Estimulação Magnética Transcraniana em Psiquiatria Doença

psiquiatria
REVISTA
Ano 2 • n°4 • Jul/Ago 2012
ISSN 2236-918X
DEBATES EM
Publicação destinada exclusivamente à classe médica
www.abp.org.br
ARTIGOS
Estimulação Magnética Transcraniana em Psiquiatria
Doença Mental e Cultura: Uma Perspectiva Antropológica
Farmacogenômica e transtornos afetivos: origens,
fundamentos e aplicabilidade clínica
Neuroinfecções e Psiquiatria
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OPINIÃO
Conhecimento psiquiátrico a favor da
universalização da informação
É
com muita satisfação que assistimos à consolidação da Revista Debates em Psiquiatria (RDP), como
difusora especializada de conhecimento psiquiátrico. Esse feito deve-se à insistência com a qual os editores
da RDB insistem em terem artigos escritos por médicos com experiência clínica escrevendo para leitores
ávidos desses conhecimentos para emprego imediato no cotidiano profissional. Cremos com isso, termos
cumprido nossas promessas iniciais.
No número atual, equipe de especialistas liderada por Marco Antonio Marcolin discorre sobre a experiência clínica
acumulada com o emprego clínico de EMT - dentro de postulados éticos e que respeitam as resoluções do CFM. É
feita uma exposição didática do histórico e dos princípios gerais que norteiam a utilização de EMT .
Nossa revista traz o debate meio esquecido entre doença e cultur, em uma perspectiva antropológica. No estudo,
César Augusto Trinta Weber, do Departamento de Psiquiatria da UNIFESP- São Paulo, trata das questões ligadas
à saúde, especialmente, a doença e a cura, compreendidas enquanto resultantes de fenômenos biológicos, psico­
lógicos, sociais e culturais . As contribuições da Antropologia aplicada à saúde, abordando as questões do fato social
e da compreensão dos fenômenos que envolvem o homem e seu modo de vida.
Copyright © Lundbeck | Material destinado exclusivamente à classe médica. | Impresso em Janeiro/2012
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////////////// EDITORIAL
ANTONIO GERALDO DA SILVA
EDITOR
Em outro artigo, Vitor de Mello Netto discute a possibilidade de um tratamento personalizado: a adaptação das
terapias com base no perfil genético de cada paciente. Um dos aspectos promissores da Farmacoterapia dos
Transtornos Afetivos. A identificação da relação entre genótipo e resposta antidepressivos, incluindo aí, tanto o efeito
terapêutico como o perfil de efeitos adversos que, de acordo com o professor, pode vir a alterar profundamente a
prática médica.
E ainda nesta edição, as Neuroinfecções na psiquiatria. Fernando Portella Câmara, da Universidade Federal do Rio de
Janeiro-UFRJ, discute as neuroinfecções em seu âmbito geral, neuropatológico e, no particular, como uma possível
origem de doença mental como causa primária. E apresenta evidências epidemiológicas que sugerem um modelo
infeccioso de transtorno afetivo, implicando os vírus Nipah e Borna, como um dos causadores prováveis da doença
mental.
Uma boa leitura a todos e lembramos que o espaço está aberto para seus artigos e discussões. Esta é a razão da
existência da Revista Debates em Psiquiatria.
E alguns lembretes dos editores:
Já está no site da ABP mais conhecimento para nossos associados, com o PEC 2012, o Programa de Educação
Continuada. Uma das principais ferramentas de atualização, com novo programa de oito aulas, no sistema e-learning.
Acesse www.abp.org.br.
E por falar em conhecimento, a ABP em parceria com a Artmed Panamericana apresenta o Programa de Atualização
em Psiquiatria – PROPSIQ. O grande diferencial do Programa é ser composto por livros-texto com temas variados.
Os inscritos têm acesso ao ambiente virtual de aprendizagem e após o curso, são certificados pelas 120 horas/aula,
além de acumular pontos para a revalidação de título de especialista. Para saber mais acesse o site www.semcad.com.br.
JOÃO ROMILDO BUENO
EDITOR
E não se esqueça. Você tem um compromisso no próximo mês de outubro: Em Natal no Rio Grande do Norte, o
XXX Congresso Brasileiro de Psiquiatria. Durante três dias, algumas das maiores autoridades em psiquiatria do país
e do exterior vão discutir temas relevantes para a formação profissional. Mais informações no site www.abp.org.br/
congresso.
Os editores
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//////////// EXPEDIENTE
EDITORES
Antônio Geraldo da Silva
João Romildo Bueno
DIRETORIA EXECUTIVA
Presidente:
Antonio Geraldo da Silva - DF
Vice-Presidente:
Itiro Shirakawa - SP
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2º Secretário:
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2º Tesoureiro:
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CEP: 20040-009 – Rio de Janeiro - RJ
Telefax: (21) 2199.7500
Rio de Janeiro - RJ
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Publicidade: [email protected]
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EDITORES ASSOCIADOS
Itiro Shirakawa
Alfredo Minervino
Luiz Carlos Illafont Coronel
Maurício Leão
Fernando Portela Camara
CONSELHO EDITORIAL
Almir Ribeiro Tavares Júnior - MG
Ana Gabriela Hounie - SP
Analice de Paula Gigliotti - RJ
Carlos Alberto Sampaio Martins de Barros - RS
Carmita Helena Najjar Abdo - SP
Cássio Machado de Campos Bottino - SP
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Eugenio Horácio Grevet - RS
Fausto Amarante - ES
Fernando Portela Câmara - RJ
Flávio Roithmann - RS
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Helena Maria Calil - SP
Humberto Corrêa da Silva Filho - MG
Irismar Reis de Oliveira - BA
Jair Segal - RS
João Luciano de Quevedo - SC
José Alexandre de Souza Crippa - SP
José Cássio do Nascimento Pitta - SP
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Marco Antonio Marcolin - SP
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Sergio Tamai - SP
Valentim Gentil Filho - SP
Valéria Barreto Novais e Souza - CE
William Azevedo Dunningham - BA
CONSELHO EDITORIAL INTERNACIONAL
Antonio Pacheco Palha (Portugal), Marcos Teixeira (Portugal), José Manuel Jara
(Portugal), Pedro Varandas (Portugal), Pio de Abreu (Portugal), Maria Luiza
Figueira (Portugal), Julio Bobes Garcia (Espanha), Jerónimo Sáiz Ruiz (Espanha),
Celso Arango López (Espanha), Manuel Martins (Espanha), Giorgio Racagni
(Italia), Dinesh Bhugra (Londres), Edgard Belfort (Venezuela)
Jornalista Responsável: Lucia Fernandes
Projeto Gráfico, Editoração Eletrônica e Ilustração: Lavinia Góes
Produção Editorial: Luan Comunicação
Impressão: Gráfica Editora Pallotti
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//////////////////// ÍNDICE
JUL/AGO 2012
6/artigo
Estimulação Magnética Transcraniana
em Psiquiatria
por MARCO ANTONIO MARCOLIN, HELLEN LÍVIA
DRUMOND MARRA, CAIO ABUJADI, CARLOS GUSTAVO
SARDINHA MANSUR, MARTIN LUIZ MYCZKOWSKI, PHILIP
LEITE RIBEIRO, RODRIGO LANCELOTE ALBERTO,
BIANCA BOURA BELLINI
16/artigo
Doença Mental e Cultura:
Uma Perspectiva Antropológica
por CÉSAR AUGUSTO TRINTA WEBER
26/artigo
Farmacogenômica e transtornos afetivos: origens,
fundamentos e aplicabilidade clínica
por VITOR DE MELLO NETTO
38/artigo
Neuroinfecções e Psiquiatria
por FERNANDO PORTELA CÂMARA
* As opiniões dos autores são de exclusiva responsabilidade dos mesmos
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por MARCO ANTONIO MARCOLIN, HELLEN LÍVIA
DRUMOND MARRA, CAIO ABUJADI, CARLOS
GUSTAVO SARDINHA MANSUR, MARTIN LUIZ
MYCZKOWSKI, PHILIP LEITE RIBEIRO, RODRIGO
LANCELOTE ALBERTO, BIANCA BOURA BELLINI
ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA
TRANSCRANIANA EM PSIQUIATRIA
Resumo:
Objetivo: O objetivo deste artigo foi retratar a experiência com Estimulação Magnética Transcraniana no Instituto de Psiquiatria do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Medicina USP
(HC-FMUSP), e sua aplicação na prática clínica psiquiátrica.
Métodos: Foi feita uma descrição geral dos princípios e histórico
da Estimulação Magnética Transcraniana (EMT). E ainda, foram
compilados os principais resultados de pesquisa por nós realizadas ao longo de 13 anos em áreas como depressão, esquizofrenia,
transtorno obsessivo compulsivo, dependência química, comprometimento cognitivo, infância (autismo), entre outros. São abordadas também questões relativas à segurança e efeitos colaterais de
importância para a prática clínica.
Resultados: São abordados junto com os principais estudos apresentados no corpo do texto.
Conclusão: A EMT é um procedimento de múltiplas indicações
terapêuticas em transtornos psiquiátricos e neurológicos, além de
ter potencial diagnóstico e utilidade no planejamento neurocirúrgico. Atualmente, tem aprovação pelo Conselho Federal de Medicina para tratamento de depressões e alucinações auditivas independentemente de protocolos de pesquisa. É um método inovador
em seus aspectos técnicos: não invasivo, estímulo focal e indolor,
simples de ser aplicado e com baixo risco para pesquisas em seres
humanos, além de perfil benigno de feitos colaterais.
Palavras chaves: Estimulação Magnética Transcraniana, estimulação cerebral, aplicações clínicas, efeitos adversos.
Introdução
O
s procedimentos de estimulação cerebral não
invasivos têm sido utilizados em medicina há longo
tempo. A estimulação cerebral através de corrente
elétrica tem sido aplicada há séculos A Estimulação
Magnética Transcraniana (EMT) trouxe uma nova mudança para
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esse cenário, pois, pela primeira vez, conseguiu-se oferecer uma
estimulação cerebral não invasiva de modo indolor e com um
perfil benigno de efeitos colaterais. Adicionalmente, este método
apresenta uma característica que as outras terapias elétricas
falharam em demonstrar: ação focal no córtex cerebral e mais
recentemente em regiões profundas do cérebro.
Anthony Barker foi o primeiro a ousar estimular o sistema ner­oso
central num voluntário sadio, em fevereiro de 1985 e confirmou
a possibilidade de ativar o córtex humano sem dor ou grandes
desconfortos. E foi ele quem encontrou o ponto do Limiar Motor
(LM) estimulando área motora primária. Este parâmetro se utiliza
até hoje como padrão fundamental na EMT.
Logo após a publicação dos primeiros estudos, na década de
90, confirmando os dados iniciais e demonstrando o papel da
EMT influenciando modulação da atividade cerebral, houve
um grande interesse em se usar essa técnica no tratamento dos
trans­tornos psiquiátricos e neurológicos, além de outras áreas de
interesse como a otorrinolaringologia, a oftalmologia e de forma
consistente a neuropsicologia. Simultaneamente, a melhora do
entendimento da fisiopatologia dos distúrbios psiquiátricos e
neurológicos através das novas técnicas de neuroimagem aju­dou
a orientar melhor o tratamento com EMT em termos de parâ­
metros diversos, especialmente do local-alvo. Vários grupos de
pesquisadores passaram a utilizar a EMT sobre o córtex humano,
um grupo em especial na “Medical University of South Carolina USA (George et al.,1994 1) explorando o córtex pré-frontal dorso
lateral E.
O procedimento tem sido proposto não só para uso terapêutico,
mas também no diagnóstico de diversos transtornos psiquiátricos,
bem como afecções neurológicas; e mais recentemente como
importante ferramenta no planejamento neurocirúrgico. (abor­
daremos essas indicações de forma mais detalhada adiante). Notese que a recente aprovação da EMT pelo Conselho Federal de
Medicina, contempla não só o tratamento das depressões e das
alucinações auditivas, mas também o planejamento neurocirúrgico.
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por MARCO ANTONIO MARCOLIN, HELLEN LÍVIA DRUMOND MARRA,
CAIO ABUJADI, CARLOS GUSTAVO SARDINHA MANSUR, MARTIN LUIZ
MYCZKOWSKI, PHILIP LEITE RIBEIRO, RODRIGO LANCELOTE ALBERTO,
BIANCA BOURA BELLINI
Transcranial Magnetic Stimulation Nucleus, Instituto de Psiquiatria, Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina USP, São Paulo (SP), Brazil.
Não é demais ressaltar que esta técnica promissora e inovadora
apresenta algumas vantagens sobre as demais técnicas já existentes.
A EMT é não invasiva e focal, indolor, simples de ser aplicada e
considerada de baixo risco para pesquisas em seres humanos,
além da multiplicidade de aplicações em diversas especialidades
médicas.
Princípios básicos da EMT
A estimulação magnética baseia-se em um princípio físico
des­crito por Michael Faraday para a Royal Society (Londres) em
1831. Suas experiências permitiram a observação do que se con­
vencionou chamar de indução magnética. Segundo este princípio
ocorre geração de corrente elétrica em um circuito colocado sob
efeito de um campo magnético variável.
Na EMT, uma bobina pequena recebe uma corrente elétrica
alternada extremamente potente, logo, um campo magnético é
gerado e oscila rapidamente; a bobina posicionada sobre o couro
cabeludo transmite este estímulo para o córtex que o converte
novamente em corrente elétrica (Marcolin e DaCosta 1999 2).
O campo magnético atravessa vários materiais relativamente
isolantes como a pele e os ossos com uma atenuação praticamente
inexistente, ou seja, não sofre a impedância como no método de
Eletroconvulsoterapia (ECT).
Quando a EMT é aplicada sobre o córtex motor, uma corrente
elétrica é induzida nessa região, produzindo uma resposta mus­
cular. Analogamente, quando a EMT é aplicada sobre outras re­
giões do córtex cerebral, os resultados irão depender da função da
área escolhida, logo, efeitos cognitivos e emocionais são possíveis.
As únicas regiões do cérebro que ao serem estimuladas provocam
um efeito imediato e facilmente observável são: o córtex motor
primário, que provoca contrações nos grupos musculares corres­
pondentes à região estimulada que podem ser observadas ou
medidas em um aparelho de eletromiografia (EMG), e o córtex
visual primário, sendo que, nesse caso, o paciente refere fosfenas
e escotomas.
Formas de Estimulação Magnética
Transcraniana e seus Parâmetros
Existem várias formas de se aplicar o estímulo gerado pelo
campo magnético ao córtex cerebral, sendo que as três seguintes
são as mais comumente utilizadas: pulso simples, pulso pareado
e estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr). Pulsos
simples podem ser usados para mapeamento do córtex motor e
estudo do tempo de condução do estímulo, assim como para mapeamentos cerebrais de regiões responsáveis por dores crônicas
como, por exemplo, dor em membro fantasma ou para mapeamentos de tumores justapostos a regiões motoras. Já os pulsos pareados, são utilizados basicamente para realizar medidas de avaliação neurofisiológica (sobretudo na avaliação da fisiologia cerebral
após acidente vascular cerebral, em pacientes com dor crônica e
fibromialgia) (Mhalla et al.3). É provável, que num futuro próximo,
essas medidas de excitabilidade cortical venham a fazer parte do
diagnóstico e da escolha terapêutica de transtornos psiquiátricos
(Greenberg et al.4).
Chamamos EMTr de alta frequência, quando os pulsos repetitivos
ocorrem numa frequência superior a 1Hz; e de baixa frequência
ou lenta, quando igual ou inferior a 1Hz. Tal classificação baseiase nas diferenças fisiológicas encontradas entre os dois tipos de
estimulação: em que altas frequências possuem efeito, em geral,
excitatório, enquanto as de menor valor possuem efeito inibitório
(Rossi et al.5).
Os pulsos repetidos têm algumas vantagens em relação aos
pulsos únicos: os neurônios que são estimulados por essa técnica
repetitiva apresentam descargas frequentes, gerando, subse­quen­­
temente, um aumento no tempo de refratariedade desses neu­
rônios. Tal efeito pode gerar uma mudança na atividade cortical da
área estimulada por um período prolongado e, por­tanto ocasionar
efeitos comportamentais (Pascual-Leone et al., 1992 6; PascualLeone et al., 1999 7).
Há uma forma bastante nova de se utilizar a Estimulação por
repetição chamada de EMTr com Theta-Burst. Trata-se de uma
mo­dalidade de tratamento na qual são aplicadas frequências
com­binadas (por ex: 50Hz com 5Hz). Ainda em fase recente de
estudos.
Em relação à duração dos efeitos da EMTr, os estudos mostram
que há uma relação direta com o tempo de tratamento por EMTr.
Enquanto que uma sessão de EMTr modula a atividade cortical
por minutos (Romero et al., 2002 8), sessões repetidas de EMTr
podem ter um efeito prolongado de meses (Dannon et al., 2002 9 ).
O parâmetro intensidade é determinado a partir do Limiar
Motor (LM) individual. Este parâmetro por definição corresponde
a menor intensidade de estímulo (pulso simples) capaz de provocar
potencial evocado motor (PEM) de amplitude mínima de 50 mV,
no EMG (ou leves contrações involuntárias observáveis a olho nu),
em 5 dentre 10 tentativas com pulsos magnéticos administrados
quando o músculo-alvo está em repouso. O músculo observado é
o Abdutor Curto do polegar que promove leve flexão do polegar.
A excitabilidade cortical pode ser influenciada por diversos
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por MARCO ANTONIO MARCOLIN, HELLEN LÍVIA
DRUMOND MARRA, CAIO ABUJADI, CARLOS
GUSTAVO SARDINHA MANSUR, MARTIN LUIZ
MYCZKOWSKI, PHILIP LEITE RIBEIRO, RODRIGO
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fatores, dentre eles, o uso de medicamentos psicotrópicos. Des­
ta forma, o Limiar Motor pode se alterar e a intensidade de esti­
mulação deverá ser adequada de acordo com a terapêutica farma­
cológica em uso.
A correta determinação do alvo é essencial para a eficácia do
tratamento. Existe uma forma de localização dos pontos em
tempo real chamada neuronavegação, semelhante à usada em
neurocirurgia, desenvolvida especificamente para a EMT. Com está
técnica usa-se uma imagem tridimensional do cérebro do paciente,
reconstruída por um programa específico usando imagens de
ressonância nuclear magnética volumétrica, previamente realizada.
Desta forma, à medida que se manipula a bobina sobre o escalpe
o sistema transmite a posição desta para o computador e mostra
sua localização sobre o córtex. Algumas vantagens dessa técnica
são aumentar muito a precisão de localização do alvo, além de
permitir a monitorização da posição da bobina durante a sessão;
caso está se desloque, imediatamente pode-se observar pelo
monitor e proceder ao ajuste de posicionamento.
Estimulação Magnética
Transcraniana EMTP Profunda
Este desdobramento da EMT vem ganhando terreno a cada dia,
desenvolvendo-se em alguns (ainda poucos) lugares do mundo,
mas será uma técnica promissora de EMT tanto para tratamento
de doenças neuropsiquiátricas quanto para pesquisa avançada em
regiões até então inatingíveis de forma não cruenta.
As bobinas que vem sendo desenvolvidas tem formato diferente
dessas convencionais, parecem mais um capacete sobre o crânio,
têm um formato de H.
Na estimulação repetitiva convencional o estímulo não se
aprofunda diretamente mais de 3 a 4 cm de encéfalo; os demais
efeitos se dão por propagação do estímulo por conexões inter­
neurais. Na estimulação profunda o estímulo será dado diretamente
no alvo profundo e é claro que os cuidados com esta técnica serão
outros, em virtude do maior risco de efeitos colaterais.
A utilização deste método estará em breve em pesquisa no
Brasil. O grupo de Estimulação Magnética Transcraniana do
Instituto de Psiquiatria da USP está em fase de importação de dois
sistemas de EMT profunda, estes serão inicialmente utilizados em
dois projetos de pesquisa:
1–No tratamento de depressões bipolares para avaliarmos
eficácia, alterações neuropsicológicas e efeitos colaterais
2–No tratamento da dor central com o objetivo principal de
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estimular áreas do córtex pré-frontal e das fibras que ligam o giro
do cíngulo com o núcleo accumbens e a área tegmental ventral.
A EMTr na prática clínica
e literatura
Estudos de neuroimagem têm demonstrado que alguns trans­
tornos psiquiátricos cursam com alterações focais da fun­
ção
cerebral, por exemplo, na depressão pode ocorrer uma hipo­
atividade frontal e na esquizofrenia uma hiperatividade da região
temporal, abrindo um interessante campo de tratamento, visando
normalizar a atividade destas e de outras áreas cerebrais.
Os primeiros estudos foram realizados na depressão, poste­
riormente com pacientes esquizofrênicos. Recentemente, tenta­
tivas de tratamento de outros transtornos psiquiátricos têm sido
realizadas, tais como: transtorno obsessivo-compulsivo, mania,
transtorno de estresse pós-traumático, transtornos alimentares,
dependência química, alterações cognitivas, etc...; além de
aplicações em neurologia.
• Depressão
O potencial da EMTr para o tratamento da depressão é o
mais intensamente explorado nas pesquisas, sendo que mais da
metade da literatura em EMT se refere à depressão. Centenas de
estudos já foram realizados até o presente. Inicialmente foram
controversos, pela diversidade de parâmetros utilizados e/ou
limitações metodológicas. Atualmente não resta dúvida sobre a
eficácia de EMTr no tratamento deste transtorno; comprovada
por estudos mais recentes, além de várias meta-análises (ex. Loo
et al, 2005 10). Para esta indicação há inclusive liberação para
realização do procedimento fora de projetos de pesquisa, segundo
determinação do Conselho Federal de Medicina.
No início houve grande interesse em comparar a eficácia da EMT
com a da Eletroconvulsoterapia (ECT), o que ficou comprovado
em diversos artigos, para citar um clássico: Lisanby et al., 2000 (11).
Além do efeito antidepressivo próprio da EMTr, observou-se num
estudo pioneiro, realizado neste serviço, que a técnica acelerou e
potencializou de forma significativa a resposta antidepressiva da
amitriptilina em relação ao grupo placebo (sham) já a partir da
primeira semana de tratamento. A diferença de resposta entre os
grupos manteve-se até a quarta semana. (Rumi et al, 2005 12).
Existem duas possibilidades de aplicação da EMTr no tratamento
da depressão. Alta frequência aplicada sobre o córtex pré-frontal
dorsolateral esquerdo, com intuito de aumentar a atividade
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daquela área que estaria hipofuncionante na depressão (PascualLeone et al.,1996 13). Posteriormente, Menkes et al. (199914) sugeriam
que a depressão maior deva ser resultado de uma diminuição da
função do lobo frontal esquerdo em relação ao direito. Baseados
nesta hipótese propuseram o tratamento com a EMTr de baixa
frequência (à 1 Hz) sobre o córtex pré-frontal dorsolateral direito,
com intuito de diminuição da atividade naquela área.
Manutenção
Há poucos trabalhos que abordem especificamente a duração do
efeito antidepressivo da EMTr ou sua utilização como tratamento
de manutenção. Apesar da necessidade de outros estudos que
explorem esta questão, tem-se notado resultados promissores.
Um trabalho, com pacientes sem uso de medicação, revela que os
benefícios foram mantidos por cerca de 5 meses (Demirtas et al.15).
Outro mostra uma duração média de remissão de 119 dias (cerca
de 4 meses) e chama a atenção para duas variáveis associadas
com uma longa duração do tempo de remissão: idade jovem e
um maior número de sessões de EMT seriam fatores para menor
chance de uma recidiva precoce (Cohen et al.16). Alguns estudos
mostram uma boa resposta dos pacientes quando tratados com
EMT e seguidos com tratamento farmacológico (antidepressivos),
provavelmente, por uma melhora da neurotransmissão, alteração
de sensibilidade/população de receptores e de outros mecanismos.
Portanto, a farmacoterapia poderia estabilizar o curso clínico após
a EMTr (Schüle et al.17).
Gestação e Depressão Pós Parto (DPP)
O tratamento farmacológico é uma das possibilidades, no
entanto sempre oferece algum risco, visto que todos os antide­
pressivos atravessam a placenta e podem levar a malfor­mações
ou, mais tardiamente, a alterações comportamentais ou de de­
sen­­volvimento nos filhos das pacientes tratadas com esta mo­
da­
lidade de terapia. Nenhuma droga psicotrópica, incluindo
os antidepressivos, foi aprovada pela FDA (Food and Drug
Administration) para ser utilizada durante a gestação.
A EMT é localizada, portanto não atinge o feto, podendo ser
uma alternativa eficaz e segura para o tratamento farmacológico;
que já começa a ser testada em diversos centros no mundo. O
primeiro relato na literatura de utilização de EMT na gestação foi
de Nahas et al. (1999 18), com a descrição de um caso de paciente
depressiva no segundo trimestre da gravidez, tratada com EMTr
de baixa frequência, em região pré-frontal direita com sucesso.
Quando comparada à ECT, a EMT poderia ser mais segura, visto
que a primeira tem alguns inconvenientes, como a necessidade do
uso de anestésicos e aparato hospitalar, o maior risco de ocor–
rerem convulsões, o déficit cognitivo posterior às aplicações e a
necessidade do jejum, que pode trazer prejuízos à mulher grávida
e ao feto em desenvolvimento. Um estudo aponta a EMT como
uma alternativa possível para a depressão na gestação como
alter­nativa à ECT, apesar dos poucos relatos de casos publicados
(Klirova et al., 2008 19), sendo que a ECT poderia ser indicada às
pacientes que não respondessem à EMT.
Em nosso serviço iniciamos protocolo de pesquisa, randomizado,
duplo-cego para o tratamento da depressão na gestação.
No tratamento da depressão pós- parto (DPP), nosso grupo
tem um estudo já concluído, em fase de publicação. Os principais
resul­tados mostram que a EMTr tem potencial para melhorar
tanto sintomas depressivos quanto função cognitiva e social
das pacientes com DPP. Os efeitos na esfera cognitiva/social são
particularmente interessantes, devido ao aumento das demandas
sociais associadas com as mudanças na organização familiar que
ocorrem neste período. Se corroborados por outros estudos, estes
resultados poderão indicar a EMTr como o tratamento de escolha
para DPP.
• Esquizofrenia
Na fisiopatologia da alucinação auditiva existe um possível
aumento da atividade cerebral no lobo temporal. Se a hipe­
ratividade desses circuitos está relacionada com o quadro clínico
das alucinações nesses pacientes, então, uma estimulação do tipo
inibitória sobre essa área temporal com EMTr poderia diminuir
a atividade desse circuito e resultar em uma melhora do quadro
clínico dos pacientes. Por isso, na maioria dos trabalhos, foram
feitas aplicações na região do córtex temporo-parietal (Burt et al.,
200220).
Hoffman e al. em 1999 (21) realizaram um estudo duplo cego,
crossover em três pacientes esquizofrênicos com alucinações
auditivas persistentes. Utilizaram EMTr de baixa frequência (1
Hz) na área temporoparietal esquerda (80% do limiar motor).
Os três pacientes demonstraram grande melhora na intensidade
das alucinações. Vários estudos semelhantes e bem controlados
chegaram a resultados semelhantes, sendo que a EMT figura em
algoritmos de tratamento de esquizofrenia e foi recentemente
aprovada pelo Conselho Federal de Medicina como método para
o tratamento de alucinações auditivas em esquizofrenia.
A eficácia da EMT nos sintomas negativos permanece incerta.
• Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC)
O tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)
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por MARCO ANTONIO MARCOLIN, HELLEN LÍVIA
DRUMOND MARRA, CAIO ABUJADI, CARLOS
GUSTAVO SARDINHA MANSUR, MARTIN LUIZ
MYCZKOWSKI, PHILIP LEITE RIBEIRO, RODRIGO
LANCELOTE ALBERTO, BIANCA BOURA BELLINI
com EMT ainda está em franca investigação experimental. Uma
vez que a fisiopatogia do transtorno aparentemente está ligada
a hiperatividade de circuitos profundos, envolvendo o sistema
límbico e núcleos da base, o emprego da EMT é particularmente
desafiante. Alguns estudos controlados demonstraram resposta
positiva mas igual ao placebo, mesmo aplicando diferentes técnicas.
Um deles, realizado em nosso serviço, utilizou alta frequência
aplicada ao CPFDL-D de pacientes com TOC resistente, resultando
em importante efeito placebo. Isso demonstra a importância de
realizar estudos controlados, apesar da crença de que pacientes
com TOC apresentem pobre resposta placebo (Mansur et
al.,201122). Até o momento, os resultados mais interessantes foram
obtidos por Mantovani e colaboradores (Mantovani et al.,201023)
utilizando frequências inibitórias aplicadas à área motora
suplementar. Estes dados carecem ainda de replicação para sua
aplicação clínica.
• Dependência química
O uso continuado de substâncias psicoativas alteram vários
processos de neuromodulação, que tendem a cristalizar e manter
o usuário em um ciclo de uso - abstinência- uso (Volkow and Li,
2004 24).
A neuromodulação proporcionada pela EMTr vem sendo
estudada por vários grupos de pesquisa, podendo vir a tornarse técnica importante, quando associada a outras técnicas nos
múltiplos comprometimentos destes pacientes. Embora, os estu­
dos atuais ainda apresentem limitações metodológicas impor­
tantes, podemos citar os seguintes, que usaram alta frequência
para redução de fissura em diferentes dependências: Johann et al.
(2003 25) usando uma única sessão na dependência de nicotina;
Politi et al. (2008 26) com 10 sessões na dependência de cocaína; e
Mishra et al. (2010 27) para dependência alcoólica.
Nosso grupo, (Ribeiro et al, 2011 28) num estudo duplo cego
randomizado, tem resultados muito animadores no tratamento
da dependência de cocaína.
A estimulação magnética profunda, pode se tornar técnica
promissora nessa área.
• Idoso: comprometimento cognitivo leve e demência
O período de transição entre o envelhecimento normal e o
diagnóstico de Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) ou de
De­mência de Alzheimer (DA) muito inicial provável não tem,
até o momento, abordagem específica de tratamento, deixando
uma lacuna no arsenal terapêutico. A EMTr tem potencial para
melhorar a cognição de idosos ativando redes neurais que atuam
10
sobre a memória.
Em recente metanálise, Guse et al. (2010 29) avaliou a resposta
cognitiva da EMTr de alta frequência sobre córtex pré-frontal
dorsolateral esquerdo de pacientes com doenças psiquiátricas/
neurológicas e em voluntários saudáveis. Ficou evidenciada me­
lhora cognitiva seletiva em memória, funções executivas e apren­
dizado. Os parâmetros da EMTr que levaram a efeitos cog­nitivos
mais significantes foram: frequências mais altas (entre 10 e 20 Hz),
com 10 a 15 sessões consecutivas e intensidade entre 80-110% do
limiar motor. Notou-se que a melhora foi maior nos pacientes do
que nos indivíduos saudáveis.
Outro recente estudo avaliou o sinergismo da associação da
EMTr ao treino cognitivo (TCog) sobre a cognição pacientes com
doença de Alzheimer (DA) leve a moderada em uso de anticolinesterásico (Bentwich et al., 2011 30). A EMTr foi aplicada em
dife­rentes áreas cerebrais (Broca e Wernicke, CPFDL esquerdo e
direito, parietal direito e esquerdo). Porém, trata-se ainda de um
estudo aberto com pequena amostra (n=8).
Há um estudo realizado em pacientes idosos com CCL
(amnéstico) em que foi aplicada uma única sessão de EMTr no
CPFDLE, levando a melhora transitória imediata da memória
associativa (Solé-Padulles et al., 2006 31).
Nardone et al., (2010 32), em artigo de revisão, comparou a eficácia
a longo prazo da EMTr de alta frequência versus baixa frequência,
aplicada bilateralmente sobre os CPFDL direito e esquerdo em
pacientes com DA leve a moderada, assim como seus efeitos sobre
a excitabilidade cerebral. Houve melhora significativa do grupo da
EMTr de alta frequência sobre os grupos sham e EMTr de baixa
frequência ao mini exame do estado mental, escala de depressão
geriátrica e escala de atividades instrumentais de vida diária.
Nosso grupo, num ensaio clínico duplo-cego randomizado,
com 30 pacientes obteve melhora da memória em teste ecológico
(Rivermead Behavioural Memory Test) e atenção (Stroop) após 10
sessões de EMTr. A melhora da memória persistiu após seguimento
de um mês.
INFÂNCIA
Técnica não-invasiva, a estimulação cerebral pode trazer grandes
benefícios nesta população talvez mais do que a plasticidade já
bem conhecida em adultos. Embora a sua utilização continue a ser
limitada em crianças, existem dados suficientes para estimular o
uso racional e seguro. (Rubio-Morell et al., 201133).
• Autismo
Até hoje, três trabalho foram publicados com a técnica de EMT
para tratamento de indivíduos com o diagnóstico de Autismo.
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Os protocolos envolveram o mesmo grupo de pesquisadores,
coordenados por Manuel F. Casanova, da Universidade de
Louisville (EUA).
A partir da teoria proposta de uma disfunção do sistema
inibitório local, sugerindo uma disfunção eletrofisiológica,
Sokhadze et. al. (2009 34) experimentaram protocolos de EMTr
inibitótios (de 0,5 a 1.0 Hz) com uma a duas sessões por semana por
21 dias, no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo. Foram usados
indivíduos adolescentes e adultos jovens com autismo de alto
funcionamento. Avaliou-se a melhora do comportamento restrito,
repetitivo e hiperatividade, além de algumas funções executivas.
Outro trabalho continuou com uma fase de seguimento, foi
feita por 21 dias em córtex pré-frontal dorsolateral direito com
uma melhora na função executiva de análise imediata de erros.
(Sokhadze E. M. et al. 2012 35).
Novos protocolos, técnicas e regiões do sistema nervoso central
devem ser testados para melhor entendimento dos possíveis
benefícios da EMT nos indivíduos com transtorno invasivo do
desenvolvimento, inclusive um em curso no nosso grupo.
Crises isoladas descritas posteriormente utilizaram parâmetros
que excediam as recomendações internacionais.
O efeito colateral mais comum é a cefaléia de origem tensional
(5 a 20% dos pacientes), que cede com uso de analgésico comum
e tem curta duração. Desconforto leve no escalpe durante os
pulsos também pode ser relatado. Além disso, poucos pacientes
queixam-se do click (ruído) durante a sessão, o que pode ser
resolvido com uso de protetores auriculares. Alguns pacientes
sentem contrações faciais leves homolaterais ao estímulo que
é resultante de estimulação de nervos periféricos, e também é
extremamente bem tolerada.
Há relatos de indução hipomaníaca com o uso de EMTr de
alta frequência em pacientes com transtorno bipolar durante
estimulação da região cortical pré-frontal E.
Quanto à segurança para o aplicador, apenas um estudo foi
realizado (Karlström et al, 2006 37). Neste sugere-se que uma
distância segura seria de 70 cm a partir do centro da bobina até a
mão do aplicador.
• Outras pesquisas em EMT na infância/Adolescência
Estudos atuais com EMTr em adolescentes têm focado
principalmente na depressão Outras áreas de interesse tem sido
o tratamento de atenção e hiperatividade (TDAH) e esquizofrenia.
Outros transtornos Psiquiátricos
A eficácia da EMTr para o tratamento deste outros transtorno
ansiosos como TEPT, fobias, TAG, Transtornos alimentares
e Síndrome do Pânico encontra-se ainda em fase inicial de
investigação.
Efeitos adversos/Segurança
Até 1996 havia o relato de 6 casos de crises convulsivas, sem
sequelas clínicas tardias, induzidas pela EMTr de alta frequência.
Em função deste risco, pesquisadores de diversos centros mundiais
reuniram-se em Bethesda (EUA) em 1996 para a Conferência do
NIH (National Institute of Health) e estabeleceram os limites de
parâmetros de estimulação considerados seguros, tais como
inten­sidade do pulso, frequência utilizada, número de estímulos e
tempo da sessão. Após a adoção destas regras internacionais não
houve nenhum relato de crise induzida pela EMTr.
Posteriormente a essa conferência a posição adotada foi publi­
cada em um artigo de consenso por Eric Wassermann (1998 36).
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ARTIGO ///////////////////
por MARCO ANTONIO MARCOLIN, HELLEN LÍVIA
DRUMOND MARRA, CAIO ABUJADI, CARLOS
GUSTAVO SARDINHA MANSUR, MARTIN LUIZ
MYCZKOWSKI, PHILIP LEITE RIBEIRO, RODRIGO
LANCELOTE ALBERTO, BIANCA BOURA BELLINI
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ARTIGO ///////////////////
por CÉSAR AUGUSTO TRINTA WEBER
DOENÇA MENTAL E CULTURA:
UMA PERSPECTIVA
ANTROPOLÓGICA
Resumo
As questões ligadas à saúde, especialmente, a doença e a cura,
compreendidas enquanto resultantes de fenômenos biológicos, psicológicos, sociais e culturais, são explicadas diferentemente pelos
paradigmas das Ciências Biomédicas e das Ciências Sociais.
Método: Para essa discussão foi realizada uma revisão bibliográfica não exaustiva com destaque para os principais trabalhos
abordando as questões relacionadas as contribuições antropológicas para a compreensão da experiência do adoecimento relativo a
saúde/doença mental, como significam e como simbolizam aqueles
que se encontram envolvidos direta ou indiretamente com esse fenômeno, sob a influência da cultura.
Resultados, Discussão e Conclusões: Os estudos evidenciam as
contribuições da Antropologia aplicada à Saúde, tanto pelo empréstimo de seu método e técnicas próprios de pesquisa, quanto por
todo suporte teórico que a caracteriza como uma disciplina científica de apreensão do fato social e de compreensão dos fenômenos
que envolvem o homem e seu modo de vida.
Palavras Chave: Antropologia, Cultura, Doença Mental, Psiquiatria Social.
INTRODUÇÃO
A
s questões ligadas à saúde, especialmente, a doença e a
cura, compreendidas enquanto resultantes de fenô­me­
nos biológicos, psicológicos, sociais e culturais, são ex­
plicadas diferentemente pelos paradigmas das Ciências
Biomédicas e das Ciências Sociais.
De um lado, observa-se uma dissonância entre esses dois para­
digmas tanto na prática clínica quanto na prestação de cuidados,
dando a impressão da existência de um permanente desencontro
na compreensão dos fenômenos que envolvem o adoecimento,
quando agem de maneira individualizada.
De outro, percebe-se que o paradigma biomédico tem se
16
mostrado insuficiente para abordar toda a problemática da doen­
ça mental, e muito mais ainda para as formas de assisti-la, fato
que tem levado muitos profissionais de saúde a interessarem-se
pelas dimensões sociais, culturais e, em alguns casos, até mesmo
espirituais implicadas na saúde, na doença e nos próprios processos
de cura.
Este artigo tem como base parte dos estudos de Weber1 onde foi
realizado, para este texto, uma revisão bibliográfica não exaustiva
nas bases de dados SciELO - Scientific Electronic Library Online
e LILACS – Literatura Latino-Americana e do Caribe e, Ciências
da Saúde, com destaque para os principais trabalhos abordando
as questões relacionadas as contribuições antropológicas para a
com­preensão da experiência do adoecimento relativo a saúde/
doença mental, como significam e como simbolizam aqueles
que se encontram envolvidos direta ou indiretamente com esse
fenômeno, sob a influência da cultura.
O conceito de cultura utilizado neste texto é o cunhado por
Geertz2, para quem a cultura é definida como um sistema de sím­
bolos que fornece um modelo “de” e um modelo “para” a rea­lidade,
e é mais bem compreendida se a vemos como um contexto, um
sistema simbólico.
É importante não se perder de vista na apreensão do fato sociala
de que fala Mauss3 a noção de etnocentrismo que obedece à lógica
de “não se pensar o mundo por meio de um referencial único, ou
seja, tendo como referência a cultura, os valores e os costumes
de uma sociedade em detrimento da outra”4, o que dá o tom da
complexidade do tema proposto para este artigo.
a Para Mauss o fato social compreende: “1) diferentes modalidades do social
(jurídica, econômica, estética, religiosa, etc.); 2) diferentes momentos de uma
história individual (nascimento, infância, educação, adolescência, casamento, etc.);
3) diferentes formas de expressão, desde fenômenos fisiológicos como reflexos,
secreções, desacelerações e acelerações, até categorias inconscientes e representações
conscientes, individuais ou coletivas”. [...] “O fato social não significa apenas que tudo
o que é observado faz parte da observação; mas também e, sobretudo, que, numa
ciência em que o observador é da mesma natureza que seu objeto, o observador é
ele próprio uma parte de sua observação”.
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CÉSAR AUGUSTO TRINTA WEBER
Departamento de Psiquiatria, UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil.
DISCUSSÃO E RESULTADOS
Langdon5 sugere que não só na Antropologia, mas também as
próprias ciências médicas reconhecem que a divisão cartesiana
entre o corpo e a mente não é um modelo satisfatório para en­
ten­der os processos psicofisiológicos de saúde. Nessa direção, a
autora afirma que os novos paradigmas sobre a doença e saúde
são construídos a partir de uma abordagem com importantes mu­
danças de ênfase e enfoque no conceito de cultura, na direção da
doença como um processo sociocultural e no entendimento da
doença como experiência.
A Antropologia, dessa forma, vem contribuindo juntamente
com as disciplinas da área da Saúde, para uma melhor compreensão
e melhor resposta aos problemas de saúde, ao adotar uma visão
mais próxima da realidade de vida das pessoas, dos grupos, que
muitas vezes desaparecem atrás da denominação genérica de
populações.
SAÚDE, DOENÇA E CULTURA
Trostle e Sommerfeld6 identificam que a colaboração entre antro­
pólogos e epidemiologistas vem possibilitando que as respectivas
acumulações desses campos do conhecimento, sejam associadas
simultaneamente para uma ação coordenada para lidarem com
al­guns fatores como a mudança cultural e estresse, estratificação
social, a natureza do risco e da vulnerabilidade, metodologia e
me­
didas, classificação de doenças, estudos comportamentais
des­cri­tivos e de intervenção, análise social usando epidemiologia
e doença como um atributo individual ou populacional, entre
outras variáveis sociais e culturais.
Raynaut7 defende que a Antropologia empresta ao campo da
saúde noções que conduzem ao reconhecimento de duas feições
essenciais do social. Em primeiro lugar, o fato de os seres humanos
e as sociedades que eles constituem serem produtores de sentido.
Em segundo, o fato de as populações serem sempre constituídas
de atores, de sujeitos que, por pior que seja sua situação, estão
sempre procurando soluções. Para o autor qualquer política que
aborda as populações como simples consumidores de cuidados,
que privilegia a eficácia técnica, sem levar em conta as questões do
significado dado às realidades materiais, ao próprio corpo humano,
à saúde e à doença, corre grande risco de fracasso.
Assim, a doença é melhor entendida como um processo
subjetivo construído através de contextos socioculturais e viven­
ciado pelos atores. Não é mais um conjunto de sintomas físicos
universais observados numa realidade empírica, mas é um processo
subjetivo no qual a experiência corporal é mediada pela cultura.5
Nessa direção, a Antropologia aplicada à Saúde, considerada
um ramo da Antropologia Social e Cultural, vem se consolidando
desde o início do século XX – sobretudo, a partir dos anos 70,
especialmente com os trabalhos da América Anglo-Saxônica de­
sen­volvidos pelo Grupo de Harvard -, como uma disciplina ca­paz
de fornecer os elementos-chave de um quadro teórico e meto­
dológico para análise dos fatores culturais que intervêm no campo
da saúde.8
Esses trabalhos estavam interessados na aplicação de técnicas
e métodos da investigação antropológica, no sentido de encon­
trarem respostas para a universalidade das doenças e muito par­
ticularmente dos transtornos mentais. Ressaltaram a importância
de considerar que as desordens, sejam elas orgânicas ou psi­
cológicas, só nos são acessíveis por meio da mediação cultural; a
desordem é sempre interpretada pelo doente, pelo médico e pelas
famílias.9
Desse modo, a Antropologia ao se aproximar das ciências mé­
dicas acabou por receber a denominação de Antropologia Mé­
dica. Sua importante contribuição se efetiva ao emprestar todo
o seu suporte científico (teórico e metodológico) para o estudo
sistemático das maneiras culturais de pensar e agir relacionadas
ao binômio saúde/doença, para entre outros resultados, colaborar
para uma maior humanização dos cuidados de saúde prestados às
populações.
Essa integração permite, ainda, que se examinem as relações
entre os modelos de intervenção, que sustentam a organização
dos serviços de saúde para a promoção, prevenção, assistência e
reabilitação da saúde e os modelos culturais do grupo social usu­
ário observado. Para Uchoa e Vidal8, a Antropologia da Saúde for­
nece parâmetros para a reformulação da questão da adequação
sócio-cultural dos diferentes programas de saúde.
Todavia, Corin10 chama a atenção ao fato de que os estudos et­
no­gráficos se constituem em um eixo de investigação ainda pouco
explorado, mas, não por isso, menos fundamental para o campo
da saúde mental.
De acordo com Villares et al.11 a abordagem antropológica, ao
propor formulações que sugerem a investigação da articulação
cultural da doença no contexto familiar e social, alia-se aos estudos
epi­
demiológicos e psicodinâmicos, possibilitando uma relação
enri­quecedora de pontos de vista complementares.
Brislin et al.12, Fabrega13,14, Hooper15, Kleinman16,17,
Kleinman e Good9, Marsella18, Mezzich e Berganza19, Triandis e
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ARTIGO ///////////////////
por CÉSAR AUGUSTO TRINTA WEBER
Berry20, Triandis e Draguns21 demonstraram em suas pesquisas as
numerosas variações etnoculturais observadas nas manifestações
psicopatológicas. Para esses autores, os fatores socioculturais es­
tão presentes em quaisquer indivíduos que manifestam sinais e
sintomas psiquiátricos e não apenas naqueles vivendo em culturas
tidas como exóticas para nossos padrões ocidentais.
Devereux22, Laplantine23,24, Kleinman25,26, Good27, Helman28,
Eisen­berg29, Quartilho30,31, são alguns autores que estudaram a for­
ma como os aspectos socioculturais influenciam a saúde, a doença
e os processos de cura. Esses trabalhos chamam a atenção para o
fato de que, em todas as sociedades humanas, as crenças, atitudes
e práticas relacionadas com problemas de saúde são características
fundamentais de uma cultura, do complexo cultural dos indivíduos
e das populações.
Smith et al.32 sustentam que fatores como vieses do médico,
crenças e expectativas dos pacientes, efeito placebo e adesão ao
tratamento, com freqüência, se mostram mais determinantes do
efeito clínico de agentes psicotrópicos e de outros medicamentos
do que as suas propriedades farmacológicas. A influência da
raça e da cultura na farmacologia da maioria dos medicamentos
psicotrópicos foi demonstrada por Lin et al.33 e Rudorfer. 34
Para Desjarlais et al.35 a avaliação dos sistemas locais de saúde
men­
tal, com destaque para os estudos etnográficos focais,
tem sido recomendada como estratégia inicial de pesquisa em
saúde mental, para levantar mapas descritivos de problemas,
perspectivas, realidades sociais e recursos locais.
As conclusões desses estudos (nacionais e internacionais) eviden­
ciam e reforçam as importantes contribuições da Antropologia
apli­cada ao campo da Saúde, tanto pelo empréstimo de seu mé­
todo e técnicas próprios de pesquisa, quanto por todo suporte
teórico que a caracteriza como uma disciplina científica de
apreensão do fato social total e de compreensão dos fenômenos
que envolvem o homem, seu modo de vida e as influências da
cultura no próprio homem e no meio social em que participa.
UMA DISCUSSÃO CLÁSSICA
NA ANTROPOLOGIA
Com efeito, as contribuições da Antropologia aplicada à saúde,
especialmente a saúde mental, são o resultado de como esta
disciplina trata os aspectos conceituais e a elaboração cultural das
doenças. Alguns autores fazem uma distinção conceitual precisa
entre os termos disease e illness, uma vez que a concepção de illness
como culturalmente construída promove um realinhamento das
18
questões de diagnóstico, etiologia, curso, prognóstico e terapêutica
do fenômeno da doença.11
Disease (distúrbio) e Illness (doença) são temas conceituais
clás­sicos na Antropologia. Kleimann et al.36 inicialmente defi­niu
distúrbio (disease) como sendo a representação das altera­ções,
disfunções ou patologias dos processos biológicos e psicofi­sio­
lógicos do organismo e doença (illness) como representação do
conjunto de reações e experiências pessoais e sociais relativas ao
processo vivido.
Villares et al.11 chamam a atenção ao fato de que distúrbio
(disease) e doença (illness) seriam, então, componentes conceituais
de um fenômeno maior denominado sickness, cuja melhor tra­
dução nesse contexto seria enfermidade. Entretanto, ressalta a
generalidade do termo sickness - empregado frequentemente
para significar mal-estar e -, enfermidade, por sua vez, se tratar de
um termo anacrônico em desuso na literatura clínica atual.
Posteriormente, Kleinman e Hahn37, Kleinman38 propuseram
uma nova hermenêutica para o termo distúrbio (disease) tornando
mais amplo a sua abrangência ultrapassando a perspectiva biomé­
dica anterior, incluindo, então, toda a interpretação técnica da
doença por qualquer indivíduo imbuído de uma abordagem
terapêutica. Nesse novo contexto, a compreensão da doença
por um médico ou outro profissional da saúde e também a in­
ter­pretação do mesmo fenômeno por um religioso ou por um
curandeiro tradicional estavam contempladas.
O entendimento de que todas as interpretações das doenças
são socialmente construídas, independente de uma posição teó­
rica ou ideológica, foi o argumento utilizado por Kleinman e
Hahn37 e Kleinman38 para sustentar a sua mudança conceitual, o
que não exclui os determinantes culturais que também sustentam
o modelo biomédico das doenças.11
Para Rodrigues39 as doenças, suas causas, as práticas curativas e
os diagnósticos, são partes integrantes dos universos sociais e, por
isso, indissociáveis das concepções mágicas, das cosmologias e das
religiões.
Quem reflete sobre os crucifixos, sempre presentes, nos nossos
hospitais, na especialização dos hospitais segundo classes de
pessoas, na cruz simbolizando hospital, nas muletas e nos órgãos
de cera que enchem as salas de milagres de muitas igrejas, não
pode deixar de constatar essa associação, mesmo que sustentemos
que possuímos uma medicina ‘científica’.39
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PSIQUIATRIA E CULTURA
Fabrega40 investigou os desafios à psiquiatria emanados das
contribuições das ciências sociais ao estudo das diferenças culturais
entre as doenças mentais, que apresentam efeitos negativos
e positivos à chamada psiquiatria cultural. Entre alguns efeitos
negativos, o questionamento à autenticidade médica da tarefa
psiquiátricab, a intervenção preventiva primária da psiquiatria
comu­nitária norte-americana e a proposta de universalização dos
critérios diagnósticos em psiquiatria. Entre os positivos, a natu­
ra­lização médica das doenças mentais, através da inclusão do
estudo de seus aspectos culturais nos currículos da graduação e da
residência médica, humanizando o cuidado aos doentes mentais e,
assim, contribuindo para diminuir o estigma com que tradicio­nal­
mente são tratados. Contudo, o resultado final favorecia a visão de
que as variáveis culturais representavam um ruído na forma como
transtornos psiquiátricos, ditos, reais manifestam-se e distribuemse na população. Outro desafio colocado pelas ciências culturais,
particularmente, a partir de meados dos anos 80, implicava na
consideração do contexto étnico e cultural da pessoa quando da
formulação diagnóstica e terapêutica relativa a ela, não somente
em países distantes e exóticos, mas onde quer que a tarefa psi­
quiátrica se realize. Esse desafio, posteriormente, acabou sendo
contemplado no Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disor­ders (DSM), publicado pela American Psychiatric Association,
em que pese não ter conseguido dar conta da complexidade que
envolve a tentativa de classificação sistematizada de todos os
critérios concorrentes para um diagnóstico em saúde mental.
Davis e Herdt41, Lewis-Fernández e Kleinman42, Nuckolls43, Riten­
baugh et al.44, sustentam que sendo tão marcante o impacto
de fatores culturais na definição de caso em psiquiatria, certas
clas­­ses diagnósticas do DSM, tais como as dos transtornos da
perso­nalidade, alimentares e sexuais, são tão padronizadas por
determinantes culturais ocidentais que não poderiam ter suas
categorias diagnósticas, como atualmente formuladas, com­pa­
radas em diferentes culturas.
No diagnóstico e prevalência dos transtornos mentais, por
exemplo, o impacto da cultura se mostra mais evidente e ganha
importância maior ao ser considerado separadamente da influência
b Na década de 60 a chamada autenticidade médica foi posta à prova pela
influência das idéias de Szasz (mito da doença mental) e Laing (modo de vida
alternativo).
de fatores culturais da influência dos fatores sócio-demográficos e
o impacto da cultura no processo de busca de ajuda profissional.
Mesmo que fossem investigados indivíduos de um mesmo país,
esses mesmos indivíduos, dependendo como são significadas
as suas experiências com o adoecimento, apresentariam formas
particulares de comunicação e compreensão dos problemas
de saúde em geral e à saúde mental em particular, nem sempre
percebido pelos seus observadores.
Geertz (2008)2 esclarece que o conceito de cultura tem o seu
impacto no conceito de homem quando vista como um conjunto
de mecanismos simbólicos para controle do comportamento,
fontes de informações extra-somáticas, a cultura fornece o vínculo
entre o que os homens são intrinsecamente capazes de se tornar e
o que eles realmente se tornam, um por um.
Portanto há um relativismo culturalc a ser considerado para a
compreensão da forma com que a existência humana é impac­
tada pela cultura e como reage, a partir dos efeitos desta, aos
acontecimentos da doença (mental).
Canesqui46 realizou uma revisão sistemática da produção bra­
sileira, durante a década de 1990, dos estudos antropológicos e
qualitativos sobre as dimensões socioculturais da saúde/doença,
englobando os seus subtemas, conceitos e metodologias adotadas
a partir de diferentes vocações intelectuais. Concluiu esta autora
que os estudos examinados se ocuparam menos da doença em si
e mais de sua articulação simbólica na construção das identidades
sociais, relações de gênero e inserção nos parâmetros simbólicos
estruturantes da cultura e que não é mais invisível a Antropologia
da Saúde/doença no Brasil, e os esforços nesta direção parecem
bem-sucedidos, se forem permanentes, apesar das diferentes
vocações intelectuais, cujo convívio mais indica a vitalidade da
nova especialidade do que a sua inviabilidade.
Fabrega47 sugere que o enfoque antropológico do estudo do self,
da emoção e das etnopsicologias aplicado à esquizofrenia poderá
auxiliar a compreensão de questões básicas da doença e do papel
dos fatores socioculturais em seu curso.
Nessa perspectiva, alguns pesquisadores como Corin10,48 e, mais
recentemente, Mateus et al.49 investigaram os fatores de articulação
cultural da experiência pessoal na esquizofrenia.
É importante ressaltar a dimensão que assume o quadro psi­
có­tico característico da doença para dar destaque aos com­
c A expressão relativismo cultural está sendo utilizada no sentido atribuído
por Geertz45 onde o autor sugere ser necessário se perguntar se nas próprias
particularidades da cada cultura não haveria algo que se pode dizer, de modo geral,
sobre a espécie humana como um todo.
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ARTIGO ///////////////////
por CÉSAR AUGUSTO TRINTA WEBER
por­­
tamentos anti-sociais dele decorrente e as consequentes
implicações socioculturais, objeto de investigação desta pesquisa
na perspectiva da inclusão sociais desses pacientes.
Os transtornos esquizofrênicos se caracterizam, de acordo
com a décima revisão da Classificação Internacional de Doenças/
CID-10, em geral por distorções fundamentais e características
do pensamento e da percepção, e por afetos inapropriados ou
embotados. Usualmente mantém-se clara a consciência e a
capacidade intelectual, embora certos déficits cognitivos possam
evoluir no curso do tempo. Os fenômenos psicopatológicos
mais importantes incluem o eco do pensamento, a imposição
ou o roubo do pensamento, a divulgação do pensamento, a per­
cepção delirante, idéias delirantes de controle, de influência ou
de passividade, vozes alucinatórias que comentam ou discutem
com o paciente na terceira pessoa, transtornos do pensamento
e sintomas negativos. A evolução dos transtornos esquizofrênicos
pode ser contínua, episódica com ocorrência de um déficit
progressivo ou estável, ou comportar um ou vários episódios
seguidos de uma remissão completa ou incompleta (OMS, 1997).50
Mari e Leitão51 estudaram a epidemiologia da esquizofrenia e
concluíram que os estudos de prevalência realizados nos últimos
anos sugerem uma prevalência aproximada de esquizofrenia
na ordem de 1%. A incidência real deve estar entre 1 e 7 casos
novos para 10.000 habitantes por ano, dependendo do critério
diagnóstico adotado na estimativa. Os estudos epidemiológicos
realizados no Brasil originam estimativas de incidência e prevalência
compatíveis com as observadas em outros países. Casos novos são
raros antes da puberdade e depois dos 50 anos.
A esquizofrenia é uma doença crônica, freqüentemente inca­
pacitante, e aos familiares cabe cuidar ou administrar, de alguma
maneira, o membro da família que sofre, fica dependente e
desorganizado.11
A perda do contato com a realidade implica em uma violação
de valor social, isto é, uma pessoa irá agir de uma forma so­
cial­
mente inaceitável ou de uma forma que está além da
compreensão de outras pessoas. Além disso, o indivíduo doente
será influenciado por seu ambiente sociocultural, mesmo em seu
estado desordenado, ou seja, ele está dentro da sociedade, com
uma leitura ou compreensão diferente.52
O modo como a Antropologia da Saúde vem tratando a doença
mental no contexto cultural em que é significada amplia o espectro
de compreensão da experiência do adoecimento, fundando-se
como substrato teórico para a interpretação do processo subjetivo
construído por todos aqueles que se vem envolvidos pelo episódio
da doença, a partir do entendimento que eles próprios possuem
sobre a loucura e aqueles que dela sofrem.
CONCLUSÕES
Entender a doença mental no contexto da cultura permite
contextualizar como os indivíduos integrantes de um grupo
social atribuem valores e significados a esse tipo específico de
adoecimento.
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por CÉSAR AUGUSTO TRINTA WEBER
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ARTIGO ///////////////////
por VITOR DE MELLO NETTO
FARMACOGENÔMICA E TRANSTORNOS
AFETIVOS: ORIGENS, FUNDAMENTOS E
APLICABILIDADE CLÍNICA
Resumo
A possibilidade de um tratamento personalizado (a adaptação
das terapias com base no perfil genético de cada paciente) é um dos
aspectos promissores da farmacoterapia dos transtornos afetivos. A
identificação da relação entre genótipo e resposta a antidepressivos,
incluindo tanto o efeito terapêutico como o perfil de efeitos adversos, pode vir a alterar profundamente a prática médica. No presente artigo de atualização, procuramos rever os fundamentos desse
campo de pesquisa chamado de farmacogenética ou farmacogenômica aplicado aos transtornos afetivos, partindo dos fundamentos
genéticos dos transtornos afetivos, passando pelo conhecimento
atual a respeito dos genes associados à resposta a antidepressivos,
e sinalizando possíveis razões para os achados ainda inconsistentes
dos estudos nesse campo.
Palavras-chave: transtornos afetivos, farmacogenética, farmacogenômica.
transtornos mentais graves. Ainda não é possível prever a resposta
clínica de um paciente a um AD específico e a escolha do tratamento é governada pela experiência do médico. Um importante
fator a guiar a escolha de um AD é a ocorrência de efeitos colaterais, dos quais alguns podem ser desejados, como o aumento do
sono, e outros podem ser indesejados, como o ganho ponderal.
Pelo menos 10% dos pacientes não respondem a múltiplos ensaios
terapêuticos, e a recaída é regra e não exceção.
É uma observação clínica comum o fato de haver um padrão de
resposta a ADs similar em familiares, o que reforça o papel da variação genética na resposta aos ADs, embora o grau dessa herança
genética ainda seja desconhecido. (3,4) Essa informação acerca do
padrão de resposta em familiares é utilizada por muitos clínicos na
escolha de um AD para um paciente.
farmacoterapia é um tratamento eficaz para os transtornos afetivos, e desde a descoberta do primeiro antidepressivo (AD), a imipramina, um número crescente
de ADs está em uso clínico. Embora os ADs sejam o
tratamento mais eficaz para os transtornos afetivos, ainda há a necessidade de uma melhora substancial. Uma resposta adequada
ao tratamento, ou seja, remissão completa, com um único AD só
é observada em cerca de 30% dos pacientes, utilizando-se doses
suficientemente altas e por até seis semanas. (1) Até 30% dos pacientes não apresentam sequer resposta clínica. Além disso, uma
parcela dos pacientes desenvolve efeitos adversos induzidos pelos
medicamentos, que vão do incômodo ao potencialmente letal e,
quando há uma resposta eficaz, ela pode surgir apenas semanas
após o início do tratamento. Assim, o período no qual o médico
determina a ineficácia de um tratamento específico e considera
alternativas terapêuticas pode ser bastante demorado. (2)
A variação na resposta clínica individual ao tratamento com
psicofármacos é um ponto crítico no manejo dos pacientes com
A ideia de que existe um componente hereditário nas doenças
mentais é antiga, mas a genética psiquiátrica, como a genética de
modo geral, só surgiu como um ramo da ciência no início do século XX. (5) A primeira abordagem científica do estudo da herança
de comportamentos é creditada a Francis Galton, na segunda metade do século XIX. Estimulado pela teoria da seleção natural proposta por seu primo Charles Darwin, Galton estudou a influência
hereditária sobre o comportamento, realizou estudos de famílias e
publicou o influente livro Hereditary Genius, (6) sobre homens de
alta capacidade e suas famílias, em 1869. Embora a publicação das
leis da hereditariedade de Mendel tenha ocorrido três anos antes,
Galton, assim como a maioria dos biólogos de seu tempo, desconhecia o trabalho de Mendel. Os escritos de Mendel e a veracidade de suas leis foram “redescobertos” mais de 30 anos depois,
em 1900, e logo reconhecidos como fundamentais para explicar
os padrões da hereditariedade. No entanto, Mendel estudou características dicotômicas (presente/ausente), enquanto o trabalho
de Galton enfatizava o fato de que os seres humanos diferem en-
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A genética e a psiquiatria
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VITOR DE MELLO NETTO
Médico psiquiatra. Professor Assistente da Universidade do Oeste de Santa Catarina
e da Universidade Comunitária da Região de Chapecó.
tre si em traços quantitativos como altura, peso ou capacidade
intelectual. Consequentemente, muitos biólogos questionaram se
as leis mendelianas teriam alguma relevância geral, até que o estatístico Ronald Fisher demonstrou que a herança de variação contínua pode ser prontamente explicada pelos efeitos combinados de
múltiplos genes, cada um deles herdado de forma mendeliana. (5)
A descoberta de uma base teórica para a herança genética,
coincidindo com o desenvolvimento de um sistema de classificação das principais doenças mentais sob influência do trabalho
de Emil Kraepelin em Heidelberg, permitiu o início da genética
psiquiátrica. Kraepelin mudou-se para Munique em 1904, onde
estabeleceu o primeiro instituto de pesquisa em psiquiatria. Ali,
pesquisadores como Bruno Schultz, Ernst Rudin e Hans Luxemburger desenvolveram pesquisas em genética psiquiátrica ao longo
dos anos 1920 e 1930. Com a ascensão do nazismo e a introdução
de leis baseadas na eugenia, como esterilização compulsória e o
extermínio de indivíduos que supostamente sofriam de doenças
hereditárias, a genética psiquiátrica esteve associada às maiores
atrocidades cometidas pelo regime de Adolf Hitler. Luxemburger
e Schultz se opuseram às políticas eugênicas, tanto do ponto de
vista moral como científico, e Luxemburger foi banido da Universidade. Rudin, por sua vez, apoiou as políticas nazistas e tornou-se
uma eminência médica sob o regime de Hitler.
Após o fim da segunda guerra mundial, a pesquisa em genética
psiquiátrica praticamente cessou na Alemanha. No entanto, ela
continuou a progredir, embora em pequena escala, no restante da
Europa. Nos Estados Unidos, a pesquisa nesse campo não foi interrompida, e seu destaque foi Franz Kallmann, psiquiatra nascido na
Alemanha e que trabalhou em Munique, onde foi aluno de Rudin.
Judeu, migrou para os Estados Unidos em 1936, onde desenvolveu
estudos de família e de gêmeos para uma variedade de traços e
distúrbios.
Ao final dos anos 1960, os dados dos estudos de famílias e de
gêmeos acerca da esquizofrenia começavam a evidenciar um componente genético. Apesar das evidências, a genética psiquiátrica
manteve-se impopular até os anos 1970, quando passou a haver
um interesse crescente na psiquiatria biológica tanto na Europa
como nos Estados Unidos. Esse fato, combinado com o impacto
da “nova genética” do DNA recombinante, levou a genética psiquiátrica novamente para um campo de destaque na pesquisa dos
transtornos mentais. Ao mesmo tempo, os últimos anos do século
XX e estes primeiros 12 anos do século XXI têm visto um aumento
dramático no interesse público em tudo que é genético ou possivelmente influenciado por genes. Não raro, somos surpreendidos
por notícias na mídia com relatos de que cientistas descobriram
“o gene de” características como agressividade, inteligência, criminalidade, homossexualidade e até mesmo da intuição feminina! (7) Tais reportagens costumam sugerir uma correspondência
direta entre carregar o gene e manifestar o traço ou o distúrbio,
e raramente mencionam que traços complicados que envolvem
comportamentos provavelmente têm uma base genética mais
complexa.
Modelos de herança
Uma evidente conclusão a partir da observação dos padrões de
herança dos transtornos afetivos é a de que não estamos lidando
com traços mendelianos simples. Os padrões de segregação em
famílias e a concordância abaixo de 100% em gêmeos monozigóticos mostram que esses transtornos requerem explicações mais
complexas para seu modo de herança.
Embora os critérios diagnósticos padronizados, como a CID-10
e o DSM-IV, definam categorias discretas e mutuamente exclusivas, na “vida real” há uma tendência de os pacientes apresentarem
sintomas de mais de um transtorno ou mesmo de preencher os
critérios diagnósticos para dois ou mais transtornos. Vale destacar
que os genes conhecidos que contribuem para transtornos de ansiedade e depressão são em maior parte os mesmos e as diferentes
manifestações fenotípicas são fortemente influenciadas pelo ambiente. (8)
A identificação dos genes e dos produtos dos genes envolvidos
nos transtornos mentais deve ter implicações muito importantes
para a farmacoterapia de duas formas. A primeira delas é no direcionamento da descoberta de novos fármacos. (9) Atualmente,
os fármacos usados no tratamento dos transtornos mentais agem
num limitado número de sítios alvo, que incluem receptores de
membrana celular, receptores nucleares, canais iônicos e enzimas.
É provável que a detecção de genes envolvidos na patogênese dos
transtornos mentais leve à identificação de novos alvos, alguns deles pertencentes a categorias ainda não consideradas sítios de ação
de medicamentos. Além de direcionar tratamentos, os avanços da
genômica almejam proporcionar a personalização do tratamento.
A genética dos transtornos afetivos
A sequência usual para o estabelecimento de uma base genética para uma condição médica começa com estudos de famílias
para o estabelecimento de agregação familiar, passa por estudos
de gêmeos para determinar a hereditariedade e chega aos estudos de genética molecular para a identificação de potenciais loci
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de suscetibilidade. (10) Estudos de famílias trazem evidências de
que a depressão maior compartilha pelo menos parte de seu risco
familiar com o transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e possivelmente com o transtorno do estresse pós-traumático (TEPT) e
com o transtorno de pânico (TP), enquanto os dados disponíveis
sugerem uma transmissão familiar independente entre depressão
maior e transtorno obsessivo compulsivo (TOC). (10) Estudos de
gêmeos mostram que fatores genéticos tipicamente contribuem
com cerca de 40% a 70% do risco de desenvolver depressão unipolar, e estudos de adoção confirmaram o importante papel dos fatores de risco genéticos no desenvolvimento dos transtornos afetivos. (11) Entretanto, em função do complexo modo de herança,
os métodos tradicionais ainda não tiveram êxito na identificação
de genes de risco.
Um fenótipo (neste caso, um transtorno afetivo) pode ser definido como a expressão observável de um genótipo subjacente,
influenciado pelo ambiente. Por esse motivo, a correta avaliação
do fenótipo é fundamental para a pesquisa genética. Como as
medidas qualitativas dos critérios diagnósticos (como o DSM IV
ou a CID 10) não correspondem bem à etiologia de transtornos
complexos, e como não são adequadas para detectar variabilidade
genética, há um esforço para o uso de medidas quantitativas de
traços relacionados aos transtornos afetivos como um complemento da avaliação diagnóstica, para propósitos de investigação
genética. O objetivo é encontrar um traço que seja mais comum
nos sujeitos afetados do que na população geral, mas que também sejam observados em familiares não afetados, o que os torna
possíveis portadores de alelos predisponentes. Tal traço deve ser
herdável, frequente em sujeitos de “alto risco” (pais, irmãos, filhos)
e estável ao longo da vida. Ou seja, tem as características de um
endofenótipo.
O neuroticismo ou instabilidade emocional (considerado um
fator de personalidade) parece preencher os critérios para um
bom traço quantitativo para transtornos de humor e de ansiedade, (10,11) uma vez que é altamente hereditário (consistentemente 70% herdável) e se correlaciona fortemente com depressão e
transtornos de ansiedade. A ideia é que a medida desse traço torne possível a decomposição da base genética da depressão e da
ansiedade de uma forma mais simples, o que pode resultar numa
análise genética mais direta e bem sucedida.
A identificação de genes candidatos associados a transtornos
afetivos tem sido difícil devido à probabilidade de os transtornos
mentais estarem sob influência poligênica e à associação entre
variantes genéticas e exposição a fatores ambientais. Uma abordagem tem sido a busca por associação genética além do foco
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convencional nas monoaminas. Por exemplo, a depressão maior
parece estar associada a polimorfismos no gene de receptor glicocorticóide NR3C1, no gene da monoamina oxidase A, no gene da
glicogênio sintase quinase-3β (que tem um papel chave na fosforilação e regulação de enzimas metabólicas e de muitos fatores de
transcrição), e no gene do receptor metabotrópico de glutamato
(GRM3). O sucesso tem sido maior na identificação de genes que
são associados a mecanismos biológicos e vias metabólicas conhecidos para ADs e que, por sua vez, podem ajudar a prever a resposta ao tratamento com AD. O polimorfismo funcional na região
de controle transcricional do gene do transportador de serotonina
(SLC6A4 ou SERT ou 5HTT), conhecido por 5HTTLPR (região polimórfica ligada ao transportador de serotonina), tem sido o mais
estudado na genética psiquiátrica por suas importantes consequências clínicas.
Farmacogenômica nos transtornos afetivos
A grande variabilidade interindividual na resposta clínica aos
ADs é influenciada por uma variedade de fatores genéticos, fisiopatológicos e ambientais. A base para essa variabilidade tão intensa na resposta clínica ainda não está clara. Os esforços iniciais para
a identificação de preditores de resposta a psicofármacos voltaram-se para o estudo de variáveis clínicas, com pouco sucesso. Esforços recentes com variáveis biológicas como níveis plasmáticos
e liquóricos de neurotransmissores, níveis de neurohormônios e
medidas de neuroimagem alcançaram alguns resultados promissores, mas sem dados ainda consistentes. (2) Uma desvantagem
dessas abordagens é a considerável variação na variável biológica
usada como medida independente, o que reduz o poder dessas
medidas de predizer ou correlacionar-se com medidas de resposta
a tratamento.
Abordagens de genética molecular proporcionam um novo método de dissecar a heterogeneidade da resposta a psicofármacos.
Esse campo de pesquisa, tradicionalmente chamado de farmacogenética ou farmacogenômica, traz algumas vantagens na busca
por correlatos informativos da resposta a psicofármacos: (1) o genótipo de um indivíduo é essencialmente invariável, e, dessa forma,
a coleta da medida independente para análise versus tratamento
pode ser realizada a qualquer tempo do tratamento, ou mesmo
após o tratamento; (2) as atuais técnicas de biologia molecular
permitem uma análise precisa do genótipo de um indivíduo, e erros de medida têm pouca ou nenhuma importância nessas análises; (3) a crescente disponibilidade pública de informação genética
proporciona atualmente os dados necessários para a condução de
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estudos de genes individuais e de todo o genoma; (4) o fácil acesso
à informação do genótipo, através da coleta de amostras de sangue periférico, aliado aos avanços das técnicas moleculares, tornou
factível a coleta de DNA e a genotipagem de rotina em ensaios
clínicos de larga escala. Assim, as abordagens farmacogenômicas
proporcionam uma nova oportunidade para a identificação de
preditores biológicos da resposta a psicofármacos. Talvez mais importante que isso, elas podem ser um meio para a determinação
dos reais substratos moleculares da eficácia farmacológica (2).
Estudos de genes candidatos associados a outros mecanismos
biológicos enfatizaram associações entre genes glutamatérgicos
(GRIK4) e resposta e efeitos adversos ao citalopram; entre o alelo
Met do polimorfismo funcional Val/Met (rs6265) do brain-derived
neurotrophic fator (BDNF) e resposta aos ADs inibidores seletivos
da recaptação da serotonina (ISRS); e entre diversos outros SNPs
ligados ao BDNF e a resposta à desipramina. Variações genéticas
na FKBP5 – uma proteína que ajuda a regular a ligação do cortisol
ao receptor glicocorticóide – estão associadas à resposta a ADs.
Variações genéticas no TREK1 – um canal de potássio que media
a ação dos ISRS – estão associadas à ausência de resposta a vários
ADs.
Estudos de análise de SNPs englobando todo o genoma (genome-wide association studies, GWAS) sugerem que a eficácia de
ADs pode ser predita por outros marcadores genéticos além dos
genes candidatos tradicionais. O gene da proteína de ligação ao
fator de liberação da corticotropina (CRHBP) e o gene do receptor-1 do CRH (CRHR1) predizem a resposta a ISRS na “depressão
ansiosa”. Os genes da uronil-2 sulfotransferase e da interleucina-11
(IL-11) predizem a resposta à nortriptilina e ao escitalopram, respectivamente (12). No entanto, em todo o mundo, não mais do
que 14 genes podem ser atualmente testados rotineiramente pelo
psiquiatra clínico.
Os catorze genes
Atualmente, são 14 os genes que sabidamente influenciam o padrão de resposta dos pacientes a psicofármacos específicos, e que
podem ser genotipados rotineiramente nos países desenvolvidos.
No Brasil, pelo menos dois deles (CYP2D6 e CYP2C19) podem ser
genotipados rotineiramente. Uma vez que um número crescente
de pacientes tem sido testado para a identificação de variações
nesses genes, torna-se importante para o psiquiatra entender
quais são as implicações dessas variações para a resposta terapêutica de seus pacientes.
Tabela 1. Nomes, abreviaturas e localização cromossômica
dos 14 genes.
Nomes
Abreviatura
Gene do citocromo P450 2D6
Gene do citocromo P450 2C19
Gene do citocromo P450 2C9
Gene do citocromo P450 1A2
Gene da catecolamina-O-metiltransferase
Gene do transportador de noradrenalina
Gene do transportador de dopamina
Gene do transportador de serotonina
Gene do receptor 5HT 1A
Gene do receptor 5HT 2A
Gene do receptor 5HT 2C
Gene do receptor D2
Gene do receptor D3
Gene do receptor D4
CYP2D6
CYP2C19
CYP2C9
CYP1A2
COMT
SLC6A2
SLC6A3
SLC6A4
HTR1A
HTR2A
HTR2C
DRD2
DRD3
DRD4
Localização
cromossômica
22q13.1
10q24.1-q24.3
10q24
15q24
22q11.21
16q12.2
5p15.3
17q11.1-q12
5q11.2-q13
13q14-q21
Xq24
11q23
3q13.3
11p15.5
Adaptado de Mrazek (2010).
Os genes de enzimas metabolizadoras de fármacos
O gene do citocromo P450 2D6
As proteínas citocromo P450 são organizadas em famílias e
subfamílias. Essas proteínas contêm um grupo heme e, consequentemente, são chamadas de hemoproteínas. A designação
“citocromo P450” se deve ao fato de serem coloridas (cromo), pois
contêm pigmento que absorve a luz com comprimento de onda
de aproximadamente 450nm.
O citocromo P450 2D6 é uma enzima envolvida no metabolismo de mais de 70 fármacos disponíveis atualmente. Além dos alelos normais para a enzima 2D6 funcional, existem muitas formas
inativas do CYP2D6. Essas formas inativas são chamadas de alelos
inativos ou alelos nulos. Algumas formas do gene CYP2D6 também produzem uma proteína de atividade enzimática limitada.
Essas formas parcialmente ativas do CYP2D6 são chamadas de alelos deficientes. Pacientes que possuam apenas alelos inativos não
produzem nenhuma enzima 2D6 funcional e consequentemente
não metabolizam adequadamente os fármacos substratos da 2D6.
Por outro lado, pacientes com três ou mais alelos ativos provavelmente não obtêm benefício com o tratamento com fármacos
substratos da 2D6, uma vez que eles produzem uma quantidade
tão aumentada da enzima que o fármaco sequer atinge níveis sériJul/Ago 2012 - revista debates em psiquiatria
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cos adequados, se usado nas doses convencionais.
A maioria das pessoas tem duas cópias do CYP2D6, e seu genótipo é definido por esses dois alelos, mas pode haver deleção de
uma ou das duas cópias. Não é necessário possuir uma cópia do
CYP2D6 para a sobrevivência. Além disso, é possível ter duas ou
mais cópias do CYP2D6 num único cromossomo. Por exemplo,
um paciente pode ter duas cópias num cromossomo 22 e uma
cópia no outro cromossomo 22, ou ainda ter múltiplas cópias em
cada um dos cromossomos 22.
Devido ao grande número de alelos do CYP2D6, há milhares
de possíveis genótipos como resultado das várias possibilidades
de pareamento nos dois cromossomos 22. Entretanto, por tradição, essa enorme variabilidade é contornada pela classificação
dos pacientes em quatro fenótipos de metabolismo CYP2D6: (1)
metabolizadores lentos, (2) metabolizadores intermediários, (3)
metabolizadores extensivos ou normais e (4) metabolizadores ultrarrápidos.
Fenocópias
diários necessitam de uma pequena diminuição na dosagem. Os
metabolizadores extensivos ou normais devem receber as doses
usuais. Já para os metabolizadores ultrarrápidos, fármacos substratos da 2D6 devem ser evitados. Ainda que uma alternativa seja a
prescrição de doses mais elevadas com o objetivo de atingir níveis
séricos terapêuticos, essa estratégia requer uma cuidadosa monitorização do paciente, já que metabólitos intermediários podem
acumular-se e levar a efeitos potencialmente perigosos.
Os potenciais benefícios da genotipagem do CYP2D6 no tratamento dos transtornos afetivos com ADs são conhecidos há
muito tempo. (14,15) Entretanto, a extensão desses benefícios para
pacientes sem sintomas psicóticos, em uso de ISRS, tem sido questionada. (16)
A indicação mais clara para o exame é para evitar reações adversas por meio da identificação de pacientes metabolizadores lentos.
O gene do citocromo P450 2C19
Mais de 50 fármacos disponíveis atualmente são metabolizados primariamente pela enzima 2C19. Assim como o CYP2D6, o
CYP2C19 é um gene altamente variável, e até o momento 21 alelos
são reconhecidos. Cada indivíduo possui apenas duas cópias do
gene.
Para os pacientes com o fenótipo de metabolizador lento, deve-se evitar o uso de fármacos substratos da 2C19 ou utilizá-los em
doses inferiores às recomendadas e avaliar cuidadosamente o surgimento de efeitos colaterais. Para os pacientes com o fenótipo de
metabolizado intermediário, devem ser prescritas doses inferiores
às padronizadas. Para pacientes com o fenótipo de metabolizador
ultrarrápido, devem-se evitar os fármacos substratos da 2C19 ou
usá-los em doses elevadas, desde que o paciente seja monitorado para que se identifiquem reações adversas que possam resultar
dos níveis elevados de metabólitos secundários.
O termo fenocópia refere-se à identificação, num indivíduo, de
características fenotípicas que são resultados de um fator ambiental e não de uma variação genética. Essa característica pode ser
muito similar ao fenótipo que é o resultado da expressão gênica.
Uma fenocópia farmacogenômica do CYP2D6 ocorre quando
um fator ambiental influencia a expressão do gene ou a função da
enzima, resultando num paciente que metaboliza fármacos pela
2D6 de uma forma diversa daquela predita por seu genótipo. Isso
ocorre com frequência devido a interações medicamentosas. Um
importante exemplo clínico é o uso de medicamentos que são
fortes inibidores da enzima 2D6. Fluoxetina e paroxetina são dois
ISRS que são forte inibidores da enzima 2D6. A paroxetina é de
particular interesse por ser quase exclusivamente metabolizada
pela 2D6. A bupropiona é outro potente iniTabela 2. Medicamentos antidepressivos metabolizados pela enzima 2D6
bidor da 2D6. (13)
A inibição enzimática é particularmente Antidepressivos metabolizados Antidepressivos substancialmente Antidepressivos minimamente
importante em pacientes metabolizadores primariamente pela 2D6
metabolizados pela 2D6
metabolizados pela 2D6
intermediários, pois mesmo doses moderadas Desipramina
Amitriptilina
Citalopram
de fluoxetina ou paroxetina podem torná-los Doxepina
Bupropiona
Escitalopram
fenocópias de metabolizadores lentos. Pacien- Fluoxetina
Duloxetina
Fluvoxamina
tes com o fenótipo de metabolizador lento Nortriptilina
Imipramina
Sertralina
vão necessitar da prescrição de um fármaco Paroxetina
Mirtazapina
que não seja substrato da 2D6 ou, no caso da Venlafaxina
Trazodona
prescrição de um substrato dessa enzima, de
doses mais baixas. Metabolizadores interme- Adaptado de Mrazek (2010).
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Tabela 3. Medicamentos antidepressivos metabolizados pela enzima 2C19
Antidepressivos metabolizados
primariamente pela 2C19
Amitriptilina
Citalopram
Clomipramina
Escitalopram
Antidepressivos substancialmente
metabolizados pela 2C19
Doxepina
Imipramina
Moclobemida
Nortriptilina
Sertralina
Antidepressivos minimamente
metabolizados pela 2C19
Venlafaxina
Adaptado de Mrazek (2010).
O gene do citocromo P450 2C9
Esse gene codifica uma enzima que catalisa a
oxidação de cerca de 100 fármacos. Amitriptilina, fluoxetina e sertralina são substancialmente
metabolizadas pela enzima 2C9, que pode exercer um importante papel na depuração desses
ADs se a via metabólica primária for disfuncional. A genotipagem do P4502C9 é raramente
utilizada em psiquiatria. Entretanto, ela pode
ser importante naqueles pacientes que são metabolizadores lentos de CYP2D6, CYP2C19 ou
CYP1A2.
O gene do citocromo P450 1A2
Mais de 40 fármacos disponíveis atualmente são metabolizados
pela enzima 1A2, incluindo alguns ADs. A absoluta maioria dos indivíduos possui duas cópias do P4501A2, e como há 14 alelos identificados, são muitos os possíveis genótipos. Efeitos adversos ocorrem com mais intensidade em pacientes metabolizadores lentos.
Tabela 4. Medicamentos antidepressivos metabolizados pela enzima 2C9
Antidepressivos metabolizados
primariamente pela 2C9
Nenhum
Antidepressivos substancialmente
metabolizados pela 2C9
Amitriptilina
Fluoxetina
Antidepressivos minimamente
metabolizados pela 2C9
Sertralina
Adaptado de Mrazek (2010).
Um gene associado ao metabolismo
de neurotransmissores: o gene da COMT
A catecol-O-metiltransferase (COMT) é
responsável pela O-metilação das catecolaminas. Pacientes homozigotos para o alelo
Met podem ter maior probabilidade de responder à bupropiona.
Os genes dos transportadores de neurotransmissores
O gene do transportador de noradrenalina (SLC6A2)
A proteína transportadora de noradrenalina promove a recaptação da noradrenalina da fenda sináptica de volta para o neurônio
pré-sináptico, bem como tem um papel secundário na recaptação de dopamina. Pacientes homozigóticos para o alelo guanina
ou rs5569 são mais propensos a responder aos
Tabela 5. Medicamentos antidepressivos metabolizados pela enzima 1A2
ADs tricíclicos e ao metilfenidato se comparados aos homozigóticos para o alelo adenina.
Antidepressivos metabolizados Antidepressivos substancialmente
primariamente pela 1A2
metabolizados pela 1A2
Fluvoxamina
Duloxetina
Clomipramina
Imipramina
Adaptado de Mrazek (2010).
Antidepressivos minimamente
metabolizados pela 1A2
Mirtazapina
Amitriptilina
O gene do transportador de dopamina
(SLC63A)
Embora existam muitas variantes desse
gene, apenas uma delas (chamada rs28363170)
tem sido estudada como um potencial preditor de resposta ao tratamento com psicoestiJul/Ago 2012 - revista debates em psiquiatria
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mulantes. Ainda assim, os resultados dos múltiplos estudos são de
difícil interpretação e os resultados ainda aplicam-se a populações
específicas.
O gene do transportador de serotonina (SLC64A)
O transportador de serotonina (também conhecido como
5HTT ou SERT) é responsável pela recaptação de serotonina da
fenda sináptica de volta para o neurônio pré-sináptico. A variação
genética mais amplamente estudada é o polimorfismo funcional
na região de controle transcricional, conhecido por 5HTTLPR.
Suas variantes são geralmente classificadas em duas categorias: o
alelo “longo” e o alelo “curto”. O alelo curto é associado a uma
menor eficiência transcricional, o que resulta numa menor expressão do transportador de serotonina. (17) Nos pacientes de origem
europeia, os que são homozigotos para o alelo longo tendem a
responder melhor aos ISRS.
Uma meta-análise (18) dos polimorfismos ligados ao gene do
32
transportador de serotonina mostrou duas associações, a primeira entre o alelo longo do 5HTTLPR e uma resposta aumentada
aos ISRS, mas não à nortriptilina, e menos efeitos colaterais dos
ISRS. A segunda associação é entre o alelo curto do 5HTTLPR e
um aumento nos efeitos adversos induzidos pela paroxetina, mas
com diminuição dos efeitos adversos induzidos pela mirtazapina.
Vários polimorfismos de nucleotídeo simples (single nucleotide
polymorphism, SNP) no gene do receptor 5-HT2A estão associados a desfechos no tratamento com ISRS (19). Algumas variantes
parecem aumentar a probabilidade de resposta ao citalopram e ao
escitalopram.
Os genes dos receptores de serotonina
O gene do receptor 5HT1A
Variações no gene HTR1A estão associadas a transtornos afetivos, comportamento suicida e resposta a ADs. Pacientes homozigotos para o alelo rs6295 tendem a responder melhor a ADs se
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comparados a pacientes com uma ou mais cópias do alelo guanina. Atualmente, a utilidade fundamental da genotipagem do
HTR1A é a de clarificar a probabilidade de benefício com um psicofármaco específico.
O gene do receptor 5HT2A
Variações no gene HTR2A têm sido estudadas com o objetivo
principal de prever a resposta de pacientes a ADs e a antipsicóticos atípicos. Variações no gene têm sido associadas a padrões de
resposta a ADs serotoninérgicos, embora haja inconsistências nos
achados dos estudos. (13)
O gene do receptor 5HT2C
Variações no gene HTR2C estão associadas à resposta a antipsicóticos e ao ganho de peso que ocorre em alguns pacientes que
fazem uso de antipsicóticos atípicos. Apesar do receptor 5HT2C
ser um importante receptor de serotonina no sistema nervoso
central, variações nesse gene ainda não foram associadas a respostas variáveis a ADs. A principal indicação para a genotipagem do
HTR2C é a identificação de pacientes com risco aumentado de
ganho ponderal com antipsicóticos atípicos, para os quais a prescrição de medicamentos dessa classe deve ser muito cuidadosa.
Os genes dos receptores de dopamina
Os genes dos receptores D2 (DRD2), D3 (DRD3) e D4 (DRD4)
têm variações associadas a padrões de resposta e de efeitos colaterais a antipsicóticos em populações específicas.
Discussão
A testagem farmacogenômica em psiquiatria não serve ao propósito de identificar indivíduos que irão desenvolver uma doença
grave com prognóstico ruim. Bem ao contrário, os resultados da
testagem devem fornecer informação médica útil que pode ser
usada para proteger os pacientes de efeitos adversos potenciais
de medicamentos. À medida que a testagem farmacogenômica
se torna mais acurada, e mais genes são incluídos no painel de
exames, melhor a relação custo-benefício para a utilização dessa
testagem como ferramenta auxiliar na escolha do tratamento psicofarmacológico. Além disso, à medida que os benefícios da testagem farmacogenômica se tornem mais amplamente reconhecidos, ela aos poucos se tornará parte da rotina. A era da seleção de
medicamentos psicotrópicos através de um processo de “tentativa
e erro” pode estar caminhando para um fim. No entanto, ainda
resta um longo caminho para que esse novo cenário se torne realidade. Todas as mutações em genes estudadas até o presente não
atingem a suposta variação de 50% explicada por fatores genéticos
na resposta a ADs (20). Ainda há uma preocupação com o risco
de resultados falso-positivos, uma vez que muitos estudos falham
em controlar o efeito placebo. Além disso, vários fatores de confusão precisam ser levados em conta nos estudos, na tentativa de
esclarecer achados controversos. Uma droga é metabolizada por
enzimas específicas, mas o produto resultante pode ser uma molécula ativa que pode por sua vez ser metabolizada por uma enzima
diferente. Interações medicamentosas podem influenciar profundamente a atividade dos citocromos de um modo que pode ser
dependente de fatores genéticos, mas de tal forma que ainda é
difícil definir. Por fim, os fármacos podem ser metabolizados por
um grupo de citocromos. Portanto, ainda são necessários estudos
que considerem esses fatores de confusão para que se encontrem
resultados mais úteis e definitivos acerca das variantes genéticas
envolvidas na resposta terapêutica a ADs. Há necessidade de replicação de grandes estudos, levando-se em conta as variabilidades
genéticas das diferentes populações. No caso da população brasileira, a heterogeneidade e a intensa miscigenação têm importantes
implicações para a farmacogenômica, pois não se pode claramente aplicar uma extrapolação dos dados derivados de grupos étnicos bem definidos para a maioria dos brasileiros (21). Ainda assim,
as crescentes evidências acerca da influência genética na suscetibilidade a transtornos afetivos e na resposta aos tratamentos (em
conjunção com fatores ambientais ainda pouco conhecidos) sinalizam que pode estar se aproximando o dia em que o uso de perfis
genéticos para fundamentar um tratamento individualizado será
uma realidade clínica.
Agradecimentos
O autor agradece ao Prof. Joseph Zohar, seu orientador, por sua
valiosa contribuição especialmente ao sugerir caminhos originais
de pensamento e investigação. Ao Prof. Fernando Portela Câmara,
por sua fundamental contribuição, pelo estímulo intelectual e pela
disponibilidade para ensinar sempre.
Conflito de interesse
O autor declara não haver conflito de interesses em relação a
este trabalho.
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por FERNANDO PORTELA CÂMARA
NEUROINFECÇÕES E PSIQUIATRIA
Resumo
Os grandes transtornos psiquiátricos não possuem uma causa
definida, dada a peculiar complexidade da formação dos sintomas
mentais e sua sensibilidade a impactos mínimos sobre o fluxo de
neurotransmissores nas vias neurais. Neste trabalho discutimos as
neuroinfecções em seu âmbito geral, neuropatológico, e, no particular, como uma possível origem de doença mental como causa primária. Neste particular, apresentamos evidências epidemiológicas
que sugerem um modelo infeccioso de transtorno afetivo, implicando os vírus Nipah e Borna como uma das causalidades prováveis
de doença mental.
Palavras chaves: neuroinfecções, vírus Nipah, Bornavírus, transtornos mentais e do comportamento.
A
s doenças mentais e do comportamento são respostas
cerebrais a um evento agressor que pode ser de natureza variada (1), e entre os possíveis agressores contam-se agentes infecciosos que invadem o sistema nervoso
central causando primariamente alterações mentais.
As infecções do sistema nervoso vêm tendo uma crescente importância em saúde pública, e já ocupa posição de interesse na
epidemiologia e clínica psiquiátricas. O crescimento das populações expostas, sua mobilidade, e, por outro lado, a invasão de ecossistemas até então não habitados dão visibilidade a doenças antes
raras e fazem emergir infecções desconhecidas (2), algumas com
potencial neurotrópico. Essas doenças vêm alcançando limiares de
prevalências suficientes para serem detectáveis ocasionalmente no
hospital geral e na população.
A maioria das neuroinfecções causa encefalites ou meningoencefalites agudas sem interesse para o psiquiatra, como é o caso
da raiva, formas graves da febre amarela, e outras arboviroses
causadoras de encefalite, entre elas a febre do Oeste do Nilo que
ampliou consideravelmente seus limites geográficos no últimos
20 anos. A dengue, atualmente a arbovirose mais disseminada no
38
planeta, apresenta também formas neurológicas graves entre suas
formas complicadas, como tivemos a oportunidade de ver em
nosso país por ocasião da introdução do sorotipo 3 do vírus da
dengue em 2001-2002 (3). Entretanto, manifestações neuropsíquicas, tais como irritabilidade, inquietação, insônia, delírio e depressão, esta última na convalescença, já eram conhecidas na dengue
(4, 5). A neuroinfecção mais disseminada no planeta, contudo, é
a malária cerebral causada pelo Plasmodium falciparum, o mais
agressivo dos plasmódios, sendo hoje a principal causa de mortalidade infantil na África subsaárica. No Brasil, essa doença persiste
nas áreas endêmicas e vem se agravando desde 1999, quando se
registrou um aumento surpreendente de malária na região amazônica (acima de 600 mil notificações). A malária cerebral também é
encontrada no Brasil, embora em menor proporção (6). A doença
tende a se expandir com a disseminação do vetor a partir da construção de hidrelétricas e de rodovias, crescimento do agronegócio
e da mineração. Metade dos casos de malária falciparum na África
já tem envolvimento do sistema nervoso central (7), e a mortalidade é maior nesses casos. Os sintomas são sonolência e convulsões
seguidas de coma, devidos ao dano do tecido cerebral causado
por uma cascata de interleucinas após a liberação de glicosilfosfatidil-inositol pelos parasitas maláricos no interior de hemácias
circulando no cérebro (8).
Neuroinfecções de interesse psiquiátrico
Desde Clérambault, a etiologia infecciosa de alguns transtornos
mentais sem etiologia conhecida vem sendo questionada. Ele considerava o “automatismo mental”, base das “psicoses alucinatórias
crônicas”, como sequelas de infecções agudas longínquas, parte
das quais subclínicas (9), mas suas observações eram meramente
hipotéticas. Como em sua época não existiam ainda os antibióticos e o programas de vacinas, e as infecções tinham um curso diferente do que hoje estamos acostumados a ver, Clérambault tinha
um farto material para pensar em correlações infecciosas, embora
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FERNANDO PORTELA CÂMARA
Prof. Associado UFRJ e Coordenador do Depto. Informática da ABP
nunca tenha enveredado numa tentativa de isolar e provar uma
etiologia infecciosa para uma condição psiquiátrica específica. De
fato, ele considerava certos transtornos mentais como sequelas de
infecções adquiridas na infância, ou ainda possíveis “focos ocultos”
de infecções.
A participação de processos infecciosos como desencadeadores
de alterações mentais é uma questão complexa, pois, não seguem
uma relação direta preconizada nos Postulados de Koch e muitas
vezes o evento infeccioso já não está presente. Um exemplo dessa
dificuldade de precisão pode ser ilustrado na formulação da hipótese de PANDAS, que muito se assemelha ao pensamento de
Clérambault. A autoimunidade decorrente de infecções estreptocócicas na infância foi sugerida como causa provável de TOC e
transtorno de tics, sugerindo-se um grupo de doenças neuropsiquiátricas rotuladas como PANDAS (Pediatric Autoimmune
Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcus). Isso
resultou de evidências epidemiológicas para o risco aumentado
de transtorno obsessivo-compulsivo e síndrome de Tourette em
crianças, após infecções estreptocócicas (10, 11, 12). Foi sugerido
que o antígeno D8/17 de linfócitos B humanos, um marcador para
susceptibilidade de doença cardíaca reumática pós-estreptocócica, poderia servir de marcador para risco de doença psiquiátrica
em crianças, mas isso não foi confirmado por outros autores e permanece em aberto (12).
Ainda no rastro de Clérambault, de tempos em tempos pesquisadores encontram achados fortemente sugestivos de associação
entre infecções e doenças mentais. Recentemente foi sugerida uma
correlação entre infecção por Toxoplasma gondii e manifestação
de sintomas psicóticos, sugerindo associação com esquizofrenia e
transtornos afetivos (13, 14), ou ainda correlação entre neuroinfecção por Herpesvírus e esquizofrenia (15), risco aumentado de filhos
esquizofrênicos em mães com níveis elevados e interleucina-8 (16)
ou histórico de infecções genitais (17), a lista é ampla mas faltam
demonstrações consistentes.
Entretanto, a associação entre certas infecções e transtornos
psiquiátricos já está hoje bem documentadas. A associação entre
leptospirose e sintomas psiquiátricos pós-infecciosos, incluindo
depressão, demência e psicose, é um fato bem documentado (18):
“Uma parte dos pacientes exibe sintomas mentais prolongados
após a leptospirose, que vão desde alterações de humor, irritabilidade e pensamentos irracionais, à psicose, demência e depressão
grave. Incapacidade de concentração ou para realizar tarefas especializadas podem afetar a capacidade laboral. A condição pode
persistir por vários meses a dois anos ou mais, ou se tornar permanente. A relação entre tais alterações e efeito direto da leptos-
pirose, incluindo a arterite cerebral … não foi ainda confirmada. A
fim de incriminar a leptospirose como causa da condição mental,
o diagnóstico inicial deve ser confirmado, e os sintomas devem
aparecer claramente após a recuperação da doença” (19).
Algumas doenças infecciosas podem causar dano neurológico
significativo e manifestar sintomas demenciais tais como confusão
mental, delirium e perda de memória, entre outros. No passado, a
sífilis era a maior causa de dano cerebral (neurosífilis), causando paralisia, demência e morte (ainda há casos esporádicos dessa forma
luética em países do terceiro mundo). Em nossa época a demência
mais comum associada a infecção é aquela causada pelo vírus da
imunodeficiência humana (HIV), cujo risco diminui com o uso da
zidovudina (AZT), um análogo da timidina (inibidor da síntese de
DNA), particularmente quando usada nos estágios iniciais dessa
complicação (20). Entretanto, ainda vemos casos de alterações
cognitivas e comportamentais dessa infecção numa prevalência
de 15% entre os casos de Aids. Essa condição é conhecida como
demência associada ao HIV ou transtorno neurocognitivo associado ao HIV, e pode ocorrer tanto no inicio da infecção quanto
tardiamente. Ela difere das outras pelo tipo de dano, que nesses
casos decorrem de alterações sináptico-dendríticas em motoneurônios e interneurônios corticais (21), levando à apoptose. Nos indivíduos não tratados, a morte sobrevém cerca de seis meses após
a instalação do quadro demencial, e constitui uma das causas mais
comuns de mortalidade pelo HIV.
A toxoplasmose cerebral é uma complicação comum em pacientes com AIDS (22), uma infecção que deve ser monitorada
com freqüência nesses pacientes (juntamente com a infecção pelo
Cryptosporidium sp e micobactérias). Por outro lado, a associação
entre AIDS e doença de Chagas pode levar a uma meningo-encefalite pelo Trypanosoma cruzi, parasita que habitualmente não
provoca neuroinfecções, condição observada no Brasil, onde essa
parasitose é endêmica (23, 24).
Vírus Nipah
As viroses emergentes estão ganhando uma importância muito
grande no mundo atual globalizado, uma vez que podem se espalhar rapidamente de seus locais de origem para centros urbanos
distantes através de hospedeiros virêmicos, humanos ou animais,
na complexa rede do tráfego aéreo internacional. A aparição destes vírus traz um rastro de mortes, mas é possível que eles circulem
silenciosamente causando distúrbios diferentes daqueles que são
vistos quando emergem explosivamente em surtos zoonóticos.
Esses vírus são algumas vezes informalmente chamados de “vírus
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exóticos” por estarem aparentemente restritos a nichos tropicais
e subtropicais.
Os vírus Hendra e Nipah, são da mesma família (Paramyxoviridae) dos vírus do sarampo, da caxumba e da doença respiratória
sincicial aguda. O vírus Hendra (isolado pela primeira vez em cavalos, em Hendra, um subúrbio de Brisbane, Austrália, 1994) tem
um alto poder patogênico e letal (50%) para equinos (26). O cavalo
infectado assume um comportamento maníaco e perigoso, e logo
em seguida sucumbe numa infecção respiratória grave, semelhante à pneumonia da influenza, e nos seres humanos acidentalmente
infectados o quadro é semelhante e freqüentemente fatal (27). O
reservatório deste vírus é o morcego frutívoro conhecido na região
como “raposa voadora”. A saliva e urina deste animal infectam a
relva que é comida pelos cavalos, fechando o ciclo infeccioso. A
busca por este vírus no mundo revelou sua provável endemicidade em morcegos na Nova Guiné, Madagascar e Camboja (27).
O vírus Nipah foi isolado em Sundai Nipah, província da Malá-
40
sia, durante uma epidemia que se originou em porcos e infectou
265 pessoas com 105 casos fatais, em 1998-1999 (28, 29). Isolou-se
um vírus até então desconhecido, que foi chamado de Nipah (25),
da mesma família do vírus Hendra. Este vírus também tem um
morcego frutívoro como reservatório, que infecta porcos por um
mecanismo semelhante ao vírus Hendra (27).
A ruptura de ecossistemas com a introdução do agronegócio e
grandes criações de animais de corte aumentou a possibilidade de
transmissão desses vírus do morcego ao homem, ou do morcego a
animais de fazenda e desses ao homem. O alerta para essas cadeias
de infecções gravíssimas foi efetivamente confirmado com a emergência dos vírus Hendra e Nipah, sendo este último mais agressivo
para o homem. Em Bangladesh houve pelo menos nove surtos do
vírus Nipah desde 2001 com mortalidade entre 40 e 75%, em cadeias infecciosas do morcego ao homem e de pessoa a pessoa (25).
No Brasil, onde morcegos são importantes transmissores de raiva e
convivem com humanos em áreas rurais, não existem estudos soro
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epidemiológicos para rastrear esse vírus.
A infecção pelo vírus Nipah causa uma depressão importante
em humanos, clinicamente indistinguível da depressão maior, e
embora alterações nos lobos frontal e temporal e na ganglia basal
(especialmente o núcleo caudado), estejam fortemente correlacionadas à depressão (30), no caso do Nipah as lesões multifocais na
substancia branca e, em menor extensão, nas estruturas profundas, pode direcionar o diagnóstico de uma depressão com uma
etiologia infecciosa específica. De fato, a encefalite humana do vírus Nipah difere dos outros vírus neurotrópicos por essas lesões
múltiplas na substância branca do cérebro, que corroboram no
diagnóstico (31, 32).
Um estudo em 13 casos humanos em Singapura permitiu estabelecer a clínica dessa virose, bem como as alterações cerebrais
por RNM (33). Mais da metade dos casos apresentou depressão
importante, tanto cognitiva quanto emocionalmente (desesperança, sentimento de desvalia, pensamentos suicidas, etc.). A depressão aparecia logo ao deixar o hospital ou cerca de um ano
após a infecção. Déficit de memória, especialmente da memória
verbal estava presente, e alguns ficaram incapacitados neurológica e mnemicamente para o trabalho. Outras sequelas observadas
foram a síndrome da fadiga crônica e alterações de personalidade.
Em nenhum caso se observou sintomas obsessivo-compulsivos ou
psicóticos. A depressão causada pelo vírus Nipah era indistinguível
da forma idiopática, tanto clinicamente, quanto pelas pontuações
nas escalas de depressão. Melancolia, anedonia, astenia, perda de
peso, agitação ou retardo psicomotor, sentimentos de desesperança ou desvalia, dificuldade de concentração e pensamentos de
morte ou suicídio, torna o doença pelo vírus Nipah indistinguível
da depressão (33).
Essas depressões clínicas pós-infecciosas podem passar despercebidas pelo psiquiatra, que vê o paciente freqüentemente após
o evento infeccioso. Por essa razão, estudos epidemiológicos são
necessários para esclarecer a prevalência dessa etiologia nos transtornos depressivos.
Bornavirus
Os bornavírus são vírus exóticos que também emergem da
ecologia tropical e podem causar infecção em humanos acidentalmente expostos. No mundo atual globalizado, vírus emergentes têm o potencial de se espalhar para centros urbanos distantes, levados por hospedeiros virêmicos, humanos ou animais, na
complexa rede de tráfego internacional que une centros urbanos
distantes. Este grupo de vírus causa infecções letais, mas também
são implicados na origem de depressão maior nas áreas onde é
endêmico.
Os bornavírus são vírus com RNA genômico cuja sequência de
genes é parecida com a do vírus da raiva. É agente de uma encefalite progressiva não purulenta, quase sempre fatal, em cavalos,
conhecida como “doença do cavalo triste”. Esta doença foi descrita pela primeira vez em Borna, Alemanha, no ano de 1766, e
recentemente foi demonstrada no gado bovino, ovino e caprino,
bem como em gatos, avestruzes e macacos. O espectro zoonótico
deste vírus e sua adaptação a humanos talvez seja devido à facilidade de adaptação de sua polimerase de RNA a variados hospedeiros (34).
A via de infecção é intranasal ou hematogênica. No primeiro
caso, o vírus migra através do nervo olfativo para o sistema límbico, especialmente hipocampo. Como o sistema límbico está relacionado à regulação da memória, comportamento e emoções, ele
participa em muitos transtornos psiquiátricos. A partir daí, o vírus
se dissemina centrifugamente para os nervos periféricos, provavelmente por transporte axonal, e então infecta as células associadas
com o sistema nervoso periférico: astrócitos, oligodendrócitos e
células de Schwann. Se esta disseminação perdura, tecidos e órgãos poderão vir a ser infectados. Note-se que se trata de um mecanismo semelhante ao do vírus da raiva.
No animal, os sintomas da doença de Borna manifestam-se
proeminentemente como distúrbio comportamental: agitação e
hiperatividade, o animal joga-se violentamente contra obstáculos (um forma de tentativa de suicídio?), ou depressão e ataxia.
O início destes sintomas coincide com o aparecimento de uma
reação inflamatória no cérebro (meningoencefalite) que progride
para degeneração neuronal. A inflamação é especialmente grave
no núcleo caudado, giro dentado e hipocampo.
Em humanos, a infecção pelo bornavírus segue uma fenomenologia diferente da observada nos eqüinos, produzindo alterações
na esfera mental e comportamental. Anticorpos reativos em alta
prevalência para este vírus foram encontrados em amostras de pacientes esquizofrênicos (35, 36) e também em transtornos afetivos
(34, 38, 39, 40, 41), em associação estatisticamente significativa.
Outros estudos revelaram uma alta correlação entre depressão,
bem como sua gravidade, e níveis de antigenemia nos pacientes
(41, 42). Também há um estudo no Brasil (43). Um estudo (41) encontrou uma prevalência de 10-15% de anticorpos em pacientes
contra 1-3% no grupo controle (saudáveis). Contudo, quando os
pacientes eram monitorados por um longo tempo, esta prevalência aumentava para 30%, sugerindo possível reativação de infecção
latente. Isto explicaria a cronicidade e as recorrências dos transtorJul/Ago 2012 - revista debates em psiquiatria
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nos mentais referidos, o que foi reforçado com o isolamento em
3 de 23 pacientes (dois com transtorno bipolar e um com transtorno obsessivo-compulsivo), de uma linhagem supostamente humana de bornavírus. Aparentemente, os surtos coincidiam com o
aumento da carga viral.
Ao mesmo tempo, bornavírus isolados de pacientes humanos
reproduziram sintomas de alterações comportamentais (agressividade, hiperatividade) quando inoculados em ratos (41, 42). Este
trabalho foi a primeira pista sólida de uma associação direta entre
um agente infeccioso e uma doença psiquiátrica, e também sugere a possibilidade de existir uma linhagem de bornavírus diferente da equina, ao menos circulando na população germânica da
qual saíram os sujeitos de estudo. Um estudo interessante também corrobora no complexo sintomático de bornavírus humanos.
A amantadina e a ribavirina têm atividade contra esse vírus, e a
amantadina, considerada um antiviral, é também um antagonista
de receptores glutamatérgicos, e assim talvez seu real efeito seja de
modulador da depressão, do que propriamente um inibidor viral
(44).
O isolamento viral e a detecção de antígenos virais mostram
que a participação de bornavírus como uma causa de transtornos mentais é cada vez mais evidente, e que o bornavírus humano
poderia ter uma ampla disseminação, contrariamente às cepas zoonóticas. É possível que as infecções humanas decorram de exposição ocupacional a animais, por exemplo, em fazendas, e estaria
associada ao suicídio e depressão em áreas rurais, cujas taxas são
mas altas que no ambiente urbano.
Como nota pitoresca, a imaginação de escritores e roteiristas
criaram a partir dos relatos de casos em epidemias e bornavírus a
lenda de zumbis humanos que ora povoam seriados de TV e filmes
de sucesso.
é de curso limitado, e as alterações de humor e cognitivas são, via
de regra, breves.
Só podemos pensar em transtorno mental associado a um
agente infeccioso se o quadro for exclusivamente primário e correlacionado com a presença de genes ou antígenos do patógeno ou
ele próprio. Se a essa correlação houver também uma associação
epidemiológica forte, então uma causalidade provável pode ser
estabelecida (46). Nesse sentido, os estudos com os vírus Borna e
Nipah são promissores.
Os transtornos psiquiátricos estão entre as 20 causas principais
de incapacitação listadas pela Organização Mundial da Saúde (47),
e a causa primária das grandes síndromes psiquiátricas ainda é um
mistério. Agentes infecciosos podem estar relacionados a algumas
destas doenças como possível agressor (1). Esclarecer possíveis associações com agentes infecciosos pode não apenas racionalizar o
tratamento, como também estabelecer protocolos de prevenção,
contribuindo para a redução do grau de incapacitação e do estigma ligados às doenças mentais.
Declaração de conflito de interesse
O autor declara não haver conflito de interesse relativo ao trabalho aqui apresentado.
Conclusão
Muitas infecções exibem alterações de humor e cognitivas como
quadro secundário, como, por exemplo, o herpes genital, o herpes
zoster, a hepatite B, a gripe, para citar as mais comuns. Isso decorre
do efeito de certas interleucinas, que são importantes depressores
do sistema nervoso central, cujos sintomas acompanham a curva
de produção desses mediadores na infecção. Observa-se isso bem
claramente durante a administração de interferon no tratamento
da hepatite C, uma interleucina que causa depressão grave em parte dos pacientes tratados (45). Em todos esses casos, as alterações
mentais não são primárias, e por isso o tratamento de acordo não
é necessário na maioria das vezes, já que a maioria das infecções
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LUAN COMUNICAÇÃO
XXX Congresso Brasileiro de Psiquiatria
O maior e mais completo congresso de psiquiatria no Brasil.
Ciência, pesquisa e prática clínica em mais de 150 sessões científicas voltadas
ao aprimorando e atualização dos psiquiatras brasileiros.
Conferências
Cursos
Como eu faço/trato
• Carmita Helena Najjar Abdo (SP)
• C01: Avanços em psicofarmacologia na
infância e adolescência
Coordenador: Fabio Barbirato (RJ)
• Analice de Paula Gigliotti (RJ)
• Florence Thibaut (France)
• C02: Psicofarmacologia no século XXI:
prática clínica atual e tendências futuras
Coordenador: Marcelo Allevato (RJ)
Como eu trato pânico
- Sexo e psiquiatria: quando o prazer deixa
sequelas
- Marcadores biológicos na psiquiatria
• Frank Bellivier (France)
- Transtorno bipolar de inicio precoce é um
fenômeno recente ?
• Frederick Goodwin (USA)
- Quais substâncias se qualificam como
estabilizadores do humor em transtorno
bipolar ?
• Glen Bryan Baker (Canadá)
- Esteróides neuroativos e seu papel nos
transtornos neuropsiquiátricos
• James Kennedy (Canadá)
- Genética psiquiátrica e medicina
personalizada
• José Geraldo Vernet Taborda (RS)
Como eu trato tabagismo
• Antonio Egídio Nardi (RJ)
• Cássio M. de Campos Bottino (SP)
• C03: Tratamento farmacológico da
dependência química: o que, quando e para
quem
Coordenador: Analice de Paula Gigliotti (RJ)
• C04: Transtornos mentais relacionados ao
trabalho: aspectos conceituais, diagnósticos,
preventivos, terapêuticos, periciais
(incapacidade laboral) e do nexo (causal e
epidemiológico)
Coordenador: Duílio Antero de Camargo (SP)
• C05: Interações medicamentosas em
situações de risco: UTI, urgências, cirurgias e
condições especiais
Coordenador: Everton Sougey (PE)
Como eu trato demências
• Flavio Kapczinski (RS)
Como eu trato paciente bipolar
• Francisco B. Assumpção Junior (SP)
Como eu trato autismo
• Helio Elkis (SP)
Como eu trato esquizofrenia
• Humberto Corrêa da Silva Filho (MG)
Como eu trato paciente com ideação suicida
• Joel Rennó Jr. (SP)
Como eu trato grávidas com transtornos
psiquiátricos
- O sistema de saúde mentral no Brasil: uma
crítica a seu funcionamento e repercusões na
prática forense
• C06: Saúde mental e lei na área da infância
e juventude
Coordenador: Jairo Werner Junior (RJ)
• José Alberto Del Porto (SP)
• José Luis Ayuso-Gutiérrez (Spain)
• C07: Emergências psiquiátricas na prática
clínica
Coordenador: Thiago Marques Fidalgo (SP)
• José Alexandre de Souza Crippa (SP)
• Luis Augusto Paim Rohde (RS)
• C08: Pesquisa, neurociências e avanços
no tratamento da mulher no ciclo gravidico
puerperal
Coordenador: Gislene Cristina Valadares (MG)
Como eu trato transtorno de déficit de
atenção e hiperatividade (TDAH)
- Controvérsia atual sobre a eficácia dos
antidepressivos: o que há de verdade?
- O futuro do diagnóstico psiquiátrico: o que
esperar da DSM-5 e Cid-11?
• Michael Brammer (United Kingdom)
- A evolução do papel da visualização do
cérebro na psiquiatria
• Serdar Murat Dursun (Canadá)
- Sintomas comórbidos de ansiedade e
depressão nas principais doeças mentais:
identificação e tratamento
• Siegfried Kasper (Áustria)
- Avanços recentes no diagnóstico e na
farmacoterapia do transtorno bipolar
• C09: Aspectos legais da pratica forense:
questões controversas em perícias
psiquiátrico-forenses
Coordenador: Talvane de Moraes (RJ)
Como eu trato transtorno obsessivocompulsivo
Como eu trato fobia social
• Luis Augusto Rohde (RS)
• Marcelo Ribeiro de Araújo (SP)
Como eu trato usuário de crack
• Elias Abdalla-Filho (DF)
Como eu faço perícias na esfera criminal
• Marco Antonio Marcolin (SP)
Como eu faço estimulação magnética
transcraniana (EMT)
• C10: Aspectos clínicos, genéticos e de
tratamento na esquizofrenia
Coordenador: Rodrigo A. Bressan (SP)
• C11: Sexualidade humana e seus transtornos
Coordenador: Carmita Abdo (SP)
• Paulo Knapp (RS)
Como eu faço terapia cognitivocomportamental (TCC)
• Sergio Paulo Rigonatti (SP)
• C12: Tecnologia da informação na saúde
Coordenador: Dirceu Amilton Muller (PR)
Como eu faço eletroconvulsoterapia (ECT)
• C13: A psicopatologia e o diagnóstico
diferencial na psiquiatria
Coordenador: Elie Cheniaux (RJ)
• C14: Como escrever e publicar um trabalho
científico
Coordenador: Wagner Gattaz (SP)
• C15: O uso do Medline/Pubmed na produção
de estudos científicos
Coordenador: Nathalia Carvalho de Andrada (SP)
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REVISTA DEBATES EM PSIQUIATRIA – RDP (revista debates em psiquiatria)
–, ISSN 2236-918X, é uma publicação bimensal da Associação Brasileira de
Psiquiatria – ABP - com a finalidade de publicar artigos de qualidade com
foco principal nos aspectos clínicos da Psiquiatria e nas áreas de epidemiologia
clínica, saúde pública, intervenção psiquiátrica em desastres e problemas relevantes de saúde
mental. Visando oferecer aos associados da ABP, residentes, pós-graduandos e especializandos,
informação de qualidade que complementem sua atualização e educação continuada.
Serão aceitos para apreciação apenas trabalhos originais, em português, que não tenham
sido anteriormente publicados, nem que estejam em processo de análise por outra revista.
Podem ser encaminhados: editorial, artigos originais de pesquisa, comunicações breves, artigos
de revisão, artigos de atualização, carta aos editores, conferências clínicas de alta relevância,
casos clínicos e resenhas de livros.
Os documentos deverão ser enviados à Revista Debates em Psiquiatria, através do e-mail:
[email protected] em arquivo Word anexado, dentro das normas da revista para que
possam ser avaliados pelos editores e pareceristas.
Leia a íntegra as Normas de Publicação RDP, no portal da ABP – www.abp.org.br –
Publicações/Normas de Publicação RDP. Lá você encontrará todas as informações necessárias
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