina faz um vasorelaxamento. Então aquele menino que fez um
cozinhado com a Atropa beladona, vai chegar no PSF com a bochecha vermelha e a mãe diz “ele tava
fazendo um cozinhado com aquela planta braquinha”. Aí você já se toca que é possível que seja atropina.
No caso da atropina, é uma vasodilatação.
(pergunta..) M3. Gente, M3, no vaso M3 faz vasodilatação. Quando eu bloqueio M3, favoreço a ação
alfa1, que é NE, que faz vasoconstricção. Eu to usando um bloqueador! Ach – M3 – vasodilatação. NE –
alfa1 – vasoconstricção. Se to usando um bloqueador M3, to inibindo a vasodilataçao e favorecendo a
vasoconstricção. Mas é discreta, porque a Ach não (.......) mecanismo do tônus. (pergunta...) Você tem um
receptor num canto... vc até tem uma inervação, mas é pequena... (não entendo o resto...)
Bom. Bradicardia reflexa. Durante CIRURGIAS ABDOMINAIS, você mexe com vísceras, e pode haver
compressão de artérias. Se você comprime, você vai atuar fazendo um reflexo, e vai produzir bradicardia,
porque quando comprime o vaso, contrai, você vai ter uma vasoconstricção. E reflexamente você vai
atuar nos baro e quimioreceptores e vai lá no coração e “ó, ta comprimida lá a artéria! Baixa a
freqüência!”. Nessas situações, para EVITAR A BRADICARDIA REFLEXA, você pode usar uma droga
que bloqueia M2. Você ta fazendo uma cirurgia, se houver bradicardia o indivíduo pode parar na mesa, e
se você não evitar ele morre.
E no infarto? Bom.. no infarto você vai ter uma isquemia no coração. Normalmente, ela é acompanhada
por uma bradicardia. Essa bradicardia é boa, porque o coração já ta com uma zona isquêmica, já tá
trabalhando no sufoco, então diminui a freqüência pra dar uma aliviada e ele ficar bem. Mas se essa bradi
for muito grande, vai comprometer muito a situação de retorno, e aí você fecha o ciclo: bombeia pouco,
volta pouco, e aí você tem uma distribuição do sangue deficiente. Você quer evitar isso. Então você tem
que saber usar o antagonista com muita cautela, porque você não quer essa bradi exagerada, porque aí
vai dar um problema de distribuição do sangue, diminuição do fluxo, mas ao mesmo tempo você não pode
fazer uma taqui pra não dificultar mais ainda a situação de isquemia. (pergunta... não dá pra ouvir ela
toda, mas tem algo a ver com adrenérgicos.. a galera começa a conversar muito. Ela responde com
frases curtas e mal dá pra ouvir.)
Bom, no sistema respiratório... (pergunta sobre antagonista muscarínico e bradicardia... resposta: aqui é
pra evitar a bradicardia reflexa. Ali é quando é dose pequena (aquele caso da bradi desencadeada por
bloqueio de M2 pré-sináptico), esqueça isso... normalmente você tem taqui. (confusões...) Você bloqueou
aqui, aí você favoreceu taqui, favoreceu NE... então na cirurgia comprime vasos, e reflexamente o
coração vai ser desacelerado, e você não quer.)
[Transcrito por Mariana Guerra]
.....essa parte começa com a professora discutindo alguma coisa com Hugo. Não deu pra entender muito
bem por causa do barulho. Era sobre a bradicardia, no em casos de cirurgias abdominais.
Você vai usar uma dose para reverter o quadro, você não vai usar uma dose baixa, vai dar uma dose
terapêutica.
Hugo pergunta: Então você usa para reverter a bradicardia?
Profa: Não! Você usa para fazer a bradicardia.
Pergunta: ....................
Isso. Você bloqueou aqui. Favoreceu taquicardia.
Então, na cirurgia comprime vasos e, reflexamente o coração vai desacelerar. Mas, você não quer. “ essa
parte está impossível entender”
Teoricamente até pode se ouver uma compressão no vaso e houver uma bradicardia.
No sistema respiratório: broncodilatação discreta e, nas glândulas, uma inibição mais acentuada. Então, o
uso dessas drogas pode ser recomendado para o tratamento da asma brônquica. Mas, o que dificulta
mais é o agonista adrenérgico, pois não é tão forte o controle do parassimpático. Você usa mais pelo fato
de estar inibindo integração. Então ajuda. Quando você faz a inalação, você usa a droga ....... junto com
“atroven”(n sei se é isso) que é um parassimpatolitico, um antimuscarinico auxiliando no tratamento da
asma.
..................No sistema visual, os bloqueadores produzem relaxamento do músculo circular, favorecendo a
midriase; relaxamento do músculo ciliar, favorecendo um fenômeno denominado cicloplegia que é a perda
do reflexo de acomodação. Ocorre fechamento dos canais de Schlemm e conseqüentemente aumento da
pressao intraocular.
Então, o uso é para exames de fundo de olho quando você deseja midriase com efeito prolongado e para
o tratamento de irites. Quando se tem um processo inflamatório a íris fica mais abaulada.................(não
entendi nada).
No TGI, você produz ininbiçao do tônus e peristaltismo e inibe as secreções gastrointestinais. Com
isso vc pode usar no tratamento da ulcera, mas ainda é de uso questionável pq a ulcera é produzida por
uma serie de fatores, não só por ação de receptor M2, não é isso? Na secreção acida gástrica existe
histamina, prostaglandinas envolvidas no processo. Então, só usar um anticolinergico, antimuscarinico,
não resolve o problema.
Lembram da pirenzempina? Estão fazendo estudos com antimuscarinicos seletivos.
Servem tbm para o tratamento de cólicas intestinais, pois podem atuar como antiespasmodicos,
como por exemplo o atroveran.
S. Urinário. O que faz o inibidor? Relaxamento do detrusor e contração do esfíncter,
conseqüentemente pode ser usado no tratamento da incontinência urinaria.
Com relação as secreções, ele produz uma inibição das secreções de uma maneira geral; gls.
Salivar, sudorípara, lacrimal. Por essa razão, era utilizado como medicação pré-anestesica., quando se
usava éter, inalantes voláteis. Porem, hoje em dia a preferência não é mais por anestésicos voláteis.
No SNC, dependendo da droga, pode produzir depressão e sonolência em doses baixas ou
excitação, alucinações e delírios em doses altas. Pode ser usado para tratar o Mal de Parkinson onde eu
tenho um aumento de acetil e inibição da dopamina. Então, para tratar o Parkinson, você usa um agonista
dopaminergico e um antagonista muscarinico.
A gente pode ussar também no tratamento de intoxicação por drogas parassimpaticomimeticas
como no caso do cogumelo amanita muscaria que é aquele que causa a lombra. O individuo ingere esse
cogumelo e vai ter uma ação estimulante muscarinica. A Amanita muscaria é a fonte da muscarina, um
agonista colinergico. Para evitar os efeitos exarcebados dos agonistas colinergicos eu uso um
anticolinergico do tipo parassimpatolitico. É usado tbm nos casos de intoxicação por anticolinesterasicos.
Lembram da historia dos inseticidas. Quando o individuo chega nno pronto socorro com intoxicação por
organofosforados deve-se administrar o q? A Pralidoxima que é um antídoto que vai reverter o bloqueio
da enzima e tbm um antimuscarinico do tipo atropina para evitar os efeitos colinergicos exarcebados.
O efeitos colaterais mais comuns:
BOCA SECA
DISTÚRBIOS VISUAIS
MIDRÍASE pelo reflexo de acomodação
CONSTIPAÇÃO INTESTINAL
DIFICULDADE URINÁRIA
TAQUICARDIA
DEPRESSÃO OU ESTIMULAÇÃO DO SNC dependendo da dose
FEBRE ATROPÍNICA efeito colateral típico da atropina. Acontece com crianças. Normalamente,
uma criança para manter sua temperatura corporal usa a transpiração. Quando eu uso a atropina,
eu inibo a transpiração e a temperatura da criança vai aumentar. Por isso chama-se febre
atropinica.
PARADA RESPIRATÓRIA – Em doses altas, pode haver bloqueio dos receptores nicotínicos do
diafragma. A atropina é um antagonista muscarinico, mas em doses altas, pode tbm bloquear receptores
nicotinicos
HIPOTENSÃO POSTURAL – Em doses altas, tbm bloqueiam receptores nicotínicos ganglionar, alem de
bloquear o receptor nicotínico muscular. E quando bloqueia esse receptor nicotínico o q é que vai
acontecer? Eu estou deitada, o sangue ta circulando normal. Quando eu faço isso(?) eu tenho um reflexo,
vai contrair meus vasos e eu não vou ter sangue suficiente para chegar no SNC,isso é o q acontece
quando a pessoa levanta rápido. Se eu administrar um parassimpatolitico, o gânglio vai estar ininbido e
não vai haver o reflexo.
Principal contra-indicação: Glaucoma. Aumentam a pressão intraocular.