Interações medicamentosas no paciente oncológico

farmácia
Interações medicamentosas
no paciente oncológico
I – Introdução
Divulgação
O
Maria de Fátima Dias Gaui
* Médica especializada em
oncologia clínica e hematologia;
membro da Câmara Técnica de
Oncologia do CREMERJ, ACO e
SBOC; médica do Instituto
Nacional do Câncer; mestre
pela UFRJ; presidente da
Sociedade Brasileira
de Oncologia Clínica – RJ
Contato: [email protected]
CÂNCER CONFIGURA-SE COMO UM
GRANDE PROBLEMA DE SAÚDE
PÚBLICA MUNDIAL. NO BRASIL, DESde 2003 as neoplasias malignas constituem-se na
segunda causa de morte na população, representando quase 17% dos óbitos notificados em 2007
no Sistema de Informações sobre Mortalidade. A
idade representa um fator de risco para o câncer,
tornando compreensível o aumento da incidência
dessa patologia em função do envelhecimento da
população. Não somente a incidência vem aumentando como também a prevalência, pois com o
avanço da terapêutica prolonga-se a sobrevida do
paciente, tornando o câncer frequentemente uma
doença crônica.
No cuidado do paciente com câncer inúmeros
fármacos são utilizados: medicamentos sintomáticos
empregados com intuito paliativo, suplementos alimentares, vitaminas, ervas e drogas antineoplásicas
inespecíficas (quimioterápicos) e específicas (alvomoleculares). Considerando que muitos pacientes
cancerosos são idosos (mais de 65 anos), portadores
de várias comorbidades e usuários em média de quatro medicamentos não oncológicos, é fundamental
que os médicos que acompanham esses pacientes
tenham conhecimento das possíveis interações
medicamentosas que possam causar prejuízo quando combinadas às drogas antineoplásicas.
Poucas categorias de fármacos apresentam um
índice terapêutico tão estreito e com grande potencial de eventos adversos como os agentes antineoplásicos, fato justificado pela toxicidade não
específica dos quimioterápicos, que lesam todas as
células do organismo com alta taxa de duplicação
celular. Portanto, um paciente em tratamento com
quimioterapia está sujeito a diversas toxicidades
que podem ser peculiares àquele agente terapêutico, como a neurotoxicidade, ou comum a todos
os quimioterápicos, como a mielotoxicidade (toxicidade da medula óssea). Assim, a deficiência de
imunidade, decorrente de uma possível neutropenia ou da própria patologia (mieloma), e distúrbios
de coagulação, decorrentes de trombocitopenia, são
uma preocupação constante nesses pacientes, principalmente no nadir da quimioterapia, que ocorre
entre o 10º e o 50º dia após a aplicação.
Ao prescrever um novo fármaco, o médico deve
ter conhecimento do medicamento utilizado pelo paciente e optar por uma medicação que não intensifique uma toxicidade já existente ou que não interaja
com a medicação vigente, evitando, por exemplo, o
uso de drogas hepatóxicas em pacientes que fazem
uso de quimioterápicos com essa toxicidade. Com o
grande arsenal de medicamentos oncológicos disponíveis hoje, é extremamente difícil para médicos de
outras áreas estar familiarizados com os diversos efeitos colaterais dos medicamentos empregados. Por isso, torna-se fundamental a troca de informações entre
os profissionais no cuidado do paciente oncológico.
Este artigo tem o objetivo de auxiliar os médicos de outras especialidades na prescrição de pacientes com câncer por meio da revisão das
principais toxicidades dos agentes antineoplásicos
e os mecanismos de interações entre drogas oncológicas e medicamentos gerais e de suporte.
II – Mecanismo de ação de interações
medicamentosas
Cerca de 30% dos eventos adversos são causados por
interações de drogas. O risco da ocorrência de interações aumenta muito na dependência do número
de fármacos utilizados. Pacientes idosos são de três
a dez vezes mais suscetíveis a sofrer reações de drogas, pois, além de utilizarem vários medicamentos,
apresentam diminuição da função renal e hepática.
A interação de drogas pode ocasionar aumento ou
diminuição de eventos terapêuticos e adversos ou
causar uma terceira resposta não esperada.
Podemos classificá-las em:
• Interações farmacodinâmicas: quando duas ou
mais drogas têm o mesmo mecanismo de ação e
Onco& agosto/setembro 2010
19
Tabela 1
Quimioterápicos mais utilizados
em algumas patologias e suas
principais toxicidades
Classe
Substância ativa
Doença
Toxicidade
Alquilantes
Alquilação do DNA
Ciclofosfamida
Mama, linfomas etc.
Hematológica, cistite hemorrágica
Ifosfamida
Sarcoma, linfomas
Hematológica, cistite hemorrágica,
conjuntivite
Dacarbazina
Sarcoma, linfomas
Náuseas e vômitos, hematológica
Cisplatina
Carboplatina
Oxaliplatina
Ovário, pulmão testículo
Náuseas e vômitos, neurotoxicidade, nefrotoxicidade
Methotrexate
Mama, leucemia linfoblástica aguda (LLA)
Hepatoxicidade, mielotoxicidade
Premetrexede
Pulmão, mesotelioma
Mielotoxicidade
5 Fluorouracil
Fluoropirimidina
orais
Estômago, cólon, mama
Diarreia, síndrome mão-pé,
mielotoxicidade
Gencitabina
Pâncreas, pulmão, ovário
Mielotoxicidade, pneumonite
Vimblastina
Vincristina
Linfoma, pulmão
Neurotoxicidade e mielotoxicidade
Paclitaxel
Docetaxel
Mama, pulmão, cabeça e
pescoço etc.
Neurotoxicidade, mielotoxicidade
Análogo da
camptotecina
Topotecano
Irinotecano
Cólon, ovário, pulmão
Diarreia, mielotoxicidade
Antibióticos
Doxorrubicina
Farmorrubicina
Mama, sarcoma, linfoma
etc.
Cardíaca, mielotoxicidade,
mucosite
Mitomicina
Mama, canal anal
Mielotoxicidade, sínd. hemolítica
Bleomicina
Linfoma, testículo
Pneumonite, mielotoxicidade
Antimetabólitos
Incorporação
como nucleotídeo
fraudulento
Inibidores
de microtúbulos
influenciam o mesmo processo fisiológico, como os
agonistas inversos e antagonistas.
• Interações farmacocinéticas: decorrentes de alterações na absorção, distribuição, metabolismo e
excreção. São exemplos desse tipo de interação drogas que aceleram o trânsito intestinal, diminuindo
a absorção, ou que interferem na distribuição por
competição com proteínas plasmáticas.
Entretanto, as interações mais complexas e frequentes ocorrem por ativação e inativação de enzimas do metabolismo hepático. A inativação pode
ocorrer por competição quando duas drogas são
substrato de uma mesma enzima, ou por meca-
20
agosto/setembro 2010 Onco&
nismo não competitivo, quando a droga destrói ou
se liga irreversivelmente à enzima. Um dos mecanismos mais conhecidos de interações de drogas é
através do sistema da citocromo P450, um conjunto de mais de 50 enzimas responsáveis pela fase
I do metabolismo hepático (ativação). Estima-se
que mais de 90% da oxidação das drogas humanas
sejam atribuídas a seis principais enzimas –
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e
CYP3A4 –, justificando o alto potencial de interação de drogas ao se utilizar vários medicamentos.
Na Tabela 2 descrevemos diversos agentes antineoplásicos que são substratos do sistema P450 e,
portanto, vulneráveis a grande interação medicamentosa quando associados a outros medicamentos
que também dependem do mesmo sistema.
Devemos ainda ressaltar que as citocromos
(CPY) são produtos de um polimorfismo genético
que ocasiona graus diferentes de metabolização das
mesmas. Um exemplo é a CYP2D6, relacionada a
quatro polimorfismos que conferem ao indivíduo
diferentes capacidades de metabolização: pobre, in-
Agentes
antineoplásicos
Bussulfano
Cisplatina
Ciclofosfamida
Citarabina
Dacarbazina
Docetaxel
Doxorrubicina
Erlotinibe
Etoposídeo
Gefitinibe
Hidroxiureia
Idarrubicina
Ifosfamida
Imatinibe
Irinotecano
Mitoxantrone
Paclitaxel
Procarbazina
Tamoxifeno
Teniposide
Topotecano
Toremifeno
Tretinoína
Vimblastina
Vincristina
Vinorelbina
III – Interações entre drogas
oncológicas e medicamentos gerais
Pacientes idosos são usualmente portadores de comorbidades do sistema cardiovascular, pulmonar,
gastrointestinal e articular. Dessa forma, faremos
uma revisão dos possíveis medicamentos utilizados
no manejo desses pacientes e sua interação com as
drogas oncológicas.
termediário, rápido e ultrarrápido. Esse polimorfismo afetará também a interação entre drogas, podendo inclusive não haver a interação em pacientes
pobres metabolizadores.
Devemos ainda mencionar outro frequente
mecanismo de interação decorrente da indução e inibição da glicoproteína P, responsável fisiologicamente
pelo transporte de substâncias para fora das células.
Isoenzimas da citocromo P450
envolvidas no metabolismo
3A4
2E1, 3A4
2B6, 2C9, 3A4
3A4
1A1, 1A2, 2E1
1B1, 3A4,3A5
2D6, 3A4
1A1, 1A2, 3A4
1A2, 2E1, 3A4, 3A5
3A4
Isoenzima específica não declarada
2D6, 2C9
2A6, 2B1, 2B6, 2C9, 2C18, 2C19, 3A4, 3A5
1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4
3A4, 3A5
Isoenzima específica não declarada
2C8, 3A4, 3A5
1A, 2B
1A1, 1A2, 1B1, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5
3A4, 3A5
3A4
1A2, 3A4
2C8, 2C9, 2E, 3A4
3A4
3A4
3A4
Tabela 2
Agentes anticancerígenos
que são conhecidos como
substratos da citocromo P450
Modificado de: Escritura, CD, Spareboome, A, Figg, WD. Modulação da
atividade do citocromo p450: implicações para a terapia do cancro, Lancet
Oncology, 2005, 6:780
1 – Drogas cardiovasculares
1.1. Inibidores do sistema renina-angiotensina
(IECA): podem inibir a síntese de eritropoetina e
exacerbar a anemia.
1.2. Betabloqueadores: muitos são substratos
para CYP2D6. O bisoprolol e o propanolol são também substratos da CYP3A, tendo o potencial de interagir com os inibidores e ativadores das mesmas.
Onco& agosto/setembro 2010
21
“Cerca de 30% dos
eventos adversos
são causados
por interações
entre drogas”
22
agosto/setembro 2010 Onco&
1.3. Bloqueadores do canal de cálcio: todos
são metabolizados pela CYP3A. Portanto, quando usados junto com inibidores da CYP3A, terão
seu nível sérico aumentado, ocasionando hipotensão; quando utilizados com indutores, diminuirão sua eficácia. Alguns bloqueadores de canal
de cálcio inibem a CYP3A e a glicoproteína P, aumentando o risco de toxicidade de agentes antineoplásicos (doxorubicina, irinotecan, taxanes e
alcaloides da vinca).
1.4. Estatinas: com exceção da pravastatina e da
rosuvastatina, todas as outras são substratos de um
ou mais citocromos.
2 – Anticoagulantes orais
O warfarin e outros anticoagulantes orais interagem com diversas drogas, principalmente o
R-warfarin metabolizado pela CYP2C9. O efeito do
warfarin é aumentado quando associado ao 5-Fluorouracil, necessitando ser reduzido.
3 – Drogas gastrointestinais
Alteram a absorção ou interagem com enzimas
citocromos.
3.1. Antidiarreicos e laxativos: diminuem ou
aumentam o trânsito, causando maior ou menor
absorção.
3.2. Antiácidos: podem atuar alterando o pH
e, consequentemente, a dissolução e degradação
de cápsulas, ligando-se aos medicamentos e modificando o esvaziamento gástrico. Essas alterações
podem ser minimizadas se eles forem ingeridos
separadamente. Os antiácidos podem aumentar a
bioviabilidade da capecitabina.
3.3. Inibidores de bomba de próton e receptores H2 antagonistas são frequentemente utilizados em pacientes em quimioterapia. A mudança no
pH gástrico pode alterar a biodisponibilidade de
drogas orais. Esses medicamentos são ainda substratos e inibidores de várias enzimas citromos. A
cimetidina pode diminuir a eliminação do 5-FU.
4 – Drogas psicotrópicas
Pacientes com câncer fazem uso frequentemente
de ansiolíticos e antidepressivos.
4.1. Inibidores seletivos de serotonina (SSRI):
todos são substratos da CYP e a maioria inibidora.
A inibição causada pela fluoxetina pode persistir até
duas semanas após a descontinuação da droga. A
potencialização pode ocasionar uma síndrome sero-
toninérgica, como pode ocorrer com analgésicos
opioides e tramadol.
4.2. Antidepressivos tricíclicos: muitos são
substratos de CYP2D6, 1A2 e CYP3A4. A coadministração de inibidores de CYP2D6 (paroxetina,
fluoxetina) diminui o nível sérico de endoxifeno.
Em pacientes em uso de tamoxifeno optamos pelo
uso de venlafaxina.
4.3. Benzodiazepínicos: alprazolam, midazolam, triazolam são substratos da CYP3A e com
repercussão clínica relevante, ao contrário de lorazepam, estazolam e oxazepam.
IV – Interações entre drogas de suporte
1– Antieméticos
Náuseas e vômitos são efeitos colaterais frequentes em pacientes oncológicos, decorrentes do
tratamento com antineoplásicos, radioterapia ou
da própria doença, sendo imprescindível o uso de
antieméticos.
1.1. Antagonistas de receptor 5HT3: em termos de eficácia, não existem grandes diferenças
entre os vários agentes. Eles são distintos, porém,
do ponto de vista de farmacocinética. O ganisetron é o único que não depende da CYP2D6,
não sendo inibido por drogas que interagem com
as citocromos. O ondansetron interage com diversos medicamentos. O uso concomitante do ondansetron com o tramadol diminui a eficácia das duas
drogas. A fluoxetina diminui o efeito antiemetogênico do ondansetron.
1.2. Corticoides: utilizados como antieméticos.
A dexametasona, a metilprednisolona e a prednisona são metabolizadas pela CYP3A, podendo ser
afetadas por indutores e inibidores desta.
1.3. Aprepitante: nova classe de antieméticos,
antagonista de receptores de neurokinin-1, é metabolizado principalmente pela CYP3A4 e fracamente pela 1A2 e 2C19. Sendo assim, tem alto
potencial de interação com outras drogas.
2 – Analgésicos:
2.1. Anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs):
os anti-inflamatórios possuem ação antiadesiva plaquetária, portanto existe o risco de sangramento
quando associado aos anticoagulantes e de trombocitopenia. O celecoxib é também inibidor da
CYP2D6. Os NSAIDs podem reduzir o fluxo renal e
aumentar a toxicidade de certos quimioterápicos
como o methotrexate.
2.2. Opioides: além do efeito de diminuição do
trânsito intestinal e alteração da absorção, muitos opioides são ativados pela CYP2D6 – portanto, a administração de drogas que inibam essa enzima pode
reduzir os efeitos analgésicos deles. Seu uso concomitante com inibidores da MAO deve ser evitado.
3 – Antibacterianos
Os antineoplásicos frequentemente causam
neutropenia, predispondo a infecções bacterianas e
fúngicas. Por isso, é frequente a prescrição desses
agentes para os pacientes oncológicos.
3.1. Antibióticos: os macrolídeos são substratos da CYP3A e inibidores da CYP1AQ2. O
metronidazol e as sulfonamidas são inibidores da
CYP2C9 e da CYP3A. A maioria das quinolonas é
inibidora da CYP3A.
3.2. Antifúngicos: fluconazol, intraconazole, ketoconazole e miconazole são substratos e inibidores
da CYP3A, sendo inúmeras as interações desses antifúngicos com outros medicamentos oncológicos (ciclosporina, imatinibe e alcalóides da vinca) ou
medicamentos gerais (anticoagulantes, digoxina etc.).
3.3. Antirretrovirais: o aciclovir pode diminuir
a bioviabilidade da fenitoína, do ácido valproico e
da teofilina, mas não existem relatos de interferência com drogas oncológicas.
O sorivudine inibe irreversivelmente a DPD
(enzima que metaboliza o 5-FU), aumentando a
toxicidade do 5-FU.
Delavirdine, saquinavir e didanosine inibem a
CYP3A, aumentando a toxicidade do paclitaxel.
Fitoterápicos são frequentemente utilizados por
pacientes oncológicos. Esses agentes são farmacologicamente ativos e podem ser responsáveis por
interações medicamentosas, mas muitas vezes os
médicos não são informados de seu uso pelos pacientes. Infelizmente, existem poucos dados na literatura a esse respeito. Bem documentada é a
interação do Hypericum perforatum, antidepressivo
da flora que é capaz de inibir a glicoproteína P e induzir enzimas hepáticas (CPY3A4), ocasionando redução do metabolito ativo do irinotecan.
Múltiplas ervas e suplementos podem também
aumentar o risco de sangramento, como Ginkgo biloba, Serenoa repens e Allium sativum, assim como altas
doses de vitamina C são capazes de acidificar a urina
e alterar a excreção de diversas drogas. Dessa forma,
recomendamos que os médicos alertem seus pacientes sobre os riscos da ingestão desses produtos.
V – Conclusão
O tratamento do paciente com câncer representa um
grande desafio para os médicos, demandando um
cuidado multidisciplinar e interdisciplinar e uma
compreensão da biologia da doença, do seu tratamento e suas interações com as comorbidades a que
esse paciente, por suas características, está sujeito.
Antineoplásicos têm grande potencial de efeitos
adversos. É essencial adquirir uma compreensão
completa de sua farmacologia, de suas interações
medicamentosas e da farmacocinética para o uso
seguro e efetivo.
Ao revermos os mecanismos responsáveis por interações de drogas, compreendemos o grande risco
de pacientes oncológicos serem sujeitos a tais interações, em decorrência do extenso arsenal de medicamentos utilizados em seu tratamento. Ao ser prescrito
um novo medicamento, o médico deve consultar a
possibilidade de interação entre as drogas em uso.
Essa pesquisa pode ser realizada com sucesso e rapidez em alguns sites na internet (exemplo: www.medscape.com/druginfo/druginterchecker).
Ao acrescentar uma medicação nova, os médicos devem ficar atentos também aos eventos adversos ocasionados pelos quimioterápicos.
Por último, com o intuito de motivar o interesse
e chamar a atenção para o problema, gostaria de mencionar que estudos observacionais sugerem que o uso
de determinados medicamentos pode atuar na promoção ou no desenvolvimento de tumores. Drogas
usadas no controle de hiperglicemia, síndrome
metabólica e hipertensão arterial atuariam na oncogênese através de receptores de membrana como
IGF-I (fator de crescimento insulina símile) e b2AR,
ou ainda interferindo na imunidade. Embora já exista
extensa literatura a esse respeito, é preciso levar tal
fato em conta ao se introduzir um novo medicamento
ao paciente oncológico. Com o conhecimento atual
disponível, sugiro, por exemplo, que ao se iniciar
tratamento para controle de glicemia em pacientes
oncológicos se dê preferência à metformina, por seus
efeitos benéficos na oncogênese.
Para saber
* Beijnen H, Schellens JHM.
Drug interactions in oncology.
Lancet Oncol 2004; 5: 489-96.
*Blower P, Wit R, Goodin S, Aapro
M. Drug-drug interactions in
oncology: Why are they
important and can they be
minimized? Critical Reviews in
Oncology/Hematology 55 (2005)
117-142
* DeVita, Hellman, and Rosenberg’s. CANCER Principles and
Practice of Oncology.
8th Edition
*Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk
of cancer? Diabetologia 2009;
52 1699-1708
Onco& agosto/setembro 2010
23