Transferir este ficheiro PDF - Revista Portuguesa de Farmacoterapia

ARTIGO DE REVISÃO
MEDIDAS DE DESPROPORCIONALIDADE
NA DETEÇÃO DE SINAL EM FARMACOVIGILÂNCIA
Patrícia Dias
Serviço de Medicina Interna do Centro Hospitalar Universitário de Coimbra. Faculdade de Medicina
da Universidade de Coimbra. Unidade de Farmacovigilância do Centro, AIBILI, Coimbra.
Carlos Fontes Ribeiro
Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra. Unidade de Farmacovigilância do Centro, AIBILI, Coimbra.
Francisco Batel Marques
Unidade de Farmacovigilância do Centro, AIBILI, Coimbra. Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.
Resumo
Em farmacovigilância, a deteção de possíveis relações causais entre eventos adversos e medicamentos e a
geração de sinais de segurança baseiam-se em grande parte nos sistemas de notificação espontânea, os quais
geram grandes volumes de informação. Estes sistemas possibilitam a monitorização de todo o universo de
medicamentos comercializados, no contexto da sua utilização em condições reais, ao longo do tempo, a custo relativamente baixo. A análise qualitativa tradicional de grandes bases de dados pode ser extremamente
consumidora de tempo e de recursos, tornando a análise quantitativa (data mining) atrativa. As técnicas
mais utilizadas para a extração de informação são as «medidas de desproporcionalidade», que quantificam
o carácter inesperado do número de notificações para determinado par evento adverso/medicamento. Estes
métodos devem ser complementares, e não substitutos das estratégias tradicionais de deteção de sinais.
Os potenciais sinais identificados, se relevantes, devem ser avaliados em complementaridade com a análise
clínica individual, podendo levar à geração de sinais de segurança que impliquem medidas regulamentares.
Palavras-chave: Farmacovigilância, segurança de medicamentos, sinais de segurança, geração de sinal de
segurança, desproporcionalidade, métodos de desproporcionalidade.
Abstract
In pharmacovigilance, the detection of causal relationships between adverse events occurrence and drug exposure,
besides safety signals generation, is mainly based upon spontaneous reporting systems which, in turn, generate
large volumes of information. These systems allow the monitoring of all marketed drugs, in the “real world”
conditions, over time periods, at relatively low costs. Traditional qualitative analysis of large databases can be
extremely time and resource consuming, making quantitative analysis or data mining attractive. The techniques
most often used to extract information are “disproportionality measures” which quantify the unexpected profile
of the number of reports concerning a given pair adverse event-drug. These methods should be complementary
and not substitutes of traditional strategies of signal detection. Potential identified signals, if relevant, should be
evaluated complementarily with individual and clinical analysis and can lead to the generation of safety signals
which may imply regulatory actions.
Keywords: Pharmacovigilance, drug safety, safety signals, safety signal generation, disproportionality methods.
Introdução
A farmacovigilância é definida pela Organização
Mundial da Saúde (OMS) como a ciência e atividades
relacionadas com a deteção, avaliação, conhecimento
e prevenção de efeitos adversos ou qualquer evento
relacionado com medicamentos1.
Um «sinal» em farmacovigilância é definido pela
OMS como informação reportada sobre uma possível
relação causal entre um evento adverso e um fármaco,
previamente desconhecida ou incompletamente documentada, e pelo Working Group VIII of the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS VIII), adaptando a definição de Hauben
e Aronson, como «informação proveniente de uma ou
múltiplas fontes (incluindo observacionais e experimentais) que sugere uma nova associação causal poRev Port Farmacoter | 2014;6:31-35
31
ARTIGO DE REVISÃO
tencial, ou uma nova face de uma associação conhecida,
entre uma intervenção e um evento ou série de eventos
relacionados, adversos ou benéficos, que se julga suficiente para justificar ação confirmatória»2,3.
Métodos Usados em Farmacovigilância
32
Ensaios Clínicos
Os ensaios clínicos fornecem informações de segurança
numa fase pré-introdução no mercado. Os RCT (randomized controlled trials) são considerados no topo da hierarquia da evidência no que se refere a eficácia. No entanto,
o seu papel nas questões de segurança está menos bem
estabelecido, dadas as limitações, nomeadamente no
que se refere ao tempo de exposição – os ensaios clínicos
têm duração relativamente curta e, por vezes, taxas de
descontinuação precoce significativas, não permitindo
reconhecer reações adversas tardias; ao número limitado
de participantes, que geralmente não permite identificar
reações adversas que ocorrem de forma rara; à selecção
de participantes, que não reflecte habitualmente todas as
características da população em que o medicamento vai
ser usado; à quebra de ocultação que pode ser desencadeada pela ocorrência de uma reação adversa; ao desenho do
ensaio clínico, predominantemente dirigido à avaliação
de eficácia e com menor poder para avaliar a segurança4.
Notificação Espontânea
A notificação espontânea de reações adversas suspeitas
a medicamentos constitui a base dos sistemas regionais
e nacionais de farmacovigilância, gerando um grande
volume de informação. As notificações, provenientes de
profissionais de saúde ou, em alguns países, dos próprios
utentes, são recolhidas e analisadas por peritos, sendo
verificada a qualidade dos dados (informação completa,
dados de follow-up, uniformização de termos), a gravidade, a relevância (medicamentos novos, reações não descritas) e a imputação de causalidade, isto é, a probabilidade de haver uma relação causal entre a exposição ao
medicamento e o evento adverso5. Esta imputação pode
ser feita utilizando vários métodos, incluindo o método
de introspecção global da OMS ou vários algoritmos de
decisão publicados6, que se baseiam essencialmente em
quatro considerações: a relação temporal entre a administração do fármaco e o surgimento do evento adverso, a
plausibilidade farmacológica e biológica, a probabilidade
de outras causas para o evento e a resposta à suspensão
e à reexposição.
Os sistemas de notificação espontânea (SNE) de eventos
adversos constituem um importante método de recolha
de informação de segurança pós-introdução no mercado,
sendo a sua principal função a deteção precoce de sinais
Rev Port Farmacoter | 2014;6:31-35
de reações adversas a medicamentos (RAM) não conhecidas, graves ou raras, possibilitando a monitorização de
todo o universo de medicamentos comercializados ao
longo do tempo, com custos relativamente baixos7.
Apesar das limitações inerentes aos SNE, nomeadamente
a subnotificação, a notificação preferencial de eventos a
produtos novos ou de eventos graves, a qualidade desigual das notificações e a falta de denominador (população
exposta ao fármaco) que impossibilita a determinação
de incidências, as informações obtidas frequentemente permitem a identificação de eventos adversos graves
e a geração de sinais de segurança, com consequências
regulamentares que vão desde a obrigatoriedade de detentor da autorização de introdução no mercado (AIM)
enviar informação escrita aos prescritores ou de produzir
guias de medicação para os utentes, colocação de avisos
de segurança nas embalagens, alterações do resumo das
características do medicamento (RCM), até à retirada
do mercado dos fármacos envolvidos8. De facto, de acordo com dados da FDA, nos Estados Unidos da América
(EUA), entre 1980 e 2009 foram retirados do mercado por
razões de segurança 26 medicamentos, correspondendo a
3,5 por cento dos produtos aprovados no mesmo período9. Entre 1978 e 2003, também nos EUA, foram retirados
por razões de segurança, com base em notificações espontâneas,
23 medicamentos10. Na Europa, desde 1995 até 2007 foram tomadas medidas reguladoras com base em notificações
espontâneas, desde avisos de precauções especiais de utilização (por exemplo, bupropiona e risco de convulsões), à suspensão de comercialização (por exemplo,
tolcapone e hepatotoxicidade), até à retirada do
mercado (por exemplo, cerivastatina e rabdomiólise,
trovafloxacina e hepatotoxicidade)11.
Métodos Complementares dos SNE
Monitorização intensiva e monitorização de eventos
em coortes
Os sistemas de monitorização intensiva recolhem informação sobre eventos adversos que ocorram numa coorte
a quem é prescrito determinado(s) medicamento(s) de
interesse, e durante um determinado período de tempo,
o que permite estimar taxas de incidência, uma vez que
se conhece o número de utentes a quem foi feita a prescrição. Estes métodos envolvem estudos observacionais
prospectivos em que é seleccionada uma coorte de indivíduos expostos a um determinado medicamento de
interesse e o registo de qualquer evento experimentado
pelos utilizadores, independentemente de ser considerado relacionado com o medicamento em questão ou não.
Notificação espontânea dirigida
Neste método, os profissionais de saúde que lidam
ARTIGO DE REVISÃO
com determinado grupo de doentes (por exemplo,
tuberculose ou infecção VIH) são sensibilizados para
notificar eventos relacionados com determinadas
questões de segurança relativas a certos medicamentos usados nesse contexto12.
Detecção de Sinal Utilizando os SNE
A deteção de sinal baseada na notificação espontânea
de RAM pode ocorrer através da análise qualitativa tradicional das notificações individuais ou através da aplicação de métodos quantitativos na análise de bases de
dados. A análise qualitativa individual de grandes bases
de dados pode tornar-se extremamente trabalhosa e
consumidora de tempo e recursos, pelo que a aplicação
de métodos quantitativos que possam focar-se em prováveis sinais verdadeiros pode ser extremamente útil.
A expressão «data mining» refere-se à extração de informação relevante de grandes bases de dados, frequentemente
com recurso a algoritmos para descobrir padrões ocultos
de associações ou ocorrência não esperadas, isto é, sinais7.
Há várias técnicas passíveis de ser utilizadas para esta
extração de informação, como modelação preditiva,
segmentação ou «clustering», análise de associações13
ou, mais frequentemente, «medidas de desproporcionalidade» que quantificam o carácter inesperado do
número de notificações observadas para determinado
par fármaco/evento adverso face ao esperado, com base
na frequência de notificações envolvendo o fármaco e o
evento adverso em questão14.
Medidas de Desproporcionalidade
Os métodos de data mining aplicados à farmacovigilância variam – rácios de notificação, estatística bayesiana
–, mas caracterizam-se por expressar em que medida o
número de casos observados difere do número de casos
esperados. Considerando um par fármaco (F)/evento
adverso (EA) pode construir-se, a partir de uma base de
dados de um SNE, uma tabela de contingência 2x2:
Fármaco F
Outros fármacos
Total
EA
Todos os outros EA
a
b
Total
a+b
c
d
c+d
a+c
b+d
a+b+c+d
em que:
‘a’ é o número de notificações relativas ao fármaco
suspeito envolvendo o evento adverso EA;
‘b’ é o número de notificações relativas ao fármaco F
envolvendo qualquer evento adverso que não EA;
‘c’ é o número de notificações relativas ao evento adverso EA envolvendo qualquer fármaco que não F;
‘d’ é o número de notificações relativas a eventos adversos
que não EA envolvendo qualquer fármaco que não F.
O número esperado (e) de relatos do par fármaco
(F)/evento adverso (EA) seria ‘e’, assumindo que não
há associação entre F e EA:
e=(a +c)(a+b)/(a+b+c+d)
O rácio entre o número observado (a) e o número esperado (e) é o RRR (relative reporting ratio):
RRR=a/e=a(a+b+c+d)/(a+b)((a+c)
Outra medida é o PRR (proportional reporting ratio):
PRR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]
O PRR tem um significado semelhante ao risco relativo dos estudos de coorte, indicando o rácio entre a
ocorrência do evento adverso nas «notificações expostas» e a ocorrência nas «notificações não expostas».
Podemos ainda definir uma terceira medida de desproporcionalidade, o ROR (reporting odds ratio):
ROR=ad/bc
Uma vez que habitualmente cada efeito adverso em fármaco individual ocorre numa proporção pequena do total de notificações, e geralmente a<<b ou c e c<<d, na prática
estas medidas tendem a ter valores, bem como interpretações, idênticos. Um valor de 1 quer dizer que não há
relação, na base de dados em causa, entre o fármaco (F)
e o evento adverso (EA); um valor de 3 indica que há três
vezes mais notificações envolvendo o par F/EA do que seria expectável se não houvesse associação entre os dois15.
Podem ser calculados intervalos de confiança para cada
uma destas medidas que tendem a ser mais largos quanto
menor for o número de eventos observados e esperados.
Uma alternativa aos métodos «frequentistas» descritos é
a utilização de métodos bayesianos, que entram em linha
de conta com a variabilidade e a incerteza quanto ao verdadeiro valor da medida de associação16.
O IC (information component) é uma medida logarítmica de desproporcionalidade definida como:
IC=log2 p(x,y)/p(x)p(y)
em que p(x) é a probabilidade de uma fármaco ’x’
constar de uma notificação, p(y) é a probabilidade de
Rev Port Farmacoter | 2014;6:31-35
33
ARTIGO DE REVISÃO
um determinado evento adverso ‘y’ constar de uma
notificação e p(x,y) é a probabilidade de um par fármaco/evento adverso ‘x’ e ‘y’ constem de uma notificação. O cálculo é também baseado no número de notificações com o fármaco ‘x’, o número de notificações
com o evento adverso ‘y’, o número de notificações com
o par ‘x’-‘y’ e o número total de notificações. Esta medida foi introduzida através de uma rede neural bayesiana
(bayesian confidence propagation neural network, BCPNN) e o
seu valor, e do respectivo intervalo de confiança, variam
com a introdução de novas notificações17.
Avaliação e Investigação dos Sinais
Gerados
34
Não há limiares de significância estabelecidos para
os sinais de desproporcionalidade. O EudraVigilance
Data Analysis System, desenvolvido pela EMEA em
2005, usa o PRR como medida de desproporcionalidade, o que, tratando-se de um método muito sensível, pode gerar muitos falsos positivos, especialmente
se o número de notificações for baixo. Os critérios
adotados para definir um sinal de desproporcionalidade para determinado par F/EA são um número de
casos ≥3 e, se o PRR for apresentado com intervalo de
confiança a 95 por cento, um limite inferior do intervalo ≥1; se o PRR for apresentado com qui-quadrado,
um PRR ≥2 e χ2 ≥418. No Uppsala Monitoring Centre
é usado o IC, em que um valor positivo indica que um
determinado par F/EA é notificado mais frequentemente do que o esperado, com base em todas as notificações da base de dados; um valor negativo indica
o contrário; quanto maior for o valor do IC, com o limite inferior do intervalo de confiança a 95 por cento
positivo, maior é a sugestão de que haja uma relação
entre o evento adverso e o fármaco em causa.
A interpretação dos resultados destes métodos deve
ter em conta as limitações das bases de dados dos sistemas de notificação espontânea e ser feita cautelosamente, uma vez que o aumento relativo da proporção
de notificações de um determinado efeito adverso
com um determinado fármaco não implica, por si só,
qualquer tipo de relação causal, podendo a desproporcionalidade estatística refletir um ou mais vieses.
Assim, a análise médica individual de cada desproporcionalidade detetada é fundamental. Por outro
lado, a ausência de um sinal de desproporcionalidade
não exclui a possibilidade de haver de facto uma associação entre um fármaco e um efeito adverso.
A análise de desproporcionalidade em bases de dados de SNE pode ser influenciada pela presença de
notificações referentes a associações ou pares fármaRev Port Farmacoter | 2014;6:31-35
co/reação adversa bem estabelecidos, levando a que
sinais mais fracos mas potencialmente relevantes sejam obscurecidos (viés de competição). Uma metodologia proposta para evitar este viés é remover da
base de dados as notificações referentes a pelo menos
um dos fármacos com associação conhecida ao evento
adverso em análise – por exemplo, remover notificações referentes a fármacos antitrombóticos e antiinflamatórios não-esteroides quando se considera o
evento adverso hemorragia digestiva alta19.
A hierarquização dos sinais de acordo com a sua
prioridade para avaliação subsequente é importante,
principalmente quando há grande volume de dados
envolvendo um grande número de fármacos; assim, a
análise de desproporcionalidade pode ser combinada com procedimentos de triagem, focando sinais de
maior importância clínica, ou com análise de impacto,
mais quantitativa, com cálculo dos scores de evidência
e de saúde pública, que categoriza os sinais em alta
prioridade, necessidade de mais informação, baixa
prioridade ou sem necessidade de acção20.
Outra abordagem é selecionar os eventos a estudar,
e a sua relação com todos os fármacos (event-based
approach), ou selecionar os fármacos a monitorizar, e a
sua relação com todos os eventos possíveis (drug-based
approach). A primeira permite estudar os eventos considerados mais relevantes do ponto de vista da saúde
pública ou do impacto socioeconómico independentemente do fármaco que causa o evento. Esta abordagem é especialmente útil no data mining de grandes
bases de dados de saúde eletrónicas populacionais
(registo ou processo clínico eletrónico)21.
Posicionamento dos Métodos
de Desproporcionalidade
em Farmacovigilância
A decisão de utilizar métodos de data mining em farmacovigilância deve ter em conta que estes métodos são complementares, e não substitutos das estratégias tradicionais de identificação de sinais, sendo necessário avaliar
previamente, a nível local/regional, o rigor dos critérios
de sinalização utilizados, a natureza e número de fármacos e eventos adversos a monitorizar, o impacto potencial em termos de saúde pública dos falsos positivos ou
falsos negativos e a disponibilidade de recursos22.
Os SNE são as fontes de dados mais utilizadas, fornecendo grande volume de informação do «mundo real» a
custo relativamente baixo, mas não permitindo calcular
incidências.
Os objetivos da utilização destes métodos são variados,
podendo ser usados como suplemento da análise tra-
ARTIGO DE REVISÃO
dicional de casos individuais, como ferramenta de
rastreio para identificar periodicamente uma lista de
potenciais sinais a investigar mais aprofundadamente ou para detetar dados mais complexos, como interações medicamentosas.
A performance destes métodos depende da qualidade
dos dados, das circunstâncias locais, da combinação
com os métodos tradicionais e da sua interpretação,
salientando-se que maior complexidade não é necessariamente sinónimo de maior precisão23.
Conclusões
A farmacovigilância constitui um processo de gestão de
risco em relação à utilização de medicamentos em todo
o seu ciclo de vida e envolvendo tanto a monitorização
epidemiológica de populações como casos individuais.
A necessidade de identificar reações adversas graves
ou raras de forma mais precoce e eficiente levou ao desenvolvimento de métodos quantitativos de análise de
grandes bases de dados, baseados nos SNE ou noutras
fontes, como registos ou processos clínicos eletrónicos.
A determinação de medidas de desproporcionalidade
permite identificar potenciais sinais que, se o justificarem em termos de plausibilidade, gravidade e/ou relevância para a saúde pública, podem, em complementaridade com a análise clínica tradicional, levar à geração
de sinais que justifiquem análise mais aprofundada e
eventualmente a tomada de medidas reguladoras.
Referências Bibliográficas
1. World Health Organization. The importance of pharmacovigilance
– safety monitoring of medicinal products. WHO. Geneva. 2002.
2. Hauben M, Aronson JK. Defining “signal” and its subtypes
in pharmacovigilance based on a systematic review of previous
definitions. Drug Saf. 2009;32(2):99-110.
3. CIOMS Working Group VIII. Practical aspects of signal detection
in pharmacovigilance. Geneva. 2010.
4. Hammad TA, Pinheiro SP, Neyarapally GA. Secondary use of
randomized controlled trials to evaluate drug safety: a review of
methodological considerations. Clinical Trials. 2011;8:559-570.
5. The Uppsala Monitoring Centre. Safety Monitoring of Medicina
Products. Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance
Centre. 2000.
6. Macedo AF, Marques FB, Ribeiro CF, Teixeira F. Causality
assessment of adverse drug reactions: comparison of the results
obtained from published decisional algorithms and from the
evaluations of na expert panel, according to diferente level of
imputability. J Clin Pharm Ther. 2003;28:137-143.
7. Härmark L, van Grootheest AC. Pharmacovigilance: methods,
recent developments and future prespectives. Eur J Clin Pharmacol.
2008;64:743-752.
8. Ahmad SR. Adverse Drug Event Monitoring at the Food and
Drug Administration. Your Report Can Make a Difference. J Gen
Intern Med. 2003;18:57-60.
9. Qureshi ZP, Seoane-Vasquez E, Monguio RR et al. Market
withdrawal of new molecular entities approved in the United States
from 1980 to 2009. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011;20:772-777.
10. Wysowski DK, Swartz L. Adverse Drug Event Surveillance
and Drug Withdrawals in the United States, 1969-2002. The
Importance of Reporting Suspected Reactions. Arch Intern Med.
2005;165:1363-1369.
11. Raine JM. Risk Mangement – a European regulatory view, in
Pharmacovigilance. 2nd edition. Mann RD, Andrews EB, eds.
Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd; 2007.
12. Pal SN, Duncombe C, Falzon D, Olsson S. WHO Startegy
for Collecting Safety Data in Public Health Programmes:
Complementing Spontaneous Reporting Systems. Drug Saf.
2013;36:75-81.
13. Wilson AM, Thabane L, Holbrook A. Application of data
mining techniques in pharmacovigilance. Br J Clin Pharmacol.
2003;57(2):127-134.
14. Bate A., Evans SJW. Quantitative signal detection using
spontaneous ADR reporting. Pharmacoepidemiol Drug Saf.
2009;18(6):427-436.
15. Almenoff JS, Pattishall EN, Gibbs TG, et al. Novel Statistical
Tools for Monitoring the Safety of Marketed Drugs. Clin Pharmacol
Ther. 2007;82(2):159-166.
16. Madigan D, Ryan P, Simpson S, Zorych I. Bayesian Methods in
Pharmacovigilance. In: Bernardo JM, Bayarri MJ, Berger JO, et al.
Bayesian Statistics 9. Oxford, UK: Oxford University Press; 2011.
17. Bate A, Lindquist M, Edwards R, Orre R. A Data Mining Approach
for Signal Detection and Analysis. Drug Saf. 2002;25(6):393-397.
18. EMEA. Guideline on the use of statistical signal detection
methods in the EudraVigilance Data Analysis System. EMEA. 2008.
19. Pariente A, Avillach P, Salvo F, et al. Effect of Competition Bias
in Safety Signal Generation. Drug Saf. 2012;35:855-864.
20. Waller P. The Process of Pharmacovigilance. in: An Introduction
to Pharmacovigilance. Oxford, UK: Wiley-Blackwell; 2009.
21. Trifirò G, Pariente A., Coloma PM, et al. Data mining on
electronic health record databases for signal detection in
pharmacovigilance: which events to monitor? Pharmacoepidemiol
Drug Saf. 2009;18:1176-1184.
22. Hauben M, Reich L. Drug-induced pancreatitis: lessons in data
minig. Br J Clin Pharmacol. 2004;58(5):560-562.
23. Poluzzi E, Raschi E, Piccinni C, De Ponti F. Data Mining
Techniques in Pharmacovigilance: Analysis of the Publicly
Accessible FDA Adverse Event Reporting System (AERS). In:
Karahoca A, ed. Data Mining Applications in Engineering and
Medicine; 2012.
Rev Port Farmacoter | 2014;6:31-35
35