Recomendações para o uso de agentes antivirais no

GAH 7
Profissionais de saúde
17-02-06
Ministério da Saúde
Direcção-Geral da Saúde
Doença humana por vírus da gripe de origem aviária A(H5N1)
Período de Alerta Pandémico – Fase 3
(Baixa probabilidade de aparecimento de casos esporádicos na Europa)
Recomendações para o uso de agentes antivirais no
tratamento e profilaxia de infecções por vírus da gripe A(H5N1)
Os antivirais são a única terapêutica específica contra o vírus da gripe e
potencialmente desempenham um papel importantíssimo durante a fase inicial
de uma eventual pandemia de gripe, quando ainda não existem vacinas
disponíveis. São efectivos quer na prevenção (quimioprofilaxia) quer no
tratamento, se instituído precocemente.
A experiência da utilização de antivirais em pandemias é muito escassa ou
nula, no entanto a sua existência permitirá eventualmente minimizar o potencial
impacte da próxima pandemia de gripe e reduzir a mortalidade. Se utilizados
criteriosamente, nas fases iniciais de uma eventual pandemia, poderão suster
ou atrasar a propagação da estirpe pandémica na comunidade.
A protecção conferida pelos antivirais é virtualmente imediata e não interfere
com a resposta imunitária à vacinação com vacinas inactivadas contra o vírus
da gripe.
O tratamento da gripe com antivirais, se instituído nas primeiras 24 a 48 horas,
reduz a frequência das complicações e o número de internamentos
hospitalares.
Durante uma pandemia a utilização de antivirais à escala mundial, pode reduzir
a morbilidade, as complicações e as hospitalizações relacionadas com a gripe,
bem como a mortalidade. Não existem referencias quanto ao seu efeito na
disseminação da doença.
Existem quatro antivirais cuja eficácia no tratamento e profilaxia de infecções
provocadas por vírus da gripe A está provada. Estes antivirais pertencem a
dois grupos: os inibidores da proteína M2 (amantadina e rimantadina) e os
inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir).
A maioria dos países desenvolvidos tem acesso a um inibidor da proteína M2
(amantadina) e aos dois inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir).
A rimantadina só está disponível nos EUA e na Federação Russa.
Sobre o uso dos antivirais em situação de pandemia, só existem dados
disponíveis referentes aos inibidores da proteína M2. No entanto, estudos
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clínicos com inibidores da neuraminidase durante o período interpandémico
sugerem que estes podem ser eficazes em situação de pandemia.
Todos os antivirais disponíveis são administrados num regime de uma
administração diária para profilaxia e duas administrações diárias para
tratamento. No entanto estes medicamentos apresentam grandes diferenças ao
nível do mecanismo de acção, da farmacocinética, da via de administração,
dos efeitos secundários e da emergência de resistências.
1. Inibidores da proteína M2
Os inibidores da actividade da proteína M2 ao nível do canal de iões da
membrana do vírus bloqueiam a replicação viral numa fase bastante precoce
da infecção. Este bloqueio impede a fusão do vírus com a membrana celular do
hospedeiro e a libertação do RNA viral para o citoplasma da células infectadas.
A rimantidina atinge concentrações mais elevadas nas secreções respiratórias.
O pico plasmático ocorre 6 horas após a administração oral e a semi-vida é de
25 horas. É metabolizada no fígado e cerca de 25% é excretada inalterada pela
urina.
A amantadina atinge o pico plasmático entre as 2 e as 6 horas após a
administração oral e a semi-vida é de 12 a 16 horas. Não é metabolizada e é
excretada inalterada pela urina.
Os inibidores da actividade da proteína M2 estão associados a reacções
adversas ao nível do sistema nervoso central, do aparelho gastrointestinal e da
pele. A amantadina apresenta frequentemente reacções adversas a nível do
sistema nervoso central.
Os antivirais pertencentes a este grupo apresentam ainda um grande número
de contra-indicações e interacções medicamentosas.
A emergência de estirpes resistentes de vírus da gripe A é muito comum no
decurso de tratamentos com os inibidores da proteína M2. Cerca de 30% dos
doentes tratados com inibidores da proteína M2, durante o decurso de uma
infecção por vírus da gripe A, excretam vírus resistentes, pelo que a sua
utilização foi desaconselhada.
A maioria das estirpes de vírus da gripe A(H5N1) isoladas apresentam
resistências primárias aos inibidores da proteína M2.
2. Inibidores da neuraminidase
Os inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir) apresentam
vantagens em relação aos antivirais de primeira geração (inibidores da proteína
M2) porque causam menos efeitos adversos ao nível do SNC, induzem menor
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emergência de estirpes resistentes e são mais eficazes em todos os subtipos
de neuraminidase.
Estes medicamentos interferem, por três mecanismos, com a replicação dos
vírus da gripe A e B: dificultam a libertação do vírus das células infectadas;
provocam a agregação dos vírus e aumentam a inactivação provocada pelas
secreções respiratórias.
O oseltamivir atinge concentrações elevadas nas secreções respiratórias. A
substância activa tem uma semi-vida de 8 a 10 horas e é excretada inalterada
pelo rim.
O zanamivir tem uma biodisponibilidade baixa, mas como é administrado
topicamente por inalação, deposita-se imediatamente na orofaringe e nos
pulmões, iniciando o seu efeito 10 segundos após inalação. O zanamivir
inalado é rapidamente eliminado através do aparelho gastrointestinal. A
exposição sistémica é baixa (inferior a 30%), não é metabolizado e é excretado
pelo rim. Durante o decurso de uma pandemia a utilização de zanamivir pode
ser preterida devido ao seu modo de administração (inalação por Diskhaler©).
As reacções adversas mais comuns no decurso da utilização do oseltamivir são
as náuseas, os vómitos e as cefaleias. A utilização de zanamivir pode
desencadear broncospasmo.
A única contra-indicação a estes medicamentos é a hipersensibilidade à
substância activa. Não são conhecidas interacções medicamentosas.
A emergência de estirpes resistentes de vírus da gripe A é rara no decurso de
tratamentos com os inibidores da neuraminidase.
Provavelmente devido ao seu limitado uso, não existem descrições sobre
resistências ao zanamivir.
A resistência viral ao oseltamivir é baixa (cerca de 0,33%). No entanto, vários
estudos revelaram percentagens mais elevadas de estirpes resistentes nas
crianças (4% a 18%). A emergência de estirpes resistentes parece estar
associada a baixas concentrações de oseltamivir.
Quando administrados nos primeiros dois dias após o início da doença, os
inibidores da neuraminidase, podem reduzir a duração da infecção não
complicada em aproximadamente um dia. O oseltamivir e o zanamivir têm uma
eficácia similar na prevenção da doença febril com confirmação laboratorial
(oseltamivir 82%; zanamivir 84%). Alguns dados sugerem que o tratamento, se
instituído nas primeiras 48 horas, previne em 50% os casos graves de doença.
Para além da utilização no tratamento, os inibidores da neuraminidase, são
eficazes na profilaxia pós-exposição (oseltamivir 68% a 89% e zanamivir 79% a
81%) e na profilaxia prolongada, 6 semanas, (oseltamivir 92% e zanamivir 60%
a 83%) aconselhada para pessoal prioritário e com risco elevado de contrair a
doença, durante surtos de gripe.
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3. Indicações
Com base no conhecimento actual, os antivirais mais adequados para
utilização em caso de infecção por vírus da gripe de origem aviária A(H5N1)
são os inibidores da neuraminidase e em especial o oseltamivir devido,
essencialmente, às limitações impostas pela via de administração do zanamivir,
à sua reduzida disponibilidade comercial e aos escassos estudos existentes.
Na fase actual da actividade gripal (período de alerta pandémico - fase 3) o
oseltamivir está indicado para o tratamento dos casos de doença por vírus da
gripe de origem aviária e que cumpram a definição de caso possível ou caso
provável ou caso confirmado, de doença humana por vírus da gripe A(H5N1)
de origem aviária (ver documento GAH 6, Anexo 1). O início da medicação
deve ser o mais precoce possível e até às 48 horas após o inicio dos sintomas.
Deve também ser utilizado na profilaxia pós-exposição, em familiares e outros
contactos de casos prováveis ou confirmados, após a exposição a aves
infectadas com vírus da gripe de origem aviária A(H5N1), se instituído nas
primeiras 48 horas. A profilaxia pós-exposição deve ter a duração de 7 dias.
Na eventualidade da ocorrência de surtos de gripe, o oseltamivir pode ser
utilizado na profilaxia prolongada (6 semanas ou mais) em pessoal prioritário,
nomeadamente em profissionais de saúde e com risco elevado de contrair a
doença.
4. Reserva estratégica de medicamentos (REM) em Portugal
Actualmente, Portugal dispõe de uma reserva, com disponibilidade imediata, de
110 000 de cápsulas, doseadas a 75 mg de fosfato de oseltamivir, para serem
utilizadas no tratamento e/ou quimioprofilaxia de infecções por vírus da gripe de
origem aviária A(H5N1). Esta quantidade de medicamento permite o tratamento
de 11 000 pessoas (admitindo uma posologia de uma cápsula de 75 mg, duas
vezes dia, durante cinco dias).
Nesta fase da actividade gripal (período de alerta pandémico - fase 3) a reserva
de oseltamivir é gerida pela Direcção Geral da Saúde.
Para além desta disponibilidade imediata, Portugal efectuou ainda o direito de
reserva de 2 933 kg fosfato de oseltamivir a granel, suficiente para de 2 500
000 tratamentos (admitindo uma posologia de uma cápsula de 75 mg, duas
vezes dia, durante cinco dias) e para 100 000 esquemas profiláticos durante 6
semanas (75 mg, uma vez dia, durante 42 dias).
A entrega do fosfato de oseltamivir a granel inicia-se em Setembro de 2006
(500 kg – 500 000 tratamentos) e estará concluída em Novembro do mesmo
ano.
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A Direcção-Geral da Saúde está a definir as condições referentes ao
armazenamento, reconstituição, distribuição e aceso racional e equitativo ao
oseltamivir, que provavelmente assenta num sistema de prescrição electrónica
que evite a duplicação da dispensa medicamento.
A Glaxo Smith Kline cedeu gratuitamente 420 doses inaláveis de zanamivir que
permitem 42 tratamentos com a duração de 5 dias e que poderá ser utilizado
em situações de contra-indicação absoluta ao oseltamivir ou no caso de
surgirem estirpes resistentes.
5. Posologia com oseltamivir
5.1. Tratamento
- Adultos (≥13 anos): oseltamivir 75 mg, per os, duas tomas por dia, durante 5
dias.
- Crianças (1-12 anos): oseltamivir de acordo com o peso corporal, nas
seguintes doses, durante 5 dias:
≤15 Kg
30 mg per os de 12/12h.
>15 Kg a ≤23 Kg 45 mg per os de 12/12h.
>23 Kg a ≤40 Kg 60 mg per os de 12/12h.
>40 Kg
75 mg per os de 12/12h.
Nota: O medicamento, de acordo com o RCM, não está licenciado para
utilização em crianças com idade inferior a 1 ano.
5.2. Profilaxia pós-exposição
- Adultos (≥13 anos): oseltamivir 75 mg, uma toma por dia, durante 7 dias.
- Crianças (1-12 anos): oseltamivir 30 - 60 mg, de acordo com o peso
corporal, uma toma por dia, durante 10 dias.
Nota: O medicamento, de acordo com o RCM, não está licenciado para
utilização em crianças com idade inferior a 1 ano.
5.3. Profilaxia durante surtos
- Adultos (≥13 anos): oseltamivir 75 mg, uma toma por dia, durante 6
semanas (42 dias).
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GAH 7 - Anexo 1
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Recomendações para a Profilaxia e Tratamento de Infecções por H5N1
Profilaxia pós exposição
Oseltamivir
Adultos
e
Adolescentes
≥13 anos
Inicio: Até às 48 horas
Crianças
>1 ano
<13 anos
30 mg a 60 mg per os de 24/24h.
Precauções
Zanamivir
Contra
indicações
Adultos
e
Adolescentes
≥12 anos
Contra
indicações
Profilaxia durante surtos
Tratamento
Inicio: Até às 48 horas
75 mg per os de 24/24h.
75 mg per os de 24/24h.
75 mg per os de 12/12h.
Duração da profilaxia: 7 dias.
Duração da profilaxia: 6 semanas
(42 dias).
Não aplicável
Duração do tratamento: 5 dias
Duração da profilaxia: 10 dias.
Aprovação FDA 12/05
- Doença grave.
- Imunodepressão.
- Insuficiência renal.
- Intolerância hereditária à fructose
- Gravidez.
- Aleitamento.
- Hipersensibilidade ao fosfato de oseltamivir ou a qualquer dos excepientes
Não aplicável
Não aplicável
≤15 Kg
30mg per os de 12/12h.
>15 Kg a ≤23 Kg 45mg per os de 12/12h.
>23 Kg a ≤40 Kg 60mg per os de 12/12h.
>40 Kg
75mg per os de 12/12h.
Duração do tratamento: 5 dias
Inicio: Até às 48 horas
10 mg inalados de 12/12h
Duração do tratamento: 5 dias
- Hipersensibilidade ao zanamivir
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