nervoso medial
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FETUS-CENTRO DE ESTUDOS PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA FETAL SISTEMA NERVOSO CENTRAL ANORMALIDADES DE ESTRUTURA DA LINHA MÉDIA -AGENESIA DE CORPO CALOSO -HOLOPROSENCEFALIA CRISTINA LOPES RIBEIRO SÃO PAULO,2011 CRISTINA LOPES RIBEIRO SISTEMA NERVOSO CENTRAL ANOMALIAS ESTRUTUTAIS DE LINHA MÉDIA -AGENESIA DE CORPO CALOSO -HOLOPROSENCEFALIA MONOGRAFIA APRESENTADA PARA POSGRADUAÇÃO EM MEDICINA FETAL DO CENTRO DE ESTUDOS –FETUS, COMO \ REQUISITO PARCIAL PARA CONCLUSÃO DO CURSO. ORIENTADOR: Dr EDUARDO V. ISFER SÃO PAULO, 2011 DEDICATÓRIA Dedico esta monografia, primeiramente, a Deus, pelo dom que recebi e pela nova chance de dedicar-me a minha profissão, a meus pais que me proporcionaram a oportunidade de estar aqui, pelo incentivo de lutar pelos meus ideais e principalmente por sempre acreditarem e confiarem em mim. Ao meu marido que mesmo distante, sempre esteve presente em todos os momentos, aos meus filhos pelo amor incondicional e compreensão pelos períodos de ausência. RESUMO As anomalias de linha média, aqui representadas pela Agenesia de Corpo Caloso e a Holoprosencefalia, ocorrem devido a uma falha de clivagem durante o período embrionário. Atualmente com o advento da ultra-sonografia, principalmente na melhora significativa na qualidade dos equipamentos com conseqüência da imagem fetal, tornou-se rotineiro e fundamental o diagnóstico pré-natal. Este diagnóstico possibilita a equipe médica e multidisciplinar escolher a melhor conduta e orientar os pais e familiares sobre o prognóstico, possíveis tratamentos neonatais e aconselhamento genético visando gestações futuras. PALAVRAS CHAVES: AGENESIA DO CORPO CALOSO, HOLOPROSENCEFALIA E ULTRA-SOM. 1 SUMÁRIO I. OBJETIVO...............................................................................03 II. INTRODUÇÃO........................................................................04 III. CONCEITO............................................................................06 IV. AGENESIA DO CORPO CALOSO - INCIDÊNCIA...........................................................................14 - ETIOPATOGÊNIA..................................................................14 - CLASSIFICAÇÃO...................................................................15 - ANOMALIAS ASSOCIADAS..................................................17 - DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL.................................................18 - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.............................................21 - CONDUTA PRÉ-NATAL........................................................22 - CONDUTA OBSTÉTRICA.....................................................23 - ASSISTÊNCIA NEONATAL...................................................23 - PROGNÓSTICO....................................................................24 V. HOLOPROSENCEFALIA - INCIDÊNCIA..........................................................................26 - ETIOPATOGÊNIA..................................................................26 - CLASSIFICAÇÃO...................................................................28 - ANOMALIAS ASSOCIADAS..................................................32 2 - DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL.................................................36 - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.............................................37 - CONDUTA PRÉ-NATAL........................................................38 - CONDUTA OBSTÉTRICA.....................................................38 - ASSISTÊNCIA NEONATAL...................................................39 - PROGNÓSTICO....................................................................40 VI. CONCLUSÃO..........................................................................42 VII.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................43 3 OBJETIVO Este estudo tem como objetivo a realização de revisão bibliográfica sobre as anomalias estruturais da linha média, em especial a Agenesia do Corpo Caloso e a Holoprosencefalia. O conhecimento dos médicos em geral, principalmente dos obstetras, fetólogos e pediatras é de fundamental importância, pois permite que estes profissionais possam fazer o diagnóstico adequado, classificar estas patologias, para posteriormente escolher a melhor conduta e principalmente orientar os pais e familiares. Todos sabemos que no advento de uma gestação, os pais sempre idealizam a criança perfeita, sendo assim possuem uma certa ansiedade em relação ao desenvolvimento motor e intelectual da mesma. Este fato se agrava quando é realizado qualquer diagnóstico de alteração do sistema nervoso central. Assim sendo o diagnóstico preciso da anormalidade e o conhecimento dos fatores que implicam estas patologias, possibilitam um atendimento diferenciado a estas gestantes e uma abordagem mais detalhada, bem como acompanhamento por uma equipe multidisciplinar, sem esquecer da necessidade de aconselhamento genético visando futuras gestações. 4 INTRODUÇÃO A ultra-sonografia vem sendo utilizada para estudo fetal desde a década de 60, onde foi largamente utilizada por obstetras e radiologistas. ( Isfer, 1996 e Mauad, 2006 ). Sabe-se que nas últimas duas décadas houve um grande aprimoramento da ultra-sonografia obstétrica, devido a melhora dos equipamentos ( Doppler, ultra-som tridimensional e melhora na metodologia ), aumento no treinamento e experiência dos profissionais que realizam estes exames. Atualmente o ultra-som tornou-se um exame de rotina durante o pré-natal, inclusive na rede pública de saúde, onde o acesso das gestante a este método aumentou significativamente juntamente com a criação de protocolos de atendimento à gestantes. Hoje o ultra-som é o único método não invasivo e direto, onde o feto pode ser avaliado, fazendo com que o obstetra deixe de ter uma conduta contemplativa e passe a avaliar e a buscar possíveis anormalidades e/ou alterações nos compartimentos fetais, maternos e placentários. O primeiro diagnóstico de malformação fetal foi realizado por Sudem em 1964, e se tratava de uma anomalia do sistema nervoso central, a anencefalia. Desde então entre os diagnósticos mais importantes de avaliação fetal estão as anomalias neurológicas, pois são responsáveis por aproximadamente por 50% das anomalias estruturais diagnosticada no período pré-natal, e possuem um índice de 90-95% dos casos de diagnóstico de malformação neurológica diagnosticado no exame ultra-sonográfico de rotina. ( Isfer, 1996) . A sensibilidade diagnóstica ultra-sonográfica na detecção de holoprosencefalia 5 segundo Mauad, 2006, é de 89%. A acurácia da ultra-sonografia no diagnóstico de malformações fetais depende da população estudada; assim, a sensibilidade no diagnóstico das anomalias fetais em gestações de baixo risco varia de 14 a 85% e a especificidade, de 93 a 99%. Por outro lado, quando a avaliação é feita em gestantes de alto risco, a sensibilidade do método varia de 27 a 99%, com especificidade de 96 a 100% ( Park, 2001 ). A sistematização do exame morfológico fetal deve obedecer a uma seqüência metodológica, de forma a permitir uma completa avaliação do feto, sugere-se iniciar o exame pela avaliação da cabeça e da face, em seqüência descreverei a metodologia adequada para a avaliação e detecção de anomalias do sistema nervoso central e da face : - cabeça/face : diâmetro biparietal , diâmetro occipto-frontal, circunferência craniana, diâmetro interorbitário, ventrículo lateral, plexo coróide, fossa posterior, cerebelo, vérmis, corpo caloso, pálpebras, narinas, maxilares, germes dentários, palato, língua, orofaringe, orelhas e perfil ( Costa, 2005 ). Devendo seguir com o exame detalhado de todo o feto. A ultra-sonografia é o método ideal para orientar o clínico em relação a idade gestacional, bem-estar e anatomia fetal, destaca-se pela inocuidade, baixo custo e alta capacidade diagnóstica, portanto é um método propedêutico que inegavelmente, trouxe vários benefícios para a obstetrícia moderna, sendo um dos principais métodos de avaliação fetal o que possibilitou a avaliação detalhada das estruturas fetais, possibilitando o diagnóstico precoce de anomalias fetais e possibilitando o tratamento do feto como um paciente. Por estes fatos a ultra-sonografia tornou-se obrigatória no acompanhamento de rotina pré-natal, possibilitando o diagnóstico de malformações do sistema nervoso central, neste caso da holoprosencefalia, da agenesia do corpo 6 caloso e de outras malformações associadas. È inegável que após avaliação detalhada do feto malformado o prognóstico poderá ser traçado de maneira mais adequada, favorecendo além dos pais e familiares, todos os profissionais envolvidos no acompanhamento do caso, como obstetras, fetólogos, neonatologistas, cirurgião pediátrico, cirurgião plástico, fonoaudiólogo, ortodontista, neurologista, psicólogo, etc). CONCEITO Para iniciarmos o estudo sobre as anormalidades da linha média precisamos relembrar sobre o desenvolvimento embrionário do sistema nervoso central . Sabemos que a Agenesia do Corpo Caloso é uma anomalia congênita, motivada por um defeito migratório telencefálico que pode ser parcial ou completo ( Maranhão, 2010) e que a Holoprosencefalia é uma malformação complexa e rara que acomete o sistema nervoso central na sua embriogênese, no qual durante o desenvolvimento cerebral ocorre comprometimento dos seus estágios iniciais de diferenciação ( Massonetto, 2003 ). EMBRIOLOGIA, DIVISÕES e ORGANIZAÇÃO GERAL do SISTEMA NERVOSO O estudo do desenvolvimento embrionário do sistema nervoso é muito importante pois nos permite entender muitos aspectos da sua anatomia. Muitos termos largamente utilizados para demonstrar partes do encéfalo adulto baseiam-se na embriologia. 7 . Fig 1: Fonte goianoycolombia.blogspot.com Origem do Sistema Nervoso Dos três folhetos embrionários é o ectoderma que está em contato com o meio externo ( sabe-se que durante a evolução, os primeiros neurônios surgiram na superfície externa dos organismos, fato este significativo, tendo em vista a função primordial do sistema nervoso de relacionar o animal com o ambiente ) e é deste folheto que se origina o sistema nervoso. O primeiro indício de formação do sistema nervoso consiste em um espessamento do ectoderma, situado acima da notocorda, formando a chamada placa neural. Sabe-se que para a formação desta placa e a subseqüente formação e desenvolvimento do tubo neural, tem importante papel, a ação indutora da notocorda e do mesoderma. A placa neural cresce progressivamente, torna-se mais espessa e adquire um sulco longitudinal denominado sulco neural, que se aprofunda para formar a 8 goteira neural, desenvolvendo as células que formam de cada lado uma lâmina longitudinal denominada crista neural, situada dorsalmente ao tubo neural . O tubo neural dá origem a elementos do sistema nervoso central, enquanto a crista neural dá origem a elementos do sistema nervoso periférico. Tubo Neural O fechamento da goteira neural e, concomitantemente, a fusão do ectoderma não diferenciado é um processo que se inicia no meio da goteira neural e é mais lento nas suas extremidades. Assim, em uma determinada idade, temos um tubo neural no meio do embrião e a goteira nas extremidades. Mesmo em fases mais adiantadas, permanecem nas extremidades cranial e caudal do embrião dois pequenos orifícios , que são denominados, respectivamente, neuróporo rostral e neuróporo caudal. Estas são as últimas partes do sistema nervosa à se fecharem. 9 Fig 2: Fonte /www.forp.usp.br/mef/embriologia/geral.htm Dilatações do Tubo Neural Desde o início da sua formação, o calibre do tubo neural não é uniforme. A parte cranial, que dá origem ao encéfalo adulto, torna-se dilatado e constitui o encéfalo primitivo, ou arquencéfalo, a parte caudal dá origem à medula do adulto, permanece com calibre uniforme e constitui a medula primitiva do embrião. 10 Dilatação do tubo neural: Fig3. Fonte:cienciasmorfologicas2.blogspot.com No arquencéfalo distinguem-se inicialmente três dilatações, que são as vesículas encefálicas primordiais denominadas : prosencéfalo, mesencéfalo e rombencéfalo. Com o subseqüente desenvolvimento do embrião, o prosencéfalo dá origem a duas vesículas , telencéfalo e diencéfalo. O mesencéfalo não se modifica, e o rombencéfalo origina o metencéfalo e o mielencéfalo. 11 Fig 4: Encefalon. Fonte: pt.wikipedia.org Fig: 5- Embrião 4 semanas: Fonte Google imagens. 12 - telencéfalo - prosencéfalo Dilatações do tubo neural -arquiencéfalo - mesencéfalo -medula primitiva - rombencéfalo - diencéfalo - metencéfalo - mielencéfalo Fig. 6: Embriologia e divisão do sistema nervoso central- Neuroanatomia Funcional, 2 edição- Ângelo Machado. O telencéfalo compreende uma parte mediana, da qual se invaginam duas porções laterais, as vesículas telencefálicas laterais. A parte mediana é fechada anteriormente por uma lâmina que constitui uma porção mais cranial do sistema nervoso e se denomina lâmina terminal. As vesículas telencefálicas laterais crescem muito para formar os hemisférios cerebrais e escondem quase completamente a parte mediana e o diencéfalo. O diencéfalo apresenta quatro pequenos divertículos: dois laterais, as vesículas ópticas, que formam a retina ; um dorsal, que forma a glândula pienal; e um ventral, o unfundíbulo que forma a neuro-hipófise. Cavidade do Tubo Neural A luz do tubo neural permanece no sistema nervoso do adulto, sofrendo em algumas partes, vária modificações. A cavidade dilatada do rombencéfalo forma o IV ventrículo. A cavidade do diencéfalo e a parte mediana do diencéfalo formam o III ventrículo. A luz do mesencéfalo permanece estreita e 13 constitui o arqueoduto de Sylvius, que une o III ao IV ventrículo. A luz das vesículas telencefálicas laterais formam, de cada lado, os ventrículos laterais, unidos ao III ventrículo pelos dois forames interventriculares ( ou de Monro ). O corpo caloso se desenvolve entre a 12ª e a 22ª semana de gestação. A ruptura ou falha na formação vascular pode ocasionar a agenesia completa ou parcial. Entre a 4ª e a 8ª semana de desenvolvimento embrionário ocorre a segmentação normal dos hemisférios cerebrais e do diencéfalo, também chamados de diverticulação. Quando existe falha da separação do prosencéfalo e do telencéfalo que formam os hemisférios cerebrais, e do diencéfalo, que forma o tálamo e o hipotálamo, podemos observar o formato final da vesívcula prosencefálica, que não apresentou seu desenvolvimento normal, segmentanto os hemisférios cerebrais., conhecido como Holoprosencefalia. 14 ANORMALIDADES DE ESTRUTURA DA LINHA MÉDIA AGENESIA DO CORPO CALOSO INCIDÊNCIA A prevalência da agenesia do corpo caloso estimada é de 1% da população ( Sanders et al, 1999 ) e ( Santos et al, 2008 ). Sabe-se que a agenesia de corpo caloso é uma malformação relativamente freqüente, atingindo taxa de 0,7% dos casos examinados de por pneumoencefalografia. Sua freqüência real ainda é desconhecida, pois existem casos assintomáticos. Os achados anatomopatológicos mostram incidência maior em relação aos diagnósticos tomográficos realizados na infância e na vida adulta ( Isfer, 1996 ). ETIOPATOGÊNIA O corpo caloso, a maior das comissuras inter-hemisféricas, é formado por um grande número de fibras mielínicas que cruzam o plano sagital mediano e penetram em cada lado no centro branco medular do cérebro, unindo áreas simétricas do córtex cerebral de cada hemisfério. Emergindo abaixo do esplênio do corpo caloso e arqueando-se em direção da comissura anterior, esta o fórnix, feixe complexo de fibras. Entre o corpo caloso e o fórnix estendese até o septo pelúcido, constituindo-se por duas delgadas lâminas de tecido nervoso que delimitam o seu cavum ( cavidade do septo pelúcido). O septo 15 pelúcido separa os dois ventrículos laterais. O corpo caloso é uma estrutura encefálica mediana cujas as fibras nervosas interconectam os hemisféricos cerebrais, permitindo troca de informações e a divisão do aprendizado e da memória entre os membros, portanto responsável pela função de aprendizado e memória.. Desenvolve-se entre a 12ª a 18ª semana de gestação. A agenesia completa se dá quando o fator desencadeante, freqüentemente eventos hipóxico-isquêmicos, ocorre precocemente na gestação, no período embrionário. A agenesia parcial ocorre tardiamente no desenvolvimento e pode afetar a porção anterior ou posterior do corpo caloso. A ausência parcial anterior é provavelmente causada por lesões destrutivas, inflamatória e anóxicas, enquanto a ausência posterior é resultado de agenesia focal ( Mauad, 2006). A ruptura ou falha na formação da vascular pode ocasionar agenesia completa ou parcial ( Sanders, 1999). CLASSIFICAÇÃO: A Agenesia do Corpo Caloso pode ser classificada em três grupos: 1) Sem envolvimento de outras áreas do cérebro; 2) Associada a outras disgenesias telencefálicas; 3) Fazendo parte de uma síndrome. A etiologia é heterogênea e inclui: 1) Anormalidades citogenéticas: 2) Metabólicas (erros inatos do metabolismo) ; 3) Síndromes genéticas; 16 4) síndrome alcoólica fetal. TERATOGÊNICOS Não há relados de nenhum teratogênico conhecido. Mas há relatos de que crianças expostas ao álcool intra-útero, apresentam alterações do neurodesenvolvimento do sistema nervoso central, que se manifestam como alterações estruturais do cérebro, incluindo a Agenesia do Corpo Caloso, fazendo com que esta seja uma das anomalias mais freqüentes na Síndrome Alcoólica Fetal, podendo acometer cerca de 6% destas crianças Por razões éticas, não é possível a realização de estudos experimentais para avaliar a ação do álcool em mulheres grávidas. Estudos em aves e em animais foram realizados para avaliar os efeitos teratogênicos do álcool e também mais detalhadamente , in vitro, por meio de culturas de determinados tecidos e células. Em diferentes fases da gravidez, o álcool retardou a maturação de áreas craniofaciais de embriões de camundongos, devido ao dano celular ao longo da borda da prega neural anterior ( Mesquita, 2005 ). Existem, ainda relatos associando a agenesia de corpo caloso fetal com infecção congênita ( toxoplasmose e rubéola ), esclerose tuberosa e mucopolissacoridose. 17 CARACTERÍSTICAS HEREDITÁRIAS A maioria dos defeitos isolados é esporádica. As síndromes autossômicas dominantes, recessivas e ligadas ao X têm sido descritas. A agenesia de corpo caloso pode estar associada a síndromes cromossômicas como as trissomias 13 e 18 ( como parte integrante da seqüência da holoprosencefalia ) e translocações ( Sanders, 1999 ) e ( Isfer, 1996 ). ANOMALIAS ASSOCIADAS A agenesia de corpo caloso é rara, e consiste em um defeito do desenvolvimento da comissura inter-hemisférica podendo ser total ou parcial, manifestando-se como uma forma particular de hidrocefalia . Pode ocorrer isolada ou associada a outras anomalias. Entre estas incluem-se: - Dismorfismo facial em 30% a 45% dos casos ( microftalmia, hipertelorismo, fenda palatina ); - Outras malformações em 45% dos casos, tais como anomalias vertebrais ( vértebras em bloco, hemivértebras ) e vísceras ( genito-urinárias e cardíacas ). - Lipomas de linha média; - Cistos inter-hemisféricos; - Malformação de Dandy-Walker, a investigação da fossa posterior deve também ser detalhada, pois a associação com esta síndrome não é rara. - Malformação de Arnold-Chiari tipo II; - Heterotopias; - Porencefalias; 18 - Anomalias cardíacas; - Anomalias genitourinárias; Mais de oitenta síndromes cromossômica, genéticas e esporádicas tem sido descritas com agenesia do corpo caloso, incluindo as trissomias do 13 e do 18. DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL O diagnóstico no ultra-som é geralmente tardio. Antes da 26ª semana a agenesia de corpo caloso total pode ser suspeitada frente a sinais indiretos, são eles : - a não identificação do cavum do septo pelúcido; - a ausência ou interrupção do eco médio, isolada ou associada a hidrocefalia; - presença de malformações faciais ou vertebrais. A partir da 26ª semana de gestação, a distenção moderada do III ventrículo, em corte transverso ( diâmetro biparietal , e o afastamento dos ventrículos laterais obrigam o ultra-sonografista a praticar outros cortes ( coronal anterior e sagital mediano ) , os quais podem revelar as seguintes alterações: - expansão ascendente do III ventrículo, interposto entre os ventrículos laterais; -afastamento anormal dos cornos frontais e dos corpos dos ventrículos laterais, cuja parede interna torna-se côncava em sua região superior (aspecto de cabeça de touro); -ausência de visibilidade total ou parcial do corpo caloso; - disposição radial e espessamento característico dos sulcos da face interna dos hemisférios em torno dos ventrículos. Após a 34ª semana, a dilatação moderada dos cruzamentos ventriculares e o alargamento dos cornos occipitais contrastam com os cornos frontais 19 adelgaçados. Esses sinais indiretos podem ser os únicos a alertar sobre a existência de uma possível agenesia de corpo caloso parcial. O diagnostico de ACC requer exame de imagem, sabe-se o fato que o exame de ultra-sonografia reconhece a condição já a partir de vigésima semana de gestação e a deixar de salientar que a ressonância magnética (RM) é o padrão ouro, revelando aspectos considerados clássicos, especialmente na fase neonatal, mas atualmente sendo usada para diagnóstico pré-natal através da avaliação fetal. O corpo caloso geralmente não é visualizado através dos cortes habituais da ultra-sonografia, assim o seu diagnóstico deve ser considerado ante a presença de outros sinais ecográficos indiretos, como a elevação do terceiro ventrículo , a septação dos ventrículos laterais, a configuração em lágrima dos ventrículos laterais ( causada pelo aumento do diâmetro dos cornos posteriores do mesmo ) e a ausência do cavum do septo pelúcido. Em cortes sagitais , o uso do mapeamento Doppler para avaliação da artéria pericalosa pode auxiliar no seu diagnóstico. 20 Fig 07: RNM Crânio-Agenesia do Corpo Caloso. Fonte: Neurosanjuan.com.ar Fig 08: RNM Agenesia Corpo Caloso, Fonte: Enscer.com.br 21 Fig 09 : Ultra-som, corte sagital, ausência de corpo caloso. Fonte: Centrus.com.br DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL - Holprosencefalia lobar pois os ventrículos laterais e o terceiro ventrículo aparentemente estão unidos. A foice não é visualizada, pois não está presente na linha mediana e os ventrículos laterais estão separados; - Cisto Aracnóide, apresentando-se de forma irregular e dificilmente visualizado na linha média, em geral não observa-se dilatação ventricular; - Ventrículomegalia Lateral Moderada, onde todo o ventrículo está dilatado e o terceiro ventrículo está moderadamente dilatado e na posição normal. Atenção: - A síndrome de Dandy-Walker é a associação mais comum conforme já foi 22 relatado, nesta situação o vérmis cerebelar encontra-se menor que o esperado e estará circundado por um quarto cisto ventricular; - Na encefalocele e na mielomeningocele a cisterna magna não será visível e o cerebelo estará “achatado”, descrito como o sinal da “banana”; - A Síndrome de Aicardi ocorre apenas em fetos do sexo masculino e pode estar associado a anomalias vertebrais; - Quando houver suspeita de anomalias cromossômicas, como trissomias do 8, 13 e 18, procurar os estigmas próprios destas anomalias; -deve-se sempre pesquisar se há existência de hérnias diafragmáticas, anomalias cardíacas, agenesia ou displasia do pulmão, agenesia renal ou rim displásico. CONDUTA PRÉ-NATAL A conduta pré-natal deve ser realizada de forma adequada, de maneira individualizada e sem esquecer de realizar uma orientação adequada à gestante e aos familiares, sem esquecer de solicitar um cariótipo fetal, pois é essencial que seja feito o estudo cromossômico. Também devemos fazer uma busca minuciosa da morfologia fetal para diagnosticar anomalias associadas, para tanto é importante associar a avaliação morfológica fetal e a ecocardiografia fetal está indicada . Como as infecções congênitas podem ser as causadoras desta anomalia, a sorologia para toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus e do vírus da herpes simples devem ser realizados através do sangue materno. As consultas adicionais ao pré-natal de baixo risco vão depender das alterações e/ou patologias associadas. 23 CONDUTA OBSTÉTRICA Não existe indicação de alteração da conduta obstétrica quando a Agenesia do Corpo Caloso cursa de forma isolada, não devendo ocorrer complicações nesta situação. Sempre que houver associação com outras alterações deverá haver mudança na conduta . Preferencialmente o parto deverá ocorrer em um centro de atenção terciária, com amplos recursos para diagnóstico e controle dos recém-nascidos, em especial aqueles que possuem malformações múltiplas. ASSISTÊNCIA NEONATAL Geralmente, quando ha necessidade de ressuscitação, não tem sido relatado nenhum problema específico. Mas em casos onde existam defeitos associados, principalmente do sistema nervoso central, esta anomalia pode se tornar um fator dominante e de piora do quadro clínico, sendo assim, as decisões deverão ser tomadas em decorrência destas alterações. Como já relatado o nascimento deverá ocorrer em um centro de atenção terciário, pois o transporte não é indicado nestas situações. Após o nascimento está indicado a confirmação do defeito e avaliação de possíveis alterações associadas, tendo como padrão ouro a ressonância magnética nuclear. Também é importante realizar um rastreamento dos distúrbios metabólicos hereditários. No berçário o desenvolvimento e o controle subseqüente são determinados 24 pela(s) lesões e/ou patologias associadas. PROGNÓSTICO O corpo caloso é uma estrutura filogeneticamente recente, assim sendo, sua ausência não é essencial para as funções vitais ( Isfer, 1996 ). A agenesia isolada pode ser compatível com bom desenvolvimento mental, mesmo em casos onde pode estar associada a cisto inter-hemisférico. Também pode apresentar de maneira assintomática, sendo descoberta apenas em exame neurológico pela pesquisa de déficits sensitivos ( dificuldade para diferenciação de formas de objetos, temperatura e peso ). Por outro lado em caso de malformações cerebrais associadas, o prognóstico neurológico torna-se sensivelmente comprometido. Do ponto de vista clínico e prognóstico, pode-se descrevê-la da seguinte maneira: 1 - Macrocefalia com ou sem sinais neurológicos e/ou retardo mental; 2 - Síndrome de Aicardi ( convulsões, corioretinite lacunar, retardo mental, microcefalia e anomalias vertebrais ). Acomete exclusivamente o sexo feminino, sendo letal para o masculino. Esta síndrome é classificada como autossômica dominante ligada ao sexo. 3- Normo ou microcefalia com sinais neurológicos de retardo mental. As duas últimas formas possuem um péssimo prognóstico. Entretanto, a primeira é a mais freqüente, cursando, de modo geral com prognóstico reservado. Porém, existem casos descritos de intelecto normal. Em vista destes aspectos, torna-se difícil propor uma decisão objetiva nos casos de diagnóstico intra-útero de agenesia de corpo caloso, principalmente quando se referem aos casos do tipo “1” ( descrito acima ) ou das formas assintomáticas. 25 Em resumo, a importância do diagnóstico antenatal da agenesia do corpo caloso, serve para diferenciar se esta é ou não decorrente de outras malformações e avaliar anomalias associadas. Em caso de hidrocefalia, se for decorrente da agenesia de corpo caloso isolada, à conduta obstétrica não difere da habitual. Pacientes com agenesia do corpo caloso isolada são freqüentemente assintomáticos, sendo assim, o seu prognóstico favorável,quando isolada e assintomática, em até 80% dos pacientes, ou apresentar discreto déficit neurológico. Os casos mais graves podem apresentar graus variados de psicose, epilepsia ou retardo mental. As anomalias associadas incluem hidrocefalia, microcefalia, paquigiria e lissencefalia. Os achados clínicos relatados são, principalmente, dificuldade no aprendizado e epilepsia (> 40%). Mais recentemente vem sendo associada a várias desordens neuropsiquiátricas, incluindo déficit de atenção, hiperatividade e esquizofrenia. 26 HOLOPROSENCEFALIA INCIDÊNCIA Na Holoprosencefalia a prevalência ao nascimento é de 0,06% a 0,02/1.000, sendo estimada em 4/1.000 nos embriões, também à relatos de 1/16.000 nascidos vivos e 1/200 abortos espontâneos, com maior predominância no sexo feminino ( 3:1 ) ( Isfer, 1996 ). Podendo ser descrito mais detalhadamente como para cada feto do sexo masculino ocorrem três do sexo feminino na holoprosencefalia alobar e de maneira igual na forma lobar. Apresenta-se de forma freqüente nos embriões humanos provenientes de abortamento espontâneo, atingindo a proporção de 1 caso para cada 250 abortos espontâneos ( Castro, 2000 ) e podendo estar presente em até 4% dos casos ( Isfer, 1996 ), sendo esta incidência 60 vezes maior que a encontrada em neonatos. ETIOPATOGENIA O termo holoprosencefalia deriva do aspecto final apresentado pela condição, o qual nos remete ao formato final da vesícula prosencefálica, que não apresentou o seu desenvolvimento normal segmentando-se nos hemisféricos cerebrais e diencéfalo, também chamados de distúrbio de diverticulação. Nesta situação podemos afirmar que consiste em uma malformação da linha média, caracterizada pela falha da separação entre o prosencéfalo eo telencéfalo, que formam os hemisférios cerebrais, e o diencéfalo, que forma o tálamo e o hipotálamo. 27 Este evento ocorre entre a 4ª e a 8ª semana de desenvolvimento embrionário. A gravidade da lesão depende do grau de separação dos hemisférios cerebrais. A sua etiopatogenia se refere à ausência de clivagem da vesícula prosencefálica. Tal anomalia relaciona-se às seguintes condições: - aneuploidias ( mais frequentemente trissomia do 13 ); - triploidias; - monossomias; -mosaicisnmos; - síndrome de Meckel; - pacientes diabéticos tipo I. - teratogênicos como o alcalóide da planta Veratum californium, o etanol, salicilatos, fenitoína e ácido retinóico; - tabagismo também tem sido estudado como um possível agente teratogênico; - infecções congênitas como o citalomegalovírus, rubéola, toxoplasmase; Sabe-se que até o momento nenhum mecanismo fisiopatológico foi definido em relação ao mecanismo de ação dos agentes infecciosos. - CARACTERÍSTICAS HEREDITÁRIAS O fator familiar também tem sido implicado na sua gênese, mas com marcada heterogênicidade genética. Pode apresentar herança dominante, recessiva ou ligada ao sexo. Esta anomalia tem sido descrita como parte integrante em diversas síndromes, como as síndromes ,de Aicardi, de Andermann, acrocalosal, da fenda facial mediana, entre outras. 28 Raras famílias apresentam herança autossômica dominante e autossômica recessiva. Mas existem relatos de síndromes de malformações múltiplas, incluindo a Síndrome de Meckel ( autossômica recessiva ), a Síndrome de Aicardi ( dominante ligada ao x ), a Síndrome de Fryns e a Síndrome de Hidroletalus ( autossômica recessiva ), são descritas com holoprosencefalia ( Sanders, 1999 ). CLASSIFICAÇÃO Pode ser classificada devido ao grau de diferenciação da vesícula prosencefálica e se associa com o prognóstico e o número de anomalias associadas, concomitantes em cada tipo , sendo mais grave e com apresentação fenotípica mais extrema no tipo alobar, portanto a holoprosencefalia pode ser classificada em três tipos: Fig. 10: Fonte www.fetalmed.net 1 – Alobar: na holoprosencefalia alobar, a forma mais grave, há completa ausência de diverticulação. Pacientes tem defeitos característicos de linha média, como ciclopia ( uma órbita com prosbócide e nariz ausente ), 29 hipertelorismo, fenda labial e micrognatia. No exame ultra-sonográfico há cavidade ventricular única na linha mediana, tálamos ecogênicos fundidos na linha mediana e um manto cortical indiferenciado cobrindo a cavidade monoventricular. O terceiro ventrículo, a foice e a fissura inter-hemisférica estão ausentes. O cerebelo e o tronco cerebral permanecem, todavia, relativamente normais. Fig 11: Ultra-som Holoprosencefalia Alobar. Fonte: Goldbamboo.com 30 Fig 12 : RNM Holoprosencefalia Alobar. Fonte: Theneurostation.com 2 – Semilobar: na holoprosencefalia semilobar , uma forma intermediária, uma separação parcial dos hemisférios cerebrais pode ocorrer. Alterações faciais moderadas podem ocorrer, incluindo hipotelorismo, lábio leporino e palato fendido. Os achados ultra-sonográficos, incluem um corpo ventricular único com os tálamos fundidos, rudimentos da fissura inter-hemisférica. O corpo caloso pode estar ausente ou incompleto. O terceiro ventrículo está normal ou ausente. O quarto ventrículo e o cerebelo freqüentemente estão normais. 31 Fig 13: Ultra-som Holoprosencefalia semi-lobar com presença de hemisférios cerebrais. Fonte: Drmimeneuroanatomia.blogspot. 3 - Lobar : a holoprosencefalia lobar é a forma menos grave. Anomalias faciais não se encontram presentes. Os cornos frontais permanecem fundidos e o septo pelúcido está ausente ou incompleto. Na ultra-sonografia os ventrículos são alargados e os cantos angulados. A fissura inter-hemisférica está presente e alargada. A porção posterior encontra-se freqüentemente normal. 32 Fig 14: Holoprosencefalia lobar. Fonte: Scielo.br ANOMALIA ASSOCIADAS A Holoprosencefalia pode ocorrer de forma isolada ou associada a diferentes anormalidades craniofaciais, pois geralmente estão associadas à malformações da linha média facial, aumentando em 80% dos casos a gravidade da doença. As anormalidades faciais mais freqüentes são : - Clicopia: representa um defeito grave no desenvolvimento inicial da linha média facial, incompatível com a vida, com prevalência de 1-3 em cada 100.000 nascimentos ( Saldarriaga W, 2007 ) . Associada a holoprosencefalia alobar , onde observa-se a fusão das órbitas, que pode ser parcial ou completamente fundidos, formando um olho central, portanto podem apresentar-se de forma anoftálmica ( ausência congênita dos olhos ), 33 monooftálmica ( um olho único ) ou sinoftálmica ( fusão dos dois olhos ). Também não há formação de um nariz verdadeiro, com as placas olfativas estando consolidadas numa prosbóscite única localizada acima da única órbita, implantação baixa do pavilhão auricular e ausência do filtro do lábio superior. Os ossos etmoidais e outras estruturas ósseas da linha média estão ausentes. A trissomia do 13 é a alteração cromossômica mais freqüente associada à esta anomalia . Fig 15: Ciclopia. Fonte: Google imagens. - Etmocefalia: ausência de nariz, com placas olfativas consolidadas numa prosbócide única. Ocorre hipotelorismo extremo ( duas órbitas protusas ), com o prosbócide localizando-se geralmente no mesmo plano que as órbitas. 34 Fig 16 : Feto sinoftalmia. Fonte: Scielo.br -Cebocefalia: possui uma incidência de 1:16.000 nascidos vivos, onde observase características de macaco, apresentando nariz rudimentar, com uma narina única. As duas órbitas estão presentes mas associadas com hipotelorismo. Fig 17: Síndrome de Patau. Fonte: esds1.pt 35 - Fenda labial mediana: também chamada de agenesia pré-maxilar, é a manifestação da linha média da face envolvendo área do filtro do lábio superior, na qual este encontra-se ausente. Diferencia-se do lábio leporino comum, encontrado lateralmente ao filtro, e em geral sem alterações do sistema nervoso central. O lábio leporino mediano pode estar associado a hipotelorismo e fenda palatina. Fig 18: Síndrome Patau, Fenda Palatina Mediana. Fonte: Google imagens. - Outras alterações também podem estar associadas, são elas : polidactilia, hexadactilia, exoftalmia, cistos renais, displasia renal, agenesia renal, hidronefrose, hidriopsia fetal, onfalocele, malformações cardiovalculares, meningomielocele e anormalidades intestinais. 36 DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL O que chama inicialmente a atenção para o diagnóstico ultra-sonográfico é o aumento da formação cística intracraniana com ventrículos cerebrais não segmentados, designado por alguns autores como “ventrículo em ferradura” ou “ em forma de C “, em cortes coronais. Neste mesmo plano não se observa o cavo do septo pelúcido, o qual excluiria o diagnóstico, se presente. A ausência do eco médio e os tálamos fundidos também são bastante característicos. No diagnóstico de holoprosencefalia o examinador deve direcionar a investigação de forma detalhada para a face fetal, já que encontra-se alterada concomitantemente, em até 87% dos casos . A falha da segmentação do prosencefálo pode ocorrer tanto no plano sagital ( manifestada no aspecto de ventrículo único ) , quanto no plano axial ( manifestada nas alterações dos tratos ópticos e olfativo, por meio de hipotelorismo, da probócide ou da ciclopia ). Dentre as anormalidades associadas encontram-se as anormalidades da face , incluindo fenda palatina mediana. O diagnóstico diferencial pode ser realizado com a hidrocefalia, a hidrancencefalia e a agenesia do corpo caloso. Os tipos menos diferenciados ( alobar e semilobar ) tendem a apresentar diagnóstico mais reservado no que se refere à sobrevida, assim como no retardo mental. A sensibilidade diagnóstica ultra-sonográfica na detecção de hoprosencefalia é estimada em 89%. Pode ocorrer polidrâmnia, a placenta geralmente é normal e geralmente apresenta restrição de crescimento intrauterino. 37 Deve-se salientar que o diagnóstico pode ser realizado precocemente, através da avaliação transvaginal ao redor da 13ª semana de gestação. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL - Hidranencefalia onde pode-se diferenciar por não apresentar os tálamos fundidos e pode-se observar o terceiro ventrículo; - Hidrocefalia na sua forma maior, sendo importante a diferenciação; - A forma alobar pode ser confundida com estenose de aqueduto de, se a fusão posterior dos ventrículos e a ausência do terceiro ventrículo passarem despercebidas; - Esquizencefalia pode envolver ambos os hemisférios cerebrais com seu defeito cístico, mas geralmente com uma forma assimétrica, e os demais ventrículos estão com aspecto anormal; - Cisto de Dandy-Walker maciço pode dar a impressão de um ventrículo comum dilatado, mas o sistema supratentorial normal estará visível; - A Agenesia do Corpo Caloso pode simular a forma lobar. O terceiro ventrículo estará separado dos ventrículos laterais e localizado em um nível superior. Deve-se prestar atenção se existem estigmas da trissomia do 13, como mãos e pés anormais, encefalocele e outros problemas associados como, doença cardíaca congênita ( problemas de saída dupla ), onfalocele e síndrome de Dandy-Walker. 38 CONDUTA PRÉ-NATAL Deve ser realizado o estadiamento da holoprosencefalia para tentar prever o prognóstico. O diagnóstico de alterações cromossômicas deve ser realizado através do estudo citogenético, mesmo na gravidez avançada, pois assim poderemos orientar as futuras gestações. A ecocardiografia é importante para avaliar se existe malformações cardíacas associadas. Deve ser feito uma avaliação cuidadosa da glicemia materna, em busca de diagnosticar diabetes materna. Sorologia para para citalomegalovírus, rubéola e toxoplasmose devem ser solicitados de forma rotineira Acompanhamento com equipe multidisciplinar é o ideal, e intervenções terapêuticas intra-útero são contra-indicadas. CONDUTA OBSTÉTRICA Não é recomendada intervenções na gravidez como cesariana ou parto prematuro, pois todas as formas de holoprosencefalia apresentam um péssimo prognóstico. Muitas vezes a gestação cursa com polidrâmnia, que ocasiona espontaneamente o parto prematuro. O pólo cefálico deve ser avaliado para avaliar se há possibilidade de parto normal. Na conduta obstétrica é importante o acompanhamento em um centro de 39 referência de medicina fetal. O cariótipo fetal é uma opção na confirmação do diagnóstico etiológico e no aconselhamento futuro para o casal acometido com um filho portador da condição. Para casos de transmissão através de anomalias autossômicas dominantes, o risco de recorrência pode chegar a 18 %, sendo que, para os casos isolados, o risco empírico calculado de recorrência é de 6 %. ASSISTÊNCIA NEONATAL Quando for estabelecido o diagnóstico deve-se ter uma conversa franca com a família para determinar , antes do parto, sobre as medidas de ressuscitação. Recomenda-se que o nascimento ocorra em um centro de atenção terciário, com uma equipe de neuropediatria e exames disponíveis, principalmente se houver necessidade de confirmação do diagnóstico. Além dos sinais clínicos recomenda-se realizar tomografia computadorizada ou ressonância magnética nuclear pós-natal. No berçário a melhor conduta é tentar obter diagnóstico definitivo o mais rápido possível, e se a analise cromossômica não tenha sido realizado durante o prénatal, é preciso coletar sangue antes de realizar qualquer procedimento invasivo ou transfusão sanguínea. O apoio respiratório é indicado juntamente com os cuidados de longo prazo. 40 PROGNÓSTICO O estadiamento da holoprosencefalia pela classificação De Meyer et al., 1964, ainda é utilizada até nos dias de hoje, por ser de grande relevância pois ela permite classificar , estabelecer o prognóstico e também planejar a abordagem terapêutica que deverá ser proposta por uma equipe multidisciplinar de acordo com o tipo de holoprosencefalia e das malformações associadas. Tabela 1 : Classificação de anormalidades holoprosencefálicas GRUPO I CICLOPIA II ETMOCEFALIA III CEBOCEFALIA IV A AGENESIA PRÉ-MAXILAR IV B VA DISMORFISMO ATENUADO VB MORFOLOGIA FACIAL Olho único ou fendido Arrinia com probóscide Hipotelorismo severo Arrinia com probóscide Hipotelorismo Narina única Hipotelorismo Nariz achatado Fenda labial mediana Hipotelorismo Nariz plano Fenda labial bilateral Hipotelorismo Nariz plano Fenda palatina Hipotelorismo Hipoplasia médio facial MORFOLOGIA ENCEFÁLICA Alobar Microcefalia Alobar Microcefalia Alobar Microcefalia Alobar Semilobar Trigonocefalia Lobar Lobar De Meyer et al. 1964 41 - Grupos I a III – não sobrevivem além da infância e ocorrem freqüentemente em abortos espontâneos e óbito intra-útero. Pelo prognóstico reservado está totalmente contra-indicada a correção cirúrgica; - Grupo IV A - podem sobreviver por anos, mas apresentam grave déficit neurológico, sendo os benefícios com a correção cirúrgica raros; - Grupos IV B, V A, V B – são eletivas para a correção cirúrgica, pois geralmente possuem um quociente de inteligência ( Q.I. ) suficiente para a independência social, mas podem cursar com algum déficit mental e psicomotor. Os pacientes do grupo IV B, por serem mentalmente deficientes, a correção cirúrgica para correção do palato e do lábio fendido se justifica pela expectativa de vida aumentada. Os casos de holoprosencefalia alobar e semilobar geralmente são fatais e associadas a retardo mental grave, portanto o prognóstico é desfavorável. 42 CONCLUSÃO Esta revisão permitiu um estudo detalhado, e priorizando a importância do diagnóstico antenatal da agenesia do corpo caloso e da holoprosencefalia, bem como as formas de manifestação, associações com outras malformações, condutas e prognóstico. Sabe-seque em relação a etiologia muito ainda deve-se estudar para podermos entender o mecanismo de ação, em especial dos agentes teratógenos, mesmo assim devemos investigar o máximo possível, possibilitanto um aconselhamento adequado para as futuras gestações. O principal método diagnóstico pré-natal é a ultra-sonografia que possui um alto índice de sensibilidade para o diagnóstico da holoprosencefalia e se baseia muitas vezes em sinais secundários no caso da agenesia do corpo caloso. Nestes casos uma abordagem com equipe multiprofissional principalmente após o estadiamento e avaliação de malformações associadas é fundamental. 43 BIBLIOGRAFIA 1- Castro Jr NP, Granato L, Figueredo MS, Rios OAB. Holoprosencefalia com prosbócite: caso clínico. Rev Bras de Otorrinolaringologia 2000; 66:273-6 2- Costa AG. Diagnóstico pré-natal de anomalias congênitas por ultrasonografia. Femina 2005, vol 33 nº 11, 847. 3- De Meyer W, Zeman W, Palmer CG. The face predicts the brain: diagnostic significance of medial facial anomalies for holoprosencephaly. Pediatrics 1964; 34: 256-63. 4- Isfer EV, Sanches RC, Saito M. Sistema Nervoso Central: Anomalias de Linha Média. In___. Medicina Fetal: Diagnóstico Pré-Natal e Conduta. 1ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter; 1996. P 107. 5- Machado ABM. Embriologia, Divisões e Organização do Sistema Nervoso. In__Neuroanatomia Funcional. 2ª Ed. São Paulo: Atheneu; 1993. P 07. 6- Maranhão PA . 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