Reyataz, INN - Atazanavir

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 100 mg cápsulas
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 100 mg de atazanavir (sob a forma de sulfato)
Excipiente: 54,79 mg de lactose por cápsula.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula.
Cápsula opaca, azul e branca, impressa com tinta branca e azul, com "BMS 100 mg" numa metade e
"3623" na outra metade.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
REYATAZ está indicado para o tratamento de doentes adultos infectados pelo VIH-1 em associação
com outros medicamentos anti-retrovirais.
A demonstração da eficácia nos doentes previamente tratados com medicamentos anti-retrovirais
baseia-se num estudo que comparou REYATAZ 300 mg, uma vez por dia, associado a 100 mg de
ritonavir, uma vez por dia, com o lopinavir/ritonavir, e ambos os regimes em associação com tenofovir
(ver secções 4.8 e 5.1). Com base nos dados clínicos e virológicos disponíveis, não se espera benefício
em doentes com estirpes resistentes a múltiplos inibidores da protease (≥ 4 mutações a inibidores da
protease). A escolha de REYATAZ no tratamento de doentes previamente tratados deve ser baseada
nos testes de resistência viral individual e na história de tratamento do doente (ver secção 5.1).
4.2
Posologia e modo de administração
A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.
Adultos: a dose recomendada de REYATAZ é de 300 mg uma vez por dia com 100 mg de ritonavir
uma vez por dia e com alimentos. O ritonavir é utilizado como potenciador da farmacocinética do
atazanavir (ver secções 4.5 e 5.1).
Se REYATAZ com ritonavir for co-administrado com didanosina, recomenda-se que a didanosina seja
tomada 2 horas após a administração de REYATAZ e ritonavir. REYATAZ com ritonavir tem de ser
administrado com alimentos (ver secção 4.5).
Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a segurança e eficácia de REYATAZ em
doentes pediátricos não foi estabelecida (ver secção 5.2).
Doentes com compromisso renal: não é necessário acerto posológico. REYATAZ com ritonavir não é
recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.4 e 5.2).
Doentes com compromisso hepático: REYATAZ com ritonavir não foi estudado em doentes com
compromisso hepático. REYATAZ com ritonavir deve ser usado com precaução em doentes com
2
compromisso hepático ligeiro. REYATAZ não deve ser usado em doentes com compromisso hepático
moderado a grave (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).
Modo de administração: para administração oral. As cápsulas devem ser deglutidas inteiras.
REYATAZ pó oral está disponível para doentes que não são capazes de engolir as cápsulas (ver o
Resumo das Características do Medicamento de REYATAZ pó oral).
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1).
Doentes com insuficiência hepática moderada a grave (ver secções 4.2 e 4.4).
Está contra-indicada a administração concomitante da associação terapêutica rifampicina e REYATAZ
com uma dose baixa de ritonavir (ver secção 4.5).
REYATAZ com ritonavir não pode ser utilizado em associação com medicamentos que sejam
substratos da isoforma CYP3A4 do citocromo P450 e cujo intervalo terapêutico seja estreito (por ex.
astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo, triazolam, midazolam administrados
por via oral (para precaução com o midazolam parentérico, ver secção 4.5) e alcalóides da cravagem
do centeio, nomeadamente ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (ver secção
4.5).
REYATAZ não pode ser utilizado em associação com produtos que contenham Hipericão (Hypericum
perforatum) (ver secção 4.5).
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Os doentes devem ser avisados que a terapêutica anti-retroviral actual não provou impedir o risco de
transmissão do VIH a outros através do sangue ou de contacto sexual. Devem continuar a ser
utilizadas as precauções apropriadas.
Não foi avaliada clinicamente a co-administração de REYATAZ com o ritonavir em doses superiores
a 100 mg uma vez por dia. A utilização de doses superiores de ritonavir pode alterar o perfil de
segurança do atazanavir (efeitos cardíacos, hiperbilirrubinemia) e, consequentemente, não é
recomendada.
Doentes com condições clínicas co-existentes
O atazanavir é metabolizado principalmente por via hepática e foram observadas concentrações
plasmáticas aumentadas nos doentes com disfunção hepática (ver secções 4.2 e 4.3). A segurança e a
eficácia de REYATAZ não foram estabelecidas em doentes com afecções hepáticas significativas
subjacentes. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral
combinada estão em risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.
Em caso de terapêutica antiviral concomitante para a hepatite B ou C, consultar o Resumo das
Características do Medicamento para estes medicamentos (ver secção 4.8).
Os doentes com uma disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite activa crónica, apresentam
uma frequência maior de alterações da função hepática durante a terapêutica anti-retroviral combinada
e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidência de agravamento da
doença hepática em tais doentes, deverá ser considerada a interrupção ou descontinuação do
tratamento.
Não é necessário acerto posológico em doentes com compromisso renal. No entanto, REYATAZ com
ritonavir não é recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.2 e 5.2).
Em estudos clínicos foram observados prolongamentos assintomáticos no intervalo PR relacionados
com a dose de REYATAZ. Deverá ter-se precaução com medicamentos que se sabe que induzem
3
prolongamentos no intervalo PR. Em doentes com problemas pré-existentes de condução (bloqueio
auriculoventricular ou de ramo, de segundo grau ou superior), REYATAZ deverá ser utilizado com
precaução e apenas se os benefícios excederem o risco (ver secção 5.1). Deverá ter-se precaução
especial na prescrição de REYATAZ em associação com medicamentos que tenham potencial para
aumentar o intervalo QT e/ou em doentes com factores de risco pré-existentes (bradicardia, QT longo
congénito, desequilíbrio electrolítico (ver secções 4.8 e 5.3)).
Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease foram relatados casos de
aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas cutâneos e hemartroses.
Nalguns casos foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos relatados foi
possível manter o tratamento com os inibidores da protease ou re-introduzir o tratamento nos casos em
que tinha sido interrompido. Foi sugerida uma relação de causalidade embora o mecanismo de acção
não tenha sido esclarecido. Consequentemente, os doentes hemofílicos devem estar informados da
possibilidade de aumento de hemorragias.
Redistribuição da gordura corporal e doenças do metabolismo
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada à redistribuição de gordura corporal
(lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH. As consequências destes acontecimentos a longo prazo
são, de momento, desconhecidas. O conhecimento sobre o mecanismo está incompleto. Foi colocada
uma hipótese sobre uma relação entre a lipomatose visceral e os inibidores da protease e a lipoatrofia e
os análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa. Foi associado um maior risco de
lipodistrofia a factores individuais, tais como, uma idade superior, e a factores relacionados com o
fármaco, tais como a maior duração da terapêutica anti-retroviral e perturbações do metabolismo
associadas. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição da gordura.
A terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), incluindo associações de REYATAZ (com ou sem
ritonavir) com outros anti-retrovirais está associada a dislipidemia. Deverá considerar-se a
determinação dos lípidos séricos e glicemia em jejum. As afecções lipídicas devem ser tratadas como
clinicamente adequado (ver secção 4.8).
Em estudos clínicos, o REYATAZ (com ou sem ritonavir) mostrou induzir dislipidemia numa menor
extensão do que os comparadores. O impacto clínico de tais dados não foi demonstrado dada a
ausência de estudos específicos no risco cardiovascular. A selecção da terapêutica anti-retroviral tem
de ser orientada principalmente pela eficácia antiviral. Recomenda-se a consulta de normas
orientadoras para o controlo da dislipidemia.
Hiperglicemia
Em doentes medicados com inibidores da protease foi notificado o aparecimento de novos casos de
diabetes mellitus, hiperglicemia, e exacerbação de diabetes mellitus pré-existente. Nalguns destes
casos, a hiperglicemia foi grave e, por vezes, foi também associada a cetoacidose. Muitos doentes
apresentavam situações clínicas mistas, algumas requerendo terapêutica com medicamentos que foram
associados ao desenvolvimento de diabetes ou hiperglicemia.
Hiperbilirrubinemia
Em doentes medicados com REYATAZ ocorreram elevações reversíveis da bilirrubina indirecta (não
conjugada) relacionadas com a inibição da UDP-glucuronosil transferase (UGT) (ver secção 4.8). As
elevações da transaminase hepática que ocorrem com a bilirrubina elevada em doentes medicados com
REYATAZ devem ser avaliadas quanto a etiologias alternativas. Pode ser considerada uma terapêutica
anti-retroviral alternativa ao REYATAZ se a icterícia, ou a icterícia escleral não forem aceitáveis
para um doente. A redução da dose de atazanavir não é recomendada porque poderá causar perda de
efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
O indinavir está também associado com hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) devido à
inibição da UGT. As associações de REYATAZ e indinavir não foram estudadas e não é recomendada
a co-administração destes medicamentos (ver secção 4.5).
Nefrolitíase
4
Foi notificada nefrolitíase em doentes a receber REYATAZ (ver secção 4.8). Se ocorrerem sinais ou
sintomas de nefrolitíase, pode ser considerada a interrupção temporária ou a suspensão do tratamento.
Síndrome de reactivação imunológica
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da
terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções
oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento
dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses
após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções
micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma
de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada
e/ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser
considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a
imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a
procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade
de movimentos.
Interacções com outros medicamentos
A co-administração de REYATAZ com sinvastatina ou lovastatina não é recomendada (ver secção
4.5).
A co-administração de REYATAZ com nevirapina ou efavirenz não é recomendada (ver secção 4.5).
Se for necessário a co-administração de REYATAZ com um NNRTI (análogo não nucleosídeo
inibidor da transcriptase reversa), pode ser considerado um aumento na dose de REYATAZ e ritonavir
para 400 mg e 200 mg, respectivamente, em combinação com efavirenz, com rigorosa vigilância
clínica.
O atazanavir é metabolizado principalmente pela CYP3A4. A co-administração de REYATAZ com
ritonavir e medicamentos que induzam a CYP3A4 não é recomendada (ver secções 4.3 e 4.5).
A utilização concomitante de REYATAZ e contraceptivos orais deve ser evitada (ver secção 4.5).
A co-administração de voriconazol e REYATAZ com ritonavir não é recomendada, a não ser que a
avaliação do benefício/risco justifique a utilização de voriconazol (ver secção 4.5).
Não se recomenda a utilização concomitante de REYATAZ com fluticasona ou outros
glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício potencial do
tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e
supressão adrenal (ver secção 4.5).
A absorção de atazanavir pode ser reduzida nas situações em que o pH gástrico esteja aumentado,
independentemente da causa.
Não se recomenda a co-administração de REYATAZ com inibidores da bomba de protões (ver
secção 4.5). Se a associação de REYATAZ com um inibidor da bomba de protões for considerada
indispensável, é recomendada monitorização clínica cuidadosa juntamente com um aumento na dose
de REYATAZ para 400 mg com 100 mg de ritonavir; não devem ser excedidas doses de inibidores da
bomba de protões comparáveis a 20 mg de omeprazol.
Lactose
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp,
ou malabsorção glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.
5
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Quando REYATAZ e ritonavir são co-administrados, o perfil de interacção metabólico do ritonavir
pode ser predominante porque o ritonavir é um inibidor mais potente da CYP3A4 do que o atazanavir.
O Resumo das Características do Medicamento do ritonavir deve ser consultado antes do início da
terapêutica com REYATAZ e ritonavir.
O atazanavir é metabolizado no fígado pela CYP3A4. Inibe a CYP3A4. Consequentemente,
REYATAZ com ritonavir estão contra-indicados com medicamentos que sejam substratos da CYP3A4
e tenham índice terapêutico estreito: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo,
triazolam, midazolam administrado por via oral e alcalóides da cravagem do centeio, nomeadamente
ergotamina e di-hidroergotamina (ver secção 4.3).
Outras interacções
As interacções entre o atazanavir/ritonavir e inibidores da protease, fármacos anti-retrovirais não
inibidores da protease, e outros medicamentos não anti-retrovirais estão apresentadas nos quadros
abaixo (aumento está indicado como “↑”, diminuição como “↓”, sem alteração como “↔”, duas vezes
ao dia como “BID” e uma vez ao dia como “QD”). Se disponível, os intervalos de confiança de 90%
(IC) apresentam-se entre parentesis. Os estudos apresentados no Quadro 1 foram realizados em
indivíduos saudáveis, a não ser que outra informação seja dada. De realçar, muitos estudos foram
realizados com o atazanavir não potenciado, o qual não é o regime aprovado do atazanavir.
Quadro 1: Interacções entre REYATAZ e outros medicamentos
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
ANTI-INFECCIOSOS
Anti-retrovirais
Inibidores da protease: Não foi estudada a co-administração de REYATAZ/ritonavir e outros inibidores da protease mas é
espectável que aumente a exposição a outros inibidores da protease. Consequentemente, esta co-administração não é recomendada.
Ritonavir 100 mg uma
Ritonavir 100 mg QD
(atazanavir 300 mg QD)
↑3,50*
↑2,20*
↑8,13*
vez ao dia é usado
atazanavir
(2,44 - 5,03)
(1,56 - 3,11)
(4,59 - 14,39)
estudos realizados em doentes
como um potenciador
da farmacocinética do
infectados pelo VIH
* Numa análise combinada, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg
atazanavir.
(n=33) foi comparado a atazanavir 400 mg sem ritonavir (n=28).
O mecanismo da interacção entre atazanavir e ritonavir é a inibição
CYP3A4.
Indinavir
Indinavir está associado com hiperbilirrubinemia indirecta não
Não é recomendada a
conjugada devido à inibição da UGT.
co-administração de
REYATAZ/ritonavir e
indinavir (ver secção
4.4).
Análogos nucleosídeo/nucleotídeo inibidores da transcriptase reversa (NRTIs)
Lamivudina 150 mg BID +
Com base nestes dados
zidovudina 300 mg BID
e não sendo espectável
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de lamivudina e
(atazanavir 400 mg QD)
que ritonavir tenha um
zidovudina.
impacto significativo
na farmacocinética dos
NRTIs, não se espera
que a co-administração
de REYATAZ
/ritonavir com estes
medicamentos altere
significativamente a
exposição dos
fármacos coadministrados.
Abacavir
Não se espera que a co-administração de REYATAZ/ ritonavir com
abacavir altere significativamente a exposição do abacavir.
Didanosina (comprimidos
A didanosina deve ser
tamponados) 200
administrada sem
6
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
mg/estavudina 40 mg, ambos
dose única (atazanavir 400 mg
dose única)
Medicamento
avaliado
atazanavir,
administração
simultânea com
ddI+d4T (sem
alimentos)
AUC
(IC de 90%)
↓0,13
(0,08 - 0,21)
Cmax
(IC de 90%)
↓0,11
(0,06 - 0,18)
Cmin
(IC de 90%)
↓0,16
(0,10 - 0,27)
atazanavir,
administrado 1
↔1,03
↑1,12
↔1,03
(0,67 - 1,18)
(0,61 - 1,73)
hora após ddI+d4T (0,64 - 1,67)
(sem alimentos)
As concentrações de atazanavir diminuíram muito quando co-administrado
com didanosina (comprimidos tamponados) e estavudina. O mecanismo da
interacção é uma solubilidade reduzida do atazanavir com o aumento do pH
relacionado com a presença de agentes antiácidos nos comprimidos
tamponados de didanosina.
Não foram observados efeitos significativos nas concentrações de
didanosina e estavudina.
Didanosina (cápsulas
Didanosina (com
↓0,66
↓0,62
↑1,25
revestimento entérico) 400 mg
alimentos)
(0,59 - 0,73)
(0,52 - 0,74)
(0,92 - 1,69)
dose única (atazanavir 300 mg
QD/ritonavir 100 mg QD)
Não foram observados efeitos significativos nas concentrações de
atazanavir quando administrado com a didanosina com revestimento
entérico, mas a administração com os alimentos diminuiu as concentrações
de didanosina.
↓0,78 *
↓0,84 *
↓0,77 *
Tenofovir disoproxil fumarato
Atazanavir
(0,65 - 0,94)
(0,70 - 1,00)
(0,57 - 1.02)
300 mg QD (atazanavir 300
mg QD/ritonavir 100 mg QD)
* Numa análise combinada de vários estudos clínicos, o
estudos realizados em doentes
atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-administrado com tenofovir
infectados com VIH
disoproxil fumarato 300 mg (n=39) foi comparado a atazanavir/ritonavir
300/100 mg (n=33).
Recomendações
relativas a coadministração
alimentos 2 horas
depois de REYATAZ
/ritonavir tomado com
alimentos. Não é
espectável que a coadministração de
REYATAZ /ritonavir
com estavudina altere
significativamente a
exposição à
estavudina.
A eficácia de REYATAZ /ritonavir em combinação com tenofovir em
doentes previamente tratados foi demonstrada no estudo clínico 045 e
em doentes sem tratamento prévio no estudo clínico 138 (ver secções
4.8 e 5.1). O mecanismo da interacção entre atazanavir e tenofovir é
desconhecido.
Tenofovir disoproxil fumarato
300 mg QD (atazanavir 300
mg QD/ritonavir 100 mg QD)
tenofovir
disoproxil
fumarato
↑1,37
(1,30 - 1,45)
↑1,34
(1,20 - 1,51)
↑1,29
(1,21 - 1,36)
Os doentes devem ser
cuidadosamente
monitorizados para as
reacções adversas
associadas ao
tenofovir, incluindo
alterações renais.
Análogos não nucleosídeo inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg
QD/ritonavir 100 mg QD)
Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 200 mg QD)
Nevirapina 200 mg BID
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD) estudo
realizado em doentes
infectados com VIH
atazanavir (pm):
todos
↔1,00*
↑1,17*
↓0,58*
(0,91 - 1,10)
(1,08 - 1,27)
(0,49 - 0,69)
administrados com
alimentos
atazanavir (pm):
↔1,06*/**
↔1,09*/**
↔1,12*/**
todos
(0,90 - 1,26)
(0,95 - 1,26)
(0,84 - 1,49)
administrados com
alimentos
* Quando comparado ao REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez
dia à noite sem efavirenz. Esta diminuição na Cmin atazanavir pode
afectar negativamente a eficácia do atazanavir. O mecanismo da
interacção efavirenz/atazanavir é a indução CYP3A4.
** baseado na comparação histórica.
Não é recomendada a
co-administração de
efavirenz com
REYATAZ / ritonavir
(ver secção 4.4).
↑1,26
↑1,21
↑1,35
(1,17 - 1,36)
(1,11 - 1,32)
(1,25 - 1,47)
↓0,81*
↔1,02*
↓0,41*
Atazanavir
(0,65 - 1,02)
(0,85 - 1,24)
(0,27 - 0,60)
* Quando comparado ao REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg sem
Não é recomendada a
co-administração de
nevirapina com
REYATAZ/ritonavir
(ver secção 4.4).
Nevirapina
7
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
nevirapina. Esta diminuição na Cmin do atazanavir pode afectar
negativamente a eficácia do atazanavir. O mecanismo da interacção
nevirapine/atazanavir é a indução CYP3A4.
Antibióticos
Claritromicina 500 mg BID
(atazanavir 400 mg QD)
claritromicina
14-OH
claritromicina
↑1,94
(1,75 - 2,16)
↑1,50
(1,32 - 1,71)
↑2,60
(2,35 - 2,88)
↓0,30
(0,26 - 0,34)
↓0,28
(0,24 - 0,33)
↓0,38
(0,34 - 0,42)
↑1,28
↔1,06
↑1,91
(1,16 - 1,43)
(0,93 - 1,20)
(1,66 - 2,21)
Uma redução da dose de claritromicina pode produzir concentrações
subterapêuticas de 14-OH claritromicina. O mecanismo da interacção
claritromicina/atazanavir é a inibição CYP3A4.
atazanavir
Antifúngicos
Cetoconazol 200 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Itraconazol
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de atazanavir.
O itraconazol, tal como o cetoconazol, é um inibidor potente assim
como um substracto de CYP3A4.
Com base em dados obtidos com outros IPs potenciados e cetoconazol,
em que a AUC de cetoconazol aumentou 3 vezes, é esperado que
REYATAZ/ritonavir aumente as concentrações de cetoconazol ou
itraconazol.
Voriconazol
A co-administração de REYATAZ/ritonavir e voriconazol não foi
estudada.
O efeito da co-administração de voriconazol oral e de uma dose baixa
de ritonavir oral (100 mg) foi investigada em voluntários saudáveis.
Doses baixas de ritonavir (100 mg BID) diminuiram a Cmax e AUC de
voriconazol (IC de 90%) em média 24% (↓9% a ↓36%) e 39% (↓22% a
↓52%), respectivamente. A administração de voriconazol produziu uma
redução menor, no estado estacionário, da Cmax e AUC de ritonavir (IC
de 90%) com uma média de 24% (↓6% a ↓39%) e 14% (↓26% a ↑1%),
respectivamente.
Fluconazol 200 mg QD
(atazanavir 300 mg/ ritonavir
100 mg QD)
Antimicobacterianos
Rifabutina 150 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Rifabutina 150 mg QD
(atazanavir 600 mg QD)
Esta não é a dose terapêutica
recomendada de atazanavir.
As concentrações de atazanavir e fluconazol não são modificadas
significativamente quando REYATAZ /ritonavir foi co-administrado
com fluconazol.
atazanavir
↑1,15
(0,98 - 1,34)
↑1,34
(1,14 - 1,59)
↑1,13
(0,68 - 1,87)
↑2,10
↑1,18
↑3,43
(1,57 - 2,79)
(0,94 - 1,48)
(1,98 - 5,96)
25-O-desacetil↑22,01*
↑8,20*
↑75,6*
rifabutina
(15,97- 30,34)
(5,90 - 11,40)
(30,1 - 190,0)
* Quando comparado com rifabutina 300 mg QD.
O mecanismo da interacção de rifabutina e atazanavir é a inibição
CYP3A4
rifabutina
8
Não se pode fazer
recomendação de
redução da dose; como
tal, recomenda-se
precaução se
REYATAZ /ritonavir
for co-administrado
com claritromicina.
Cetoconazol e
itraconazol devem ser
usados com precaução
com REYATAZ
/ritonavir. Não são
recomendadas doses
altas de cetoconazol e
itraconazol (>200
mg/dia).
Não é recomendada a
co-administração de
voriconazol e
REYATAZ/ritonavir, a
não ser que uma
avaliação do
benefício/risco para o
doente justifique o uso
de voriconazol (ver
secção 4.4). Os doentes
devem ser
monitorizados para
reacções adversas e/ou
perda de eficácia
durante a coadministração de
voriconazol e
REYATAZ/ritonavir.
Não são necessários
ajustes da dose para
REYATAZ /ritonavir e
fluconazol.
É recomendada uma
redução da dose de
rifabutina até 75% (por
ex. 150 mg em dias
alternados ou 3 vezes
por semana) quando a
rifabutina é
administrada com
REYATAZ /ritonavir.
Não é necessário ajuste
de dose para
REYATAZ /ritonavir.
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Rifampicina
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
A rifampicina é um indutor potente da CYP3A4 e foi demonstrado que
provoca uma diminuição de 72 % na AUC do atazanavir, o que pode
resultar em falência virológica e desenvolvimento de resistências.
Durante as tentativas para ultrapassar a diminuição de exposição através
do aumento da dose de REYATAZ ou de outros inibidores da protease
com ritonavir, verificou-se uma frequência elevada de reacções
hepáticas.
FÁRMACOS REDUTORES DOS ÁCIDOS
Antagonistas dos receptores
H2
Famotidina 40 mg BID
↓ 0,82
↓0,86
↓0,72
atazanavir
(atazanavir 300 mg QD/
(0,75 - 0,89)
(0,79 - 0,94)
(0,64 - 0,81)
ritonavir 100 mg QD)
Apesar de não estudada, são esperados resultados semelhantes com
outros antagonistas dos receptores H2. A relevância destes dados para os
doentes infectados pelo VIH é desconhecida, dado que nesta população
o pH intragástrico pode ser mais elevado. Consequentemente, a
magnitude deste efeito pode ser mais pronunciada. O mecanismo da
interacção é a solubilidade reduzida do atazanavir uma vez que o pH
intragástrico aumenta com os bloqueadores H2.
Inibidores da bomba de
protões
Omeprazol 40 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
Omeprazol 20 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
atazanavir (am): 2
horas após
omeprazol
↓0,39
(0,35 - 0,45)
↓0,44
(0,38 - 0,51)
↓0,35
(0,29 - 0,41)
atazanavir (am): 1
hora após
omeprazol
↓0,70*
(0,57 - 0,86)
↓0,69*
(0,58 - 0,83)
↓0,69*
(0,54 - 0,88)
* Quando comparado ao atazanavir 300 mg QD com ritonavir 100 mg
QD
A diminuição na AUC, Cmax, e Cmin não foi mitigada quando uma dose
aumentada de REYATAZ/ritonavir (400/100 mg uma vez ao dia) foi
temporariamente separada do omeprazol por 12 horas. Apesar de não
estudada, são esperados resultados semelhantes com outros inibidores da
bomba de protões. Esta redução na exposição do atazanavir pode ter
impacto negativo na eficácia do atazanavir. O mecanismo da interacção
é diminuída solubilidade do atazanavir, porque o pH intragástrico
aumenta com os inibidores da bomba de protões.
Antiácidos
Antiácidos e medicamentos
contendo tampões
As concentrações plasmáticas reduzidas de atazanavir podem ser
consequência do pH gástrico aumentado, se os antiácidos, incluindo
medicamentos tamponados, são administrados com REYATAZ
/ritonavir.
9
Recomendações
relativas a coadministração
Está contra-indicada a
administração
concomitante da
associação terapêutica
rifampicina e
REYATAZ com uma
dose baixa de ritonavir
(ver secção 4.3).
Não é necessário ajuste
da dose de REYATAZ
/ritonavir quando coadministrado com
antagonistas dos
receptores-H2, todos
como uma dose diária
única com alimentos.
As reduções nas
concentrações de
atazanavir podem ser
evitadas pela separação
temporal de
REYATAZ e um
antagonista dos
receptores H2 como
segue: REYATAZ
300 mg /ritonavir
100 mg uma vez ao dia
com alimentos, 2 horas
antes e pelo menos 10
horas após
administração de um
antagonista dos
receptores H2.
Não é recomendada a
co-administração de
REYATAZ /ritonavir
com inibidores da
bomba de protões. Se a
associação de
REYATAZ /ritonavir
com um inibidor da
bomba de protões é
considerada inevitável,
recomenda-se
monitorização clínica
em combinação com
aumento da dose de
REYATAZ para 400
mg com 100 mg de
ritonavir; não devem
ser excedidas doses de
inibidores da bomba de
protões comparáveis a
20 mg de omeprazol
(ver secção 4.4).
REYATAZ /ritonavir
deve ser administrado
2 horas antes ou 1 hora
após os antiácidos ou
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
medicamentos
tamponados.
ANTICOAGULANTES
Varfarina
A co-administração com REYATAZ /ritonavir tem potencial para
produzir uma redução ou, menos frequentemente, um aumento no INR
(Razão Normalizada Internacional).
ANTINEOPLÁSICOS E IMUNOSSUPRESSORES
Antineoplásicos
Irinotecano
O atazanavir inibe UGT e pode interferir com o metabolismo do
irinotecano, resultando no aumento da toxicidade do irinotecano.
Imunossupressores
Ciclosporina
Tacrolimus
Sirolimus
As concentrações destes imunossupressores podem estar aumentadas
quando são co-administradas com REYATAZ com ritonavir devido a
inibição CYP3A4.
MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES
Antiarrítmicos
Amiodarona,
As concentrações destes antiarrítmicos podem estar aumentadas quando
Lidocaína sistémica,
co-administrados com REYATAZ /ritonavir. O mecanismo da
Quinidina
interacção amiodarona ou lidocaína sistémica/atazanavir é a inibição
CYP3A. A quinidina tem um intervalo terapêutico estreito e está contraindicada devido à inibição potencial da CYP3A pelo REYATAZ
/ritonavir.
Bloqueadores dos canais do
cálcio
Bepridilo
Diltiazem 180 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
REYATAZ /ritonavir não deve ser usado em combinação com
medicamentos que são substractos da CYP3A4 e que têm um intervalo
terapêutico estreito.
diltiazem
desacetyldiltiazem
Verapamilo
↑2,5
(2,09 - 2,41
↑2,65
(2,45 - 2,87)
↑1,98
(1,78 - 2,19)
↑2,72
(2,44 - 3,03)
↑2,42
(2,14 - 2,73)
↑2,21
(2,02 - 2,42)
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de atazanavir.
Houve um aumento no intervalo PR máximo comparado com atazanavir
em monoterapia. Não foi estudada a co-administração de diltiazem e
REYATAZ/ritonavir. O mecanismo da interacção de
diltiazem/atazanavir é a inibição CYP3A4.
As concentrações séricas de verapamilo podem ser aumentadas pelo
REYATAZ/ritonavir devido a inibição CYP3A4.
.
10
Recomenda-se que o
INR seja
cuidadosamente
monitorizado durante o
tratamento com
REYATAZ/ ritonavir,
especialmente no início
da terapêutica.
Se REYATAZ /ritonavir
for co-administrado com
irinotecano, os doentes
devem ser
cuidadosamente
monitorizados para as
reacções adversas
relacionadas com o
irinotecano.
Recomenda-se a
monitorização mais
frequente das
concentrações
terapêuticas destes
medicamentos até
estarem estabilizados
os níveis plasmáticos.
Recomenda-se
precaução e, quando
disponível,
monitorização da
concentração
terapêutica. A
utilização
concomitante de
quinidina está contraindicada (ver secção
4.3).
Está contra-indicada a
co-administração com
bepridilo (ver secção
4.3).
É recomendada uma
redução da dose inicial
de diltiazem em 50% ,
com titulação
subsequente conforme
necessário, e
monitorização do
ECG.
Deverá ter-se
precaução quando o
verapamilo for coadministrado com
REYATAZ/ritonavir.
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
CORTICOSTERÓIDES
Propionato de fluticasona
intranasal 50 µg 4 vezes ao dia
durante 7 dias (ritonavir 100
mg cápsules BID)
DISFUNÇÃO ERÉCTIL
Inibidores PDE5
Sildenafil
PRODUTOS À BASE DE
PLANTAS
Hipericão (Hypericum
perforatum)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
Os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram
significativamente, enquanto que os níveis de cortisol intrinseco
decresceram aproximadamente 86% (intervalo de confiança de 90% 8289%). Pode esperar-se uma exacerbação dos efeitos quando o
propionato de fluticasona é inalado. Foram notificados efeitos
sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e
supressão adrenal em doentes a fazer tratamento com ritonavir e
propionato de fluticasona, administrado por via inalatória ou nasal; estes
efeitos podem igualmente verificar-se com outros corticosteróides
metabolizados via P450 3A, como por ex., a budesonida. Ainda não se
conhecem os efeitos da elevada exposição sistémica da fluticasona nos
níveis plasmáticos do ritonavir. O mecanismo da interacção é a inibição
CYP3A4.
Não é recomendada a
co-administração de
REYATAZ /ritonavir e
estes glucocorticóides ,
a não ser que o
benefício potencial do
tratamento ultrapasse o
risco dos efeitos
sistémicos dos
corticosteróides (ver
secção 4.4). Uma
redução da dose do
glucocorticóide deve
ser considerada com
rigorosa monitorização
dos efeitos locais e
sistémicos ou uma
mudança para um
glucocorticóide, que
não seja um substracto
para CYP3A4 (por ex.,
beclometasona). Além
disso, no caso de
suspensão dos
glucocorticóides, a
redução progressiva da
dose poderá ter de
realizar-se por um
período de tempo mais
longo.
Sildenafil é metabolizado pelo CYP3A4. A co-administração com
REYATAZ/ritonavir pode produzir concentrações aumentadas de
sildenafil e um aumento nos acontecimentos adversos associados ao
sildenafil, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo. O
mecanismo da interacção sildenafil/atazanavir é a inibição CYP3A4.
Os doentes devem ser
advertidos sobre estes
possíveis efeitos
secundários.
Da utilização concomitante de hipericão com REYATAZ/ritonavir pode
esperar-se que resulte uma redução significativa dos valores plasmáticos
de atazanavir. Este efeito pode ser devido à indução da CYP3A4. Há um
risco de perda de efeito terapêutico e de desenvolvimento de resistência
(ver secção 4.3).
Está contra-indicada a
co-administração de
REYATAZ/ritonavir
com produtos contendo
hipericão.
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS
Etinilestradiol 35 μg +
noretisterona (atazanavir 400
mg QD)
A concentração dos contraceptivos orais aumentou devido à inibição da
UGT. Por outro lado, o ritonavir pode diminuir as concentrações de
etinilestradiol. Não foram estudados os efeitos da co-administração de
contraceptivos orais e REYATAZ/ritonavir.
MEDICAMENTOS ANTIDISLIPIDÉMICOS
Inibidores da reductase da HMG-CoA
Sinvastatina
A sinvastatina e a lovastatina dependem grandemente da
Lovastatina
CYP3A4 para o seu metabolismo e a co-administração com
REYATAZ/ritonavir pode aumentar as suas concentrações.
11
Deve ser evitada a coadministração de
REYATAZ/ritonavir e
contraceptivos orais
(ver secção 4.4).
Devem ser
considerados métodos
de contracepção fiáveis
alternativos.
Não é recomendada a
co-administração de
sinvastatina ou
lovastatina com
REYATAZ/ritonavir
devido ao risco
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Atorvastatina
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
O risco de miopatia incluindo rabdomiólise pode ser aumentado também
com a atorvastatina, a qual é metabolizada pela CYP3A4.
Recomendações
relativas a coadministração
aumentado de
miopatia, incluindo
rabdomiólise. É
recomendada a
utilização de outro
inibidor da reductase
da HMG-CoA que não
sofra metabolismo pela
CYP3A4 como a
pravastatina ou
fluvastatina.
Recomenda-se
precaução.
OPIÁCEOS
Buprenorfina, QD, dose de
manutenção estável,
(atazanavir 300 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
buprenorfina
↑1,67
↑1,37
↑1,69
Norbuprenorfina
↑2,05
↑1,61
↑2,01
O mecanismo da interacção é a inibição CYP3A4 e UGT1A1.
As concentrações de atazanavir não foram afectadas significativamente.
Metadona, dose de manutenção
estável
(atazanavir 400 mg QD)
SEDATIVOS
Benzodiazepinas
Midazolam
Triazolam
4.6
Não foi observado um efeito significativo nas concentrações de
metadona. Dado que a dose baixa de ritonavir (100 mg duas vezes ao
dia) mostrou não ter efeito significativo nas concentrações de metadona,
com base nestes dados, não é esperado haver interacção se a metadona
for co-administrada com REYATAZ/ritonavir.
Midazolam e triazolam são extensamente metabolizados pela CYP3A4.
A co-administração com REYATAZ/ritonavir pode levar a um grande
aumento na concentração destas benzodiazepinas. Não foram realizados
estudos de interacção para a co-administração de REYATAZ/ritonavir
com benzodiazepinas. Com base nos dados observados com outros
inibidores da CYP3A4, espera-se que as concentrações plasmáticas de
midazolam sejam significativamnete superiores quando midazolam é
administrado por via oral. Os dados da utilização concomitante de
midazolam parentérico com outros inibidores da protease sugerem um
possível aumento de 3-4 vezes nas concentrações plasmáticas de
midazolam.
A co-administração
requer monitorização
clínica da sedação e
efeitos cognitivos.
Pode ser considerada
uma redução da dose
de buprenorfina.
Não é necessário o
acerto da dose se a
metadona for coadministrada com
REYATAZ/ritonavir.
REYATAZ/ritonavir
não deve ser coadministrado com
triazolam ou midazolan
oral (ver secção 4.3), e
recomenda-se
precaução na coadministração de
REYATAZ/ritonavir e
midazolam parentérico.
A co-administração de
REYATAZ com
midazolam deve ser
feita em unidade de
cuidados intensivos
(UCI), ou semelhante,
que permita rigorosa
monitorização clínica e
apoio médico
apropriado no caso de
depressão respiratória
e/ou sedação
prolongada. Deve ser
considerado o acerto
da dose, especialmente
se for administrada
mais do que uma dose
única de midazolam.
Gravidez e aleitamento
Não existem dados suficientes sobre a utilização de atazanavir em mulheres grávidas. Os estudos em
animais não mostraram evidência de toxicidade selectiva no desenvolvimento ou de efeitos na função
reprodutiva e na fertilidade (ver secção 5.3). REYATAZ só deverá ser utilizado na gravidez se o
potencial benefício justificar o potencial risco.
12
Desconhece-se se a administração de REYATAZ à mulher grávida irá exacerbar a hiperbilirrubinemia
fisiológica e causar kernicterus no recém-nascido e no lactente. No período pré-parto deverá ser
considerada monitorização adicional e uma terapêutica alternativa ao REYATAZ.
Desconhece-se se o atazanavir é excretado no leite humano. Estudos efectuados no rato revelaram que
o atazanavir é excretado no leite. Consequentemente, recomenda-se que as mulheres medicadas com
REYATAZ não amamentem os filhos. Como recomendação geral, as mulheres infectadas pelo VIH
não devem amamentar os filhos para evitar a transmissão do VIH.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Os doentes
devem ser informados que foram notificados casos de tonturas durante o tratamento com regimes
contendo REYATAZ (ver secção 4.8).
4.8
Efeitos indesejáveis
REYATAZ foi avaliado quanto à segurança numa terapêutica combinada com outros medicamentos
anti-retrovirais, em ensaios clínicos controlados em 1.806 doentes adultos, que receberam REYATAZ
400 mg uma vez por dia (1.151 doentes, duração mediana de 52 semanas e 152 semanas de duração
máxima) ou REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez por dia (655 doentes, duração mediana de
96 semanas e 108 semanas de duração máxima).
As reacções adversas foram consistentes entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez
por dia e os doentes que receberam REYATAZ 300 mg com 100 mg de ritonavir uma vez por dia,
exceptuando icterícia e elevação dos valores de bilirrubina total que foram notificadas mais
frequentemente com REYATAZ/ritonavir.
Entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez por dia ou REYATAZ 300 mg com
100 mg de ritonavir uma vez por dia, as únicas reacções adversas, de qualquer gravidade, notificadas
muito frequentemente e com, pelo menos, uma possível relação com os regimes contendo REYATAZ
e um ou mais NRTIs foram: náuseas (20%), diarreia (10%) e icterícia (13%). Entre os doentes a
receber 300 mg de REYATAZ com 100 mg de ritonavir, a frequência da icterícia foi de 19%. Na
maioria dos casos a icterícia foi relatada de poucos dias a poucos meses após o início do tratamento
(ver secção 4.4).
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a redistribuição da gordura corporal
(lipodistrofia) nos doentes infectados pelo VIH, incluindo perda da gordura periférica e facial
subcutânea, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, aumento do volume mamário e
acumulação dorsocervical de gordura (pescoço de búfalo).
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a alterações metabólicas tais como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia
(ver secções 4.4 e 5.1).
Doentes adultos
Também foram notificadas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada ou superior com,
pelo menos, uma possível relação com regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs. A
frequência das reacções adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção:
muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras
(≥ 1/10.000 a < 1/1.000) ou muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por
ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Cardiopatias:
raras: edema, palpitação
Doenças do sistema nervoso:
frequentes: cefaleia;
13
pouco frequentes: neuropatia periférica, síncope, amnésia,
tonturas, sonolência, disgeusia
Afecções oculares:
frequentes: icterícia ocular
Doenças respiratórias, torácicas e
do mediastino:
pouco frequentes: dispneia
Doenças gastrointestinais:
frequentes: vómitos, diarreia, dor abdominal, náuseas,
dispepsia;
pouco frequentes: pancreatite, gastrite, distensão
abdominal, estomatite aftosa, flatulência, boca seca
Doenças renais e urinárias:
pouco frequentes: nefrolitíase, hematúria, proteinúria,
polaquiúria;
raras: dor renal
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos:
Afecções musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos:
Doenças do metabolismo e da
nutrição:
frequentes: erupção cutânea;
pouco frequentes: urticária, alopecia, prurido;
raras: erupção cutânea vesiculobolhosa, eczema,
vasodilatação
pouco frequentes: atrofia muscular, artralgia, mialgia;
raras: miopatia
pouco frequentes: perda de peso, ganho de peso, anorexia,
aumento do apetite
Vasculopatias:
pouco frequentes: hipertensão
Perturbações gerais e alterações
no local de administração:
frequentes: síndrome de lipodistrofia, fadiga;
pouco frequentes: dor torácica, mal-estar geral, pirexia,
astenia;
raras: perturbação da marcha
pouco frequentes: hipersensibilidade
Doenças do sistema imunitário:
Afecções hepatobiliares:
frequentes: icterícia;
pouco frequentes: hepatite;
raras: hepatosplenomegalia
Doenças dos órgãos genitais e da
mama:
pouco frequentes: ginecomastia
pouco frequentes: depressão, desorientação, ansiedade,
insónia, perturbação do sono, sonhos estranhos
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica
anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas
assintomáticas ou residuais (ver secção 4.4).
Perturbações do foro psiquiátrico:
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco
identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral
combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).
Alterações laboratoriais
As alterações laboratoriais mais frequentemente notificadas em doentes a receber regimes contendo
REYATAZ e um ou mais NRTIs foram elevação da bilirrubina total relatadas predominantemente
como bilirrubina indirecta (não conjugada) elevada (87% de Grau 1, 2, 3 ou 4). Foi observada
elevação de Grau 3 ou 4 da bilirrubina total em 37% (6% de Grau 4). Entre os doentes envolvidos na
experiência tratados com 300 mg de REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez
14
por dia, durante uma mediana de 95 semanas, 53% apresentavam elevações da bilirrubina total de
Grau 3-4 (ver secção 4.4). Entre os doentes sem terapêutica prévia tratados com 300 mg de
REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia durante uma mediana de
96 semanas, 48% apresentaram elevações da bilirrubina total de Grau 3-4 (ver secção 4.4).
Outras alterações laboratoriais clínicas acentuadas (Grau 3 ou 4) relatadas em ≥ 2% dos doentes a
receber regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs incluem: creatina cinase elevada (7%),
alanina aminotransferase/transaminase glutâmica-pirúvica sérica (ALT/SGPT) elevada (5%),
neutrófilos baixos (5%), aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica-oxaloacética
(AST/SGOT) elevada (3%) e lipase elevada (3%).
Dois por cento de doentes tratados com REYATAZ tiveram elevações concomitantes de Grau 3-4 das
ALT/AST e de Grau 3-4 da bilirrubina total.
Doentes co-infectados com vírus da hepatite B e/ou hepatite C:
Entre os 1.151 doentes que receberam 400 mg de atazanavir uma vez por dia, 177 doentes estavam
co-infectados com hepatite B ou C crónica, e dos 655 doentes que receberam 300 mg de atazanavir
uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 97 doentes estavam co-infectados com
hepatite B ou C crónica. Os doentes co-infectados estavam mais susceptíveis de ter elevações dos
valores de base das transaminases hepáticas do que os doentes sem hepatite viral crónica. Entre estes
doentes e os doentes sem hepatite viral não foram observadas diferenças na frequência das elevações
da bilirrubina. A frequência de hepatite emergente com o tratamento ou de elevações da transaminase
nos doentes co-infectados foi comparável entre REYATAZ e os regimes comparadores (ver secção
4.4).
Experiência do pós-comercialização
Na pós-comercialização houve notificações de frequência desconhecida para torsades de pointes,
prolongamento do QTc, diabetes mellitus, hiperglicemia, nefrolitíase, e perturbações da vesícula biliar,
incluindo colelitíase, colecistite e colestase.
4.9
Sobredosagem
A experiência da sobredosagem aguda com REYATAZ no ser humano é limitada. Doses únicas até
1.200 mg foram ingeridas por voluntários saudáveis sem efeitos sintomáticos indesejáveis. Com doses
elevadas que levam a exposições elevadas ao fármaco pode observar-se icterícia devida a
hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) (sem alterações dos testes da função hepática
associadas) ou prolongamentos dos intervalos PR (ver secções 4.4 e 4.8).
O tratamento da sobredosagem com REYATAZ deve consistir em medidas gerais de suporte,
incluindo monitorização dos sinais vitais e electrocardiograma (ECG) e observações do estado clínico
do doente. Se indicado, a eliminação do atazanavir não absorvido deve ser conseguida por emese ou
lavagem gástrica. A administração de carvão activado também pode ser utilizada para auxiliar a
remoção do fármaco não absorvido. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com
REYATAZ. Uma vez que o atazanavir é extensamente metabolizado pelo fígado e se liga
grandemente às proteínas plasmáticas, não é provável que a diálise seja benéfica na remoção
significativa deste medicamento.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da protease, código ATC: J05AE08
Mecanismo de acção: o atazanavir é um azapeptido inibidor da protease do VIH-1 (IP). O composto
inibe selectivamente o processamento específico pelo vírus das proteínas virais Gag-Pol nas células
15
infectadas pelo VIH-1, impedindo, consequentemente, a formação de viriões maturos e a infecção de
outras células.
Actividade antiviral in vitro: o atazanavir exibe actividade anti-VIH-1 (incluindo todos os clados
testados) e actividade anti-VIH-2 em culturas celulares.
Resistência
Tratamento anti-retroviral em doentes sem terapêutica prévia
Nos ensaios clínicos de doentes sem tratamento anti-retroviral prévio tratados com atazanavir não
potenciado, a substituição I50L, por vezes em associação a uma alteração A71V, é a substituição de
resistência característica para o atazanavir. Os níveis de resistência ao atazanavir variaram de 3,5 a
29 vezes sem evidência de resistência cruzada fenotípica a outros IPs. Nos ensaios clínicos de doentes
sem tratamento anti-retroviral prévio tratados com atazanavir potenciado, a substituição I50L não
surgiu em qualquer doente sem substituições IP de base. A substituição N88S raramente tem sido
observada em doentes com falência virológica ao atazanavir (com ou sem ritonavir). Apesar de poder
contribuir para uma susceptibilidade diminuída ao atazanavir quando ocorre com outras substituições
da protease, em estudos clínicos, o N88S por si próprio nem sempre conduz a resistência fenotípica ao
atazanavir ou tem um impacto consistente na eficácia clínica.
Quadro 2. Substituições de novo nos doentes sem tratamento prévio com falência terapêutica
com atazanavir + ritonavir (Estudo 138, 96 semanas)
Frequência
substituição IP de novo (n=26)a
>20%
nenhuma
10-20%
nenhuma
a
Número de doentes com pares de genótipo classificados como falências virológicas (ARN VIH ≥ 400 cópias/ml).
A substituição M184I/V surgiu em 5/26 doentes com falência virológica tratados com
REYATAZ/ritonavir e em 7/26 doentes com falência virológica tratados com lopinavir/ritonavir.
Tratamento anti-retroviral em doentes com terapêutica prévia
Nos doentes previamente tratados com anti-retrovirais dos Estudos 009, 043 e 045, 100 isolados de
doentes designados como falência virológica com terapêutica que incluía ou atazanavir, atazanavir +
ritonavir, ou atazanavir + saquinavir foram determinados como tendo desenvolvido resistência ao
atazanavir. Dos 60 isolados dos doentes tratados com atazanavir ou atazanavir + ritonavir, 18 (30%)
mostraram o fenotipo I50L descrito antes nos doentes sem terapêutica prévia.
Quadro 3. Substituições de novo nos doentes com tratamento prévio em falência terapêutica com
atazanavir + ritonavir (Estudo 045, 48 semanas)
Frequência
substituição IP de novo (n=35)a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a
Número de doentes com pares de genótipo classificados como falências virológicas (HIV RNA ≥ 400 cópias/ml).
Dez doentes tinham resistência fenotípica de base ao atazanavir + ritonavir (alteração > 5,2 na razão entre a CI50 da amostra
e a CI50 da estirpe selvagem; CI50 é a concentração necessária para inibir a replicação viral em 50 %). A alteração na
susceptibilidade ao fármaco foi avaliada em cultura de células, relativa à estirpe selvagem utilizando PhenoSenseTM
(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
b
Nenhuma das substituições de novo (ver Quadro 3) são específicas do atazanavir e podem reflectir o
re-aparecimento de resistências pré-existentes ao atazanavir + ritonavir na população do Estudo 045
com tratamento prévio.
A resistência nos doentes previamente tratados com anti-retrovirais ocorre principalmente por
acumulação das substituições de resistência principais e menores previamente descritas como estando
envolvidas na resistência aos inibidores da protease.
Resultados clínicos
Em doentes sem terapêutica anti-retroviral prévia
16
O Estudo138 é um ensaio prospectivo, multicêntrico, sem ocultação, aleatorizado, internacional de
doentes sem tratamento prévio, comparando o REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg uma vez por dia)
a lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com uma dose fixa
de tenofovir/emtricitabina (300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia). O ramo de
REYATAZ/ritonavir mostrou eficácia antiviral semelhante (não inferior) comparado com o ramo
lopinavir/ritonavir, avaliado pela proporção de doentes com ARN VIH < 50 cópias/ml na semana 48
(Quadro 4).
As análises de dados de 96 semanas de tratamento demonstraram durabilidade da actividade antiviral
(Quadro 4).
Quadro 4: Resultados de eficácia no Estudo 138a
Parâmetro
REYATAZ/ritonavirb
(300 mg/100 mg
uma vez dia)
n=440
Semana 48
ARN VIH <50 cópias/ml, %
Todos os doentesd
Diferença estimada
[IC de 95%]d
Análise por protocoloe
Semana 96
78
Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg
duas vezes dia)
n=443
Semana 48
74
76
Semana 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
Semana 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
86
91
89
(n=392f)
(n=352)
(n=372)
Diferença estimadae
Semana 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
[IC de 95%]
Semana 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 cópias/ml, % por característica de based
HIV RNA
<100,000 cópias/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
≥100,000 cópias/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
Contagem CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
<50 células/mm3
50 a <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
células/mm3
100 a <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
células/mm3
≥ 200 células/mm3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
Mediana da alteração de ARN VIH de base, log10 cópias/ml
Todos os doentes
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm3
Todos os doentes
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm3 por característica de base
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
<100.000 cópias/ml
≥100.000 cópias/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
a
Semana 96
68
89
(n=331)
70 (n=218)
66 (n=225)
58 (n=48)
69 (n=29)
70 (n=134)
69 (n=228)
-3,19 (n=340)
290 (n=317)
267 (n=152)
310 (n=165)
A mediana da contagem de células CD4 de base foi 214 células/mm3 (intervalo 2 a 810 células/mm3) e o ARN VIH-1
plasmático mediano de base foi 4,94 log10 cópias/ml (intervalo 2,6 a 5,88 log10 cópias/ml)
b
REYATAZ/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
c
Lopinavir/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
d
Análise de intenção para tratar, com valores em falta considerados como falências.
e
Análise por protocolo: Excluindo os doentes que não completaram e os doentes com desvios grandes ao protocolo.
f
Número de doentes avaliáveis.
Em doentes com terapêutica anti-retroviral prévia
O Estudo 045 é um ensaio multicêntrico, aleatorizado, que compara REYATAZ/ritonavir (300/100 mg
uma vez por dia) e REYATAZ/saquinavir (400/1.200 mg uma vez por dia), a lopinavir + ritonavir
(associação de dose fixa de 400/100 mg duas vezes por dia), cada em associação com tenofovir (ver
secções 4.5 e 4.8) e um NRTI, em doentes com falência virológica em dois ou mais regimes prévios
contendo, pelo menos um IP, NRTI e NNRTI. Para os doentes aleatorizados, o tempo médio de
17
exposição anti-retroviral prévia foi 138 semanas para IP, 281 semanas para NRTI e 85 semanas para
NNRTI. Na linha de base, 34% dos doentes estavam a receber um IP e 60% um NNRTI. Quinze dos
120 doentes (13%) no ramo de tratamento com REYATAZ + ritonavir e 17 dos 123 doentes (14%) no
ramo lopinavir + ritonavir, tinham quatro, ou mais das substituições IP L10, M46, I54, V82, I84 e L90.
Trinta e dois por cento dos doentes no estudo tinham uma estirpe viral com menos do que duas
substituições a NRTI.
O objectivo primário foi a diferença média no tempo a partir do valor basal para os níveis de ARN
VIH ao longo das 48 semanas (Quadro 5).
Quadro 5: Resultados de eficácia na semana 48a e na semana 96 (Estudo 045)
Diferença média no
LPV/RTVc (400 mg/
ATV/RTVb (300 mg/
tempo ATV/RTV100 mg duas vezes por
Parâmetro
100 mg uma vez por dia)
LPV/RTV
dia)
n=120
[ICd de 97.5%]
n=123
Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96
Mediana da alteração de ARN VIH de base, log10 cópias/ml
Todos os
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
e
doentes
(n=90 )
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
ARN VIH <50 cópias/ml, %f (respondedor/avaliável)
Todos os
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123 35 (41/118)
NA
NA
doentes
ARN VIH <50 cópias/ml por substituições aos IP seleccionadas de base,f, g %
(respondedor/avaliável)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
≥4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
3
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm
Todos os
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
doentes
a
A mediana da contagem de células CD4 de base foi 337 células/mm3 (intervalo: 14 a 1.543 células/mm3) e o ARN VIH-1
plasmático mediano de base foi foi 4,4 log10 cópias/ml (intervalo: 2,6 a 5,88 log10 cópias/ml).
b
ATV/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
c
LPV/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
d
Intervalo de confiança.
e
Número de doentes avaliáveis.
f
Análise de intenção para tratar, com valores em falta considerados como falências. Os respondedores a LPV/RTV que
completaram o tratamento antes da Semana 96 são exluídos da análise à semana 96. A proporção de doentes com ARN VIH
< 400 cópias/ml foi 53% e 43% para ATV/RTV e 54% e 46% para LPV/RTV nas semanas 48 e 96, respectivamente.
g
Substituições seleccionadas incluem qualquer alteração de base nas posições L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48,
I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, e L90 (0-2, 3, 4 ou mais).
NA = não aplicável.
Ao longo das 48 semanas de tratamento, a mediana das alterações de base nos níveis de ARN VIH
para REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir foi similar (não inferior). Foram obtidos resultados
consistentes utilizando o método de análise da última observação acumulada (diferença média no
tempo de 0,11; intervalo de confiança 97,5% [-0,15; 0,36]).. Pela análise como tratada, excluindo os
valores em falta, as proporções de doentes com ARN VIH < 400 cópias/ml (< 50 cópias/ml) no ramo
REYATAZ/ritonavir e no ramo lopinavir/ritonavir foram de 55% (40%) e 56% (46%),
respectivamente.
Ao longo das 96 semanas de tratamento, a mediana das alterações de base nos níveis de ARN VIH
para REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir cumpriu os critérios de não inferioridade com base
nos casos observados. Foram obtidos resultados consistentes com a última observação efectuada pelo
método de análise. Pela análise como tratada, excluindo os valores em falta, a proporção de doentes
com ARN-VIH < 400 cópias/ml (< 50 cópias/ml) para REYATAZ/ritonavir foi de 84% (72%) e para
lopinavir/ritonavir foi de 82% (72%). É importante ter em consideração que na altura da análise às 96
semanas, 48% dos doentes permaneceram no estudo.
18
REYATAZ/saquinavir mostrou ser inferior a lopinavir/ritonavir.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do atazanavir foi avaliada em voluntários adultos saudáveis e em doentes infectados
pelo VIH; foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos. A farmacocinética do
atazanavir tem uma disponibilidade não linear. Em indivíduos saudáveis, a AUC do atazanavir das
cápsulas e do pó oral foi semelhante.
Absorção: em doentes infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), múltiplas doses de 300 mg de
REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia com alimentos levou a uma
média geométrica (CV%) da Cmax do atazanavir de 4466 ng/ml (42%), com o tempo para Cmax
aproximadamente 2,5 horas. A média geométrica (CV%) para Cmin e AUC do atazanavir foi 654 ng/ml
(76%) e 44185 ng.h/ml (51%), respectivamente.
Efeito dos alimentos: a co-administração de REYATAZ com ritonavir com alimentos optimiza a
biodisponibilidade do atazanavir. A co-administração de uma dose única de 300 mg de REYATAZ e
100 mg de ritonavir com uma refeição ligeira resultou num aumento de 33% na AUC e num aumento
de 40% tanto na Cmax como na concentração do atazanavir às 24 horas em relação ao estado de jejum.
A co-administração com uma refeição rica em gorduras não afectou a AUC do atazanavir em relação
às condições em jejum e a Cmax estava nos 11% dos valores em jejum. A concentração às 24 horas
após uma refeição rica em gorduras foi aumentada de aproximadamente 33% devido à absorção
retardada; a mediana do Tmax aumentou de 2,0 para 5,0 horas. A administração de REYATAZ com
ritonavir, tanto com uma refeição ligeira como com refeição rica em gorduras, diminuíu o coeficiente
de variação da AUC e Cmax por cerca de 25% em comparação com o estado de jejum. Para melhorar a
biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, REYATAZ deve ser tomado com alimentos.
Distribuição: o atazanavir ligou-se em cerca de 86% às proteínas séricas humanas num intervalo de
concentrações de 100 a 10.000 ng/ml. O atazanavir liga-se à alfa-1-ácido glicoproteína (AAG) e
albumina numa extensão semelhante (89% e 86%, respectivamente, a 1000 ng/ml). Num estudo de
dose múltipla em doentes infectados pelo VIH, com a administração de 400 mg de atazanavir uma vez
por dia com uma refeição ligeira durante 12 semanas, foi detectado atazanavir no líquido cerebrospinal
e no sémen.
Metabolismo: estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos
demonstraram que o atazanavir é principalmente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 em
metabolitos oxigenados. Os metabolitos são depois excretados na bílis como metabolitos livres ou
glucuronados. As vias metabólicas secundárias adicionais consistem em N-desalquilação e hidrólise.
Foram caracterizados dois metabolitos secundários do atazanavir no plasma. Nenhum metabolito
demonstrou actividade antiviral in vitro.
Eliminação: após uma dose única de 400 mg de 14C-atazanavir, 79% e 13% da radioactividade total
foi recuperada das fezes e urina, respectivamente. O fármaco inalterado detectado nas fezes e urina
correspondeu a aproximadamente 20% e 7% da dose administrada, respectivamente. A excreção
urinária média do fármaco inalterado foi de 7% após 2 semanas com administração de 800 mg uma
vez por dia. Em doentes adultos infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), a semi-vida média
de eliminação no intervalo das doses para o atazanavir foi 12 horas no estado estacionário após a
administração de uma dose de 300 mg diários com 100 mg de ritonavir diários com uma refeição
ligeira.
Populações especiais
Compromisso da função renal: em indivíduos saudáveis, a eliminação renal do atazanavir inalterado
foi de aproximadamente 7% da dose administrada. Não há dados farmacocinéticos disponíveis para
REYATAZ com ritonavir em doentes com insuficiência renal. REYATAZ (sem ritonavir) foi estudado
em doentes adultos com compromisso renal grave (n = 20), incluindo os doentes em hemodiálise, com
19
doses múltiplas de 400 mg uma vez por dia. Apesar deste estudo apresentar algumas limitações (i.e.
não foram estudadas as concentrações do fármaco não ligado), os resultados sugeriram que os
parâmetros farmacocinéticos do atazanavir diminuiram em 30 % a 50 % nos doentes a fazer
hemodiálise em comparação com os doentes com função renal normal. O mecanismo desta diminuição
não é conhecido (ver secções 4.2 e 4.4).
Compromisso da função hepática: o atazanavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo
fígado. Não foram estudados os efeitos do compromisso hepático na farmacocinética do atazanavir
após uma dose de 300 mg com ritonavir. Espera-se que as concentrações de atazanavir, com ou sem
ritonavir, sejam aumentadas nos doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções
4.2, 4.3 e 4.4).
Idade/Sexo: foi realizado um estudo sobre a farmacocinética do atazanavir em 59 indivíduos saudáveis
do sexo masculino e feminino (29 jovens, 30 idosos). Não houve diferenças clinicamente significativas
na farmacocinética do atazanavir relativamente à idade ou sexo.
Raça: a análise farmacocinética da população de amostras dos ensaios clínicos de Fase II não indicou
efeito da raça na farmacocinética do atazanavir.
Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a farmacocinética do atazanavir nos
doentes pediátricos, estratificados por idade, está a ser estudada após a administração de doses
múltiplas. De momento não há dados suficientes para recomendar uma dose (ver secção 4.2).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em estudos de toxicidade por dose repetida, realizados em ratinhos, ratos e cães, os resultados
relacionados com o atazanavir foram geralmente confinados ao fígado e geralmente incluíram
aumentos mínimos a ligeiros na bilirrubina sérica e enzimas hepáticas, vacuolização e hipertrofia
hepatocelular e, apenas nos ratinhos fêmea, necrose das células hepáticas. As exposições sistémicas ao
atazanavir em ratinhos (machos), ratos e cães em doses associadas a alterações hepáticas foram pelo
menos iguais às observadas em humanos aos quais foi administrada a dose recomendada de 400 mg
uma vez por dia. No ratinho fêmea, a exposição ao atazanavir com doses que produzem necrose das
células hepáticas foi 12 vezes superior à exposição em humanos a quem foi administrada a dose de
400 mg uma vez por dia. O colesterol sérico e a glucose foram minimamente a ligeiramente
aumentados em ratos, mas não em ratinhos ou cães.
Durante os estudos in vitro, o canal cardíaco de potássio humano clonado (hERG), foi inibido em 15%
numa concentração (30 μM) de atazanavir correspondente a 30 vezes a concentração de fármaco livre
na Cmax em humanos. Concentrações semelhantes de atazanavir, no estudo com fibras de Purkinje de
coelho, aumentaram em 13 % a duração do potencial de acção (APD90). As alterações
electrocardiográficas (bradicardia sinusal, prolongamento do intervalo PR, prolongamento do intervalo
QT, e prolongamento do complexo QRS) foram observadas apenas num estudo inicial de toxicidade
oral de 2 semanas realizado em cães. Estudos de toxicidade oral subsequentes de 9 meses em cães não
mostraram alterações electrocardiográficas relacionadas com o fármaco. Desconhece-se a relevância
clínica destes dados pré-clínicos. Não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste
medicamento no ser humano (ver secções 4.4 e 4.8). O potencial para prolongamento PR deve ser
considerado em casos de sobredosagem (ver secção 4.9).
Num estudo de desenvolvimento embrionário precoce e de fertilidade em ratos, o atazanavir alterou o
ciclo estral sem efeitos no acasalamento ou fertilidade. Não foram observados efeitos teratogénicos no
rato ou coelho com doses maternalmente tóxicas. Nos coelhos fêmea grávidos foram observadas
lesões graves do estômago e intestino no coelho fêmea morto ou moribundo com doses maternas 2 e
4 vezes superiores à dose mais elevada administrada no estudo definitivo de desenvolvimento
embrionário. Na avaliação do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o atazanavir produziu uma
redução transitória no peso corporal das ninhadas com doses maternas tóxicas. A exposição sistémica
ao atazanavir com doses que resultam em toxicidade materna foi, pelo menos, igual ou ligeiramente
superior à observada em humanos a quem foi administrada a dose de 400 mg uma vez por dia.
20
O atazanavir foi negativo num teste de Ames de mutação reversa mas induziu aberrações
cromossómicas in vitro na ausência e na presença de activação metabólica. Nos estudo in vivo em
ratos, o atazanavir não induziu micronúcleos na medula óssea, lesões no ADN no duodeno (comet
assay) nem alterou a reparação do DNA no fígado com concentrações plasmáticas e tecidulares que
excedem as que foram clastogénicas in vitro.
Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo do atazanavir em ratinhos e ratos, foi observada,
apenas em ratinhos fêmea, uma incidência aumentada de adenomas hepáticos benignos. A incidência
aumentada de adenomas hepáticos benignos no ratinho fêmea foi considerada como provavelmente
secundária às alterações hepáticas citotóxicas manifestadas por necrose da célula hepática e não foi
considerada como tendo relevância para o ser humano nas exposições terapêuticas desejadas. Não
houve achados tumorigénicos no ratinho macho nem em ratos.
O atazanavir aumentou a opacidade da córnea de bovinos num estudo in vitro, indicando que pode ser
irritante ocular em contacto directo com o olho.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Conteúdo da cápsula:
Crospovidona
Lactose mono-hidratada
Estearato de magnésio
Invólucro da cápsula:
Gelatina
Indigotina (E132)
Dióxido de titânio (E171)
Tinta azul contendo:
Goma laca
Propilenoglicol
Hidróxido de amónio
Indigocarmim (E132)
Tinta branca contendo:
Goma laca
Dióxido de titânio (E171)
Hidróxido de amónio
Propilenoglicol
Simeticone
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
21
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Cada embalagem contém um frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com fecho de
polipropileno resistente à abertura por crianças. Cada frasco contém 60 cápsulas.
Cada embalagem contém 60 x 1 cápsulas; 10 placas de 6 x 1 cápsulas em blisters de dose unitária de
Alu/Alu perfurados.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/03/267/001-002
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 02 Março 2004
Data da última renovação: 02 Março 2009
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
{mês ano}
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência
Europeia de Medicamentos (EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
22
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 150 mg cápsulas
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 150 mg de atazanavir (sob a forma de sulfato)
Excipiente: 82,18 mg de lactose por cápsula.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula.
Cápsula opaca, azul e azul esmalte, impressa com tinta branca e azul, com "BMS 150 mg" numa
metade e "3624" na outra metade.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
REYATAZ está indicado para o tratamento de doentes adultos infectados pelo VIH-1 em associação
com outros medicamentos anti-retrovirais.
A demonstração da eficácia nos doentes previamente tratados com medicamentos anti-retrovirais
baseia-se num estudo que comparou REYATAZ 300 mg, uma vez por dia, associado a 100 mg de
ritonavir, uma vez por dia, com o lopinavir/ritonavir, e ambos os regimes em associação com tenofovir
(ver secções 4.8 e 5.1). Com base nos dados clínicos e virológicos disponíveis, não se espera benefício
em doentes com estirpes resistentes a múltiplos inibidores da protease (≥ 4 mutações a inibidores da
protease). A escolha de REYATAZ no tratamento de doentes previamente tratados deve ser baseada
nos testes de resistência viral individual e na história de tratamento do doente (ver secção 5.1).
4.2
Posologia e modo de administração
A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.
Adultos: a dose recomendada de REYATAZ é de 300 mg uma vez por dia com 100 mg de ritonavir
uma vez por dia e com alimentos. O ritonavir é utilizado como potenciador da farmacocinética do
atazanavir (ver secções 4.5 e 5.1).
Se REYATAZ com ritonavir for co-administrado com didanosina, recomenda-se que a didanosina seja
tomada 2 horas após a administração de REYATAZ e ritonavir. REYATAZ com ritonavir tem de ser
administrado com alimentos (ver secção 4.5).
Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a segurança e eficácia de REYATAZ em
doentes pediátricos não foi estabelecida (ver secção 5.2).
Doentes com compromisso renal: não é necessário acerto posológico. REYATAZ com ritonavir não é
recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.4 e 5.2).
Doentes com compromisso hepático: REYATAZ com ritonavir não foi estudado em doentes com
compromisso hepático. REYATAZ com ritonavir deve ser usado com precaução em doentes com
23
compromisso hepático ligeiro. REYATAZ não deve ser usado em doentes com compromisso hepático
moderado a grave (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).
Modo de administração: para administração oral. As cápsulas devem ser deglutidas inteiras.
REYATAZ pó oral está disponível para doentes que não são capazes de engolir as cápsulas (ver o
Resumo das Características do Medicamento de REYATAZ pó oral).
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1).
Doentes com insuficiência hepática moderada a grave (ver secções 4.2 e 4.4).
Está contra-indicada a administração concomitante da associação terapêutica rifampicina e REYATAZ
com uma dose baixa de ritonavir (ver secção 4.5).
REYATAZ com ritonavir não pode ser utilizado em associação com medicamentos que sejam
substratos da isoforma CYP3A4 do citocromo P450 e cujo intervalo terapêutico seja estreito (por ex.
astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo, triazolam, midazolam administrados
por via oral (para precaução com o midazolam parentérico, ver secção 4.5) e alcalóides da cravagem
do centeio, nomeadamente ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (ver secção
4.5).
REYATAZ não pode ser utilizado em associação com produtos que contenham Hipericão (Hypericum
perforatum) (ver secção 4.5).
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Os doentes devem ser avisados que a terapêutica anti-retroviral actual não provou impedir o risco de
transmissão do VIH a outros através do sangue ou de contacto sexual. Devem continuar a ser
utilizadas as precauções apropriadas.
Não foi avaliada clinicamente a co-administração de REYATAZ com o ritonavir em doses superiores
a 100 mg uma vez por dia. A utilização de doses superiores de ritonavir pode alterar o perfil de
segurança do atazanavir (efeitos cardíacos, hiperbilirrubinemia) e, consequentemente, não é
recomendada.
Doentes com condições clínicas co-existentes
O atazanavir é metabolizado principalmente por via hepática e foram observadas concentrações
plasmáticas aumentadas nos doentes com disfunção hepática (ver secções 4.2 e 4.3). A segurança e a
eficácia de REYATAZ não foram estabelecidas em doentes com afecções hepáticas significativas
subjacentes. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral
combinada estão em risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.
Em caso de terapêutica antiviral concomitante para a hepatite B ou C, consultar o Resumo das
Características do Medicamento para estes medicamentos (ver secção 4.8).
Os doentes com uma disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite activa crónica, apresentam
uma frequência maior de alterações da função hepática durante a terapêutica anti-retroviral combinada
e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidência de agravamento da
doença hepática em tais doentes, deverá ser considerada a interrupção ou descontinuação do
tratamento.
Não é necessário acerto posológico em doentes com compromisso renal. No entanto, REYATAZ com
ritonavir não é recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.2 e 5.2).
Em estudos clínicos foram observados prolongamentos assintomáticos no intervalo PR relacionados
com a dose de REYATAZ. Deverá ter-se precaução com medicamentos que se sabe que induzem
24
prolongamentos no intervalo PR. Em doentes com problemas pré-existentes de condução (bloqueio
auriculoventricular ou de ramo, de segundo grau ou superior), REYATAZ deverá ser utilizado com
precaução e apenas se os benefícios excederem o risco (ver secção 5.1). Deverá ter-se precaução
especial na prescrição de REYATAZ em associação com medicamentos que tenham potencial para
aumentar o intervalo QT e/ou em doentes com factores de risco pré-existentes (bradicardia, QT longo
congénito, desequilíbrio electrolítico (ver secções 4.8 e 5.3)).
Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease foram relatados casos de
aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas cutâneos e hemartroses.
Nalguns casos foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos relatados foi
possível manter o tratamento com os inibidores da protease ou re-introduzir o tratamento nos casos em
que tinha sido interrompido. Foi sugerida uma relação de causalidade embora o mecanismo de acção
não tenha sido esclarecido. Consequentemente, os doentes hemofílicos devem estar informados da
possibilidade de aumento de hemorragias.
Redistribuição da gordura corporal e doenças do metabolismo
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada à redistribuição de gordura corporal
(lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH. As consequências destes acontecimentos a longo prazo
são, de momento, desconhecidas. O conhecimento sobre o mecanismo está incompleto. Foi colocada
uma hipótese sobre uma relação entre a lipomatose visceral e os inibidores da protease e a lipoatrofia e
os análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa. Foi associado um maior risco de
lipodistrofia a factores individuais, tais como, uma idade superior, e a factores relacionados com o
fármaco, tais como a maior duração da terapêutica anti-retroviral e perturbações do metabolismo
associadas. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição da gordura.
A terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), incluindo associações de REYATAZ (com ou sem
ritonavir) com outros anti-retrovirais está associada a dislipidemia. Deverá considerar-se a
determinação dos lípidos séricos e glicemia em jejum. As afecções lipídicas devem ser tratadas como
clinicamente adequado (ver secção 4.8).
Em estudos clínicos, o REYATAZ (com ou sem ritonavir) mostrou induzir dislipidemia numa menor
extensão do que os comparadores. O impacto clínico de tais dados não foi demonstrado dada a
ausência de estudos específicos no risco cardiovascular. A selecção da terapêutica anti-retroviral tem
de ser orientada principalmente pela eficácia antiviral. Recomenda-se a consulta de normas
orientadoras para o controlo da dislipidemia.
Hiperglicemia
Em doentes medicados com inibidores da protease foi notificado o aparecimento de novos casos de
diabetes mellitus, hiperglicemia, e exacerbação de diabetes mellitus pré-existente. Nalguns destes
casos, a hiperglicemia foi grave e, por vezes, foi também associada a cetoacidose. Muitos doentes
apresentavam situações clínicas mistas, algumas requerendo terapêutica com medicamentos que foram
associados ao desenvolvimento de diabetes ou hiperglicemia.
Hiperbilirrubinemia
Em doentes medicados com REYATAZ ocorreram elevações reversíveis da bilirrubina indirecta (não
conjugada) relacionadas com a inibição da UDP-glucuronosil transferase (UGT) (ver secção 4.8). As
elevações da transaminase hepática que ocorrem com a bilirrubina elevada em doentes medicados com
REYATAZ devem ser avaliadas quanto a etiologias alternativas. Pode ser considerada uma terapêutica
anti-retroviral alternativa ao REYATAZ se a icterícia, ou a icterícia escleral não forem aceitáveis
para um doente. A redução da dose de atazanavir não é recomendada porque poderá causar perda de
efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
O indinavir está também associado com hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) devido à
inibição da UGT. As associações de REYATAZ e indinavir não foram estudadas e não é recomendada
a co-administração destes medicamentos (ver secção 4.5).
Nefrolitíase
25
Foi notificada nefrolitíase em doentes a receber REYATAZ (ver secção 4.8). Se ocorrerem sinais ou
sintomas de nefrolitíase, pode ser considerada a interrupção temporária ou a suspensão do tratamento.
Síndrome de reactivação imunológica
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da
terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções
oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento
dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses
após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções
micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma
de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada
e/ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser
considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a
imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a
procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade
de movimentos.
Interacções com outros medicamentos
A co-administração de REYATAZ com sinvastatina ou lovastatina não é recomendada (ver secção
4.5).
A co-administração de REYATAZ com nevirapina ou efavirenz não é recomendada (ver secção 4.5).
Se for necessário a co-administração de REYATAZ com um NNRTI (análogo não nucleosídeo
inibidor da transcriptase reversa), pode ser considerado um aumento na dose de REYATAZ e ritonavir
para 400 mg e 200 mg, respectivamente, em combinação com efavirenz, com rigorosa vigilância
clínica.
O atazanavir é metabolizado principalmente pela CYP3A4. A co-administração de REYATAZ com
ritonavir e medicamentos que induzam a CYP3A4 não é recomendada (ver secções 4.3 e 4.5).
A utilização concomitante de REYATAZ e contraceptivos orais deve ser evitada (ver secção 4.5).
A co-administração de voriconazol e REYATAZ com ritonavir não é recomendada, a não ser que a
avaliação do benefício/risco justifique a utilização de voriconazol (ver secção 4.5).
Não se recomenda a utilização concomitante de REYATAZ com fluticasona ou outros
glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício potencial do
tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e
supressão adrenal (ver secção 4.5).
A absorção de atazanavir pode ser reduzida nas situações em que o pH gástrico esteja aumentado,
independentemente da causa.
Não se recomenda a co-administração de REYATAZ com inibidores da bomba de protões (ver
secção 4.5). Se a associação de REYATAZ com um inibidor da bomba de protões for considerada
indispensável, é recomendada monitorização clínica cuidadosa juntamente com um aumento na dose
de REYATAZ para 400 mg com 100 mg de ritonavir; não devem ser excedidas doses de inibidores da
bomba de protões comparáveis a 20 mg de omeprazol.
Lactose
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp,
ou malabsorção glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.
26
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Quando REYATAZ e ritonavir são co-administrados, o perfil de interacção metabólico do ritonavir
pode ser predominante porque o ritonavir é um inibidor mais potente da CYP3A4 do que o atazanavir.
O Resumo das Características do Medicamento do ritonavir deve ser consultado antes do início da
terapêutica com REYATAZ e ritonavir.
O atazanavir é metabolizado no fígado pela CYP3A4. Inibe a CYP3A4. Consequentemente,
REYATAZ com ritonavir estão contra-indicados com medicamentos que sejam substratos da CYP3A4
e tenham índice terapêutico estreito: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo,
triazolam, midazolam administrado por via oral e alcalóides da cravagem do centeio, nomeadamente
ergotamina e di-hidroergotamina (ver secção 4.3).
Outras interacções
As interacções entre o atazanavir/ritonavir e inibidores da protease, fármacos anti-retrovirais não
inibidores da protease, e outros medicamentos não anti-retrovirais estão apresentadas nos quadros
abaixo (aumento está indicado como “↑”, diminuição como “↓”, sem alteração como “↔”, duas vezes
ao dia como “BID” e uma vez ao dia como “QD”). Se disponível, os intervalos de confiança de 90%
(IC) apresentam-se entre parentesis. Os estudos apresentados no Quadro 1 foram realizados em
indivíduos saudáveis, a não ser que outra informação seja dada. De realçar, muitos estudos foram
realizados com o atazanavir não potenciado, o qual não é o regime aprovado do atazanavir.
Quadro 1: Interacções entre REYATAZ e outros medicamentos
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
ANTI-INFECCIOSOS
Anti-retrovirais
Inibidores da protease: Não foi estudada a co-administração de REYATAZ/ritonavir e outros inibidores da protease mas é
espectável que aumente a exposição a outros inibidores da protease. Consequentemente, esta co-administração não é recomendada.
Ritonavir 100 mg uma
Ritonavir 100 mg QD
(atazanavir 300 mg QD)
↑3,50*
↑2,20*
↑8,13*
vez ao dia é usado
atazanavir
(2,44 - 5,03)
(1,56 - 3,11)
(4,59 - 14,39)
estudos realizados em doentes
como um potenciador
da farmacocinética do
infectados pelo VIH
* Numa análise combinada, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg
atazanavir.
(n=33) foi comparado a atazanavir 400 mg sem ritonavir (n=28).
O mecanismo da interacção entre atazanavir e ritonavir é a inibição
CYP3A4.
Indinavir
Indinavir está associado com hiperbilirrubinemia indirecta não
Não é recomendada a
conjugada devido à inibição da UGT.
co-administração de
REYATAZ/ritonavir e
indinavir (ver secção
4.4).
Análogos nucleosídeo/nucleotídeo inibidores da transcriptase reversa (NRTIs)
Lamivudina 150 mg BID +
Com base nestes dados
zidovudina 300 mg BID
e não sendo espectável
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de lamivudina e
(atazanavir 400 mg QD)
que ritonavir tenha um
zidovudina.
impacto significativo
na farmacocinética dos
NRTIs, não se espera
que a co-administração
de REYATAZ
/ritonavir com estes
medicamentos altere
significativamente a
exposição dos
fármacos coadministrados.
Abacavir
Não se espera que a co-administração de REYATAZ/ ritonavir com
abacavir altere significativamente a exposição do abacavir.
Didanosina (comprimidos
A didanosina deve ser
tamponados) 200
administrada sem
27
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
mg/estavudina 40 mg, ambos
dose única (atazanavir 400 mg
dose única)
Medicamento
avaliado
atazanavir,
administração
simultânea com
ddI+d4T (sem
alimentos)
AUC
(IC de 90%)
↓0,13
(0,08 - 0,21)
Cmax
(IC de 90%)
↓0,11
(0,06 - 0,18)
Cmin
(IC de 90%)
↓0,16
(0,10 - 0,27)
atazanavir,
administrado 1
↔1,03
↑1,12
↔1,03
(0,67 - 1,18)
(0,61 - 1,73)
hora após ddI+d4T (0,64 - 1,67)
(sem alimentos)
As concentrações de atazanavir diminuíram muito quando co-administrado
com didanosina (comprimidos tamponados) e estavudina. O mecanismo da
interacção é uma solubilidade reduzida do atazanavir com o aumento do pH
relacionado com a presença de agentes antiácidos nos comprimidos
tamponados de didanosina.
Não foram observados efeitos significativos nas concentrações de
didanosina e estavudina.
Didanosina (cápsulas
Didanosina (com
↓0,66
↓0,62
↑1,25
revestimento entérico) 400 mg
alimentos)
(0,59 - 0,73)
(0,52 - 0,74)
(0,92 - 1,69)
dose única (atazanavir 300 mg
QD/ritonavir 100 mg QD)
Não foram observados efeitos significativos nas concentrações de
atazanavir quando administrado com a didanosina com revestimento
entérico, mas a administração com os alimentos diminuiu as concentrações
de didanosina.
↓0,78 *
↓0,84 *
↓0,77 *
Tenofovir disoproxil fumarato
Atazanavir
(0,65 - 0,94)
(0,70 - 1,00)
(0,57 - 1.02)
300 mg QD (atazanavir 300
mg QD/ritonavir 100 mg QD)
* Numa análise combinada de vários estudos clínicos, o
estudos realizados em doentes
atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-administrado com tenofovir
infectados com VIH
disoproxil fumarato 300 mg (n=39) foi comparado a atazanavir/ritonavir
300/100 mg (n=33).
Recomendações
relativas a coadministração
alimentos 2 horas
depois de REYATAZ
/ritonavir tomado com
alimentos. Não é
espectável que a coadministração de
REYATAZ /ritonavir
com estavudina altere
significativamente a
exposição à
estavudina.
A eficácia de REYATAZ /ritonavir em combinação com tenofovir em
doentes previamente tratados foi demonstrada no estudo clínico 045 e
em doentes sem tratamento prévio no estudo clínico 138 (ver secções
4.8 e 5.1). O mecanismo da interacção entre atazanavir e tenofovir é
desconhecido.
Tenofovir disoproxil fumarato
300 mg QD (atazanavir 300
mg QD/ritonavir 100 mg QD)
tenofovir
disoproxil
fumarato
↑1,37
(1,30 - 1,45)
↑1,34
(1,20 - 1,51)
↑1,29
(1,21 - 1,36)
Os doentes devem ser
cuidadosamente
monitorizados para as
reacções adversas
associadas ao
tenofovir, incluindo
alterações renais.
Análogos não nucleosídeo inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg
QD/ritonavir 100 mg QD)
Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 200 mg QD)
Nevirapina 200 mg BID
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD) estudo
realizado em doentes
infectados com VIH
atazanavir (pm):
todos
↔1,00*
↑1,17*
↓0,58*
(0,91 - 1,10)
(1,08 - 1,27)
(0,49 - 0,69)
administrados com
alimentos
atazanavir (pm):
↔1,06*/**
↔1,09*/**
↔1,12*/**
todos
(0,90 - 1,26)
(0,95 - 1,26)
(0,84 - 1,49)
administrados com
alimentos
* Quando comparado ao REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez
dia à noite sem efavirenz. Esta diminuição na Cmin atazanavir pode
afectar negativamente a eficácia do atazanavir. O mecanismo da
interacção efavirenz/atazanavir é a indução CYP3A4.
** baseado na comparação histórica.
Não é recomendada a
co-administração de
efavirenz com
REYATAZ / ritonavir
(ver secção 4.4).
↑1,26
↑1,21
↑1,35
(1,17 - 1,36)
(1,11 - 1,32)
(1,25 - 1,47)
↓0,81*
↔1,02*
↓0,41*
Atazanavir
(0,65 - 1,02)
(0,85 - 1,24)
(0,27 - 0,60)
* Quando comparado ao REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg sem
Não é recomendada a
co-administração de
nevirapina com
REYATAZ/ritonavir
(ver secção 4.4).
Nevirapina
28
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
nevirapina. Esta diminuição na Cmin do atazanavir pode afectar
negativamente a eficácia do atazanavir. O mecanismo da interacção
nevirapine/atazanavir é a indução CYP3A4.
Antibióticos
Claritromicina 500 mg BID
(atazanavir 400 mg QD)
claritromicina
14-OH
claritromicina
↑1,94
(1,75 - 2,16)
↑1,50
(1,32 - 1,71)
↑2,60
(2,35 - 2,88)
↓0,30
(0,26 - 0,34)
↓0,28
(0,24 - 0,33)
↓0,38
(0,34 - 0,42)
↑1,28
↔1,06
↑1,91
(1,16 - 1,43)
(0,93 - 1,20)
(1,66 - 2,21)
Uma redução da dose de claritromicina pode produzir concentrações
subterapêuticas de 14-OH claritromicina. O mecanismo da interacção
claritromicina/atazanavir é a inibição CYP3A4.
atazanavir
Antifúngicos
Cetoconazol 200 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Itraconazol
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de atazanavir.
O itraconazol, tal como o cetoconazol, é um inibidor potente assim
como um substracto de CYP3A4.
Com base em dados obtidos com outros IPs potenciados e cetoconazol,
em que a AUC de cetoconazol aumentou 3 vezes, é esperado que
REYATAZ/ritonavir aumente as concentrações de cetoconazol ou
itraconazol.
Voriconazol
A co-administração de REYATAZ/ritonavir e voriconazol não foi
estudada.
O efeito da co-administração de voriconazol oral e de uma dose baixa
de ritonavir oral (100 mg) foi investigada em voluntários saudáveis.
Doses baixas de ritonavir (100 mg BID) diminuiram a Cmax e AUC de
voriconazol (IC de 90%) em média 24% (↓9% a ↓36%) e 39% (↓22% a
↓52%), respectivamente. A administração de voriconazol produziu uma
redução menor, no estado estacionário, da Cmax e AUC de ritonavir (IC
de 90%) com uma média de 24% (↓6% a ↓39%) e 14% (↓26% a ↑1%),
respectivamente.
Fluconazol 200 mg QD
(atazanavir 300 mg/ ritonavir
100 mg QD)
Antimicobacterianos
Rifabutina 150 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Rifabutina 150 mg QD
(atazanavir 600 mg QD)
Esta não é a dose terapêutica
recomendada de atazanavir.
As concentrações de atazanavir e fluconazol não são modificadas
significativamente quando REYATAZ /ritonavir foi co-administrado
com fluconazol.
atazanavir
↑1,15
(0,98 - 1,34)
↑1,34
(1,14 - 1,59)
↑1,13
(0,68 - 1,87)
↑2,10
↑1,18
↑3,43
(1,57 - 2,79)
(0,94 - 1,48)
(1,98 - 5,96)
25-O-desacetil↑22,01*
↑8,20*
↑75,6*
rifabutina
(15,97- 30,34)
(5,90 - 11,40)
(30,1 - 190,0)
* Quando comparado com rifabutina 300 mg QD.
O mecanismo da interacção de rifabutina e atazanavir é a inibição
CYP3A4
rifabutina
29
Não se pode fazer
recomendação de
redução da dose; como
tal, recomenda-se
precaução se
REYATAZ /ritonavir
for co-administrado
com claritromicina.
Cetoconazol e
itraconazol devem ser
usados com precaução
com REYATAZ
/ritonavir. Não são
recomendadas doses
altas de cetoconazol e
itraconazol (>200
mg/dia).
Não é recomendada a
co-administração de
voriconazol e
REYATAZ/ritonavir, a
não ser que uma
avaliação do
benefício/risco para o
doente justifique o uso
de voriconazol (ver
secção 4.4). Os doentes
devem ser
monitorizados para
reacções adversas e/ou
perda de eficácia
durante a coadministração de
voriconazol e
REYATAZ/ritonavir.
Não são necessários
ajustes da dose para
REYATAZ /ritonavir e
fluconazol.
É recomendada uma
redução da dose de
rifabutina até 75% (por
ex. 150 mg em dias
alternados ou 3 vezes
por semana) quando a
rifabutina é
administrada com
REYATAZ /ritonavir.
Não é necessário ajuste
de dose para
REYATAZ /ritonavir.
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Rifampicina
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
A rifampicina é um indutor potente da CYP3A4 e foi demonstrado que
provoca uma diminuição de 72 % na AUC do atazanavir, o que pode
resultar em falência virológica e desenvolvimento de resistências.
Durante as tentativas para ultrapassar a diminuição de exposição através
do aumento da dose de REYATAZ ou de outros inibidores da protease
com ritonavir, verificou-se uma frequência elevada de reacções
hepáticas.
FÁRMACOS REDUTORES DOS ÁCIDOS
Antagonistas dos receptores
H2
Famotidina 40 mg BID
↓ 0,82
↓0,86
↓0,72
atazanavir
(atazanavir 300 mg QD/
(0,75 - 0,89)
(0,79 - 0,94)
(0,64 - 0,81)
ritonavir 100 mg QD)
Apesar de não estudada, são esperados resultados semelhantes com
outros antagonistas dos receptores H2. A relevância destes dados para os
doentes infectados pelo VIH é desconhecida, dado que nesta população
o pH intragástrico pode ser mais elevado. Consequentemente, a
magnitude deste efeito pode ser mais pronunciada. O mecanismo da
interacção é a solubilidade reduzida do atazanavir uma vez que o pH
intragástrico aumenta com os bloqueadores H2.
Inibidores da bomba de
protões
Omeprazol 40 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
Omeprazol 20 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
atazanavir (am): 2
horas após
omeprazol
↓0,39
(0,35 - 0,45)
↓0,44
(0,38 - 0,51)
↓0,35
(0,29 - 0,41)
atazanavir (am): 1
hora após
omeprazol
↓0,70*
(0,57 - 0,86)
↓0,69*
(0,58 - 0,83)
↓0,69*
(0,54 - 0,88)
* Quando comparado ao atazanavir 300 mg QD com ritonavir 100 mg
QD
A diminuição na AUC, Cmax, e Cmin não foi mitigada quando uma dose
aumentada de REYATAZ/ritonavir (400/100 mg uma vez ao dia) foi
temporariamente separada do omeprazol por 12 horas. Apesar de não
estudada, são esperados resultados semelhantes com outros inibidores da
bomba de protões. Esta redução na exposição do atazanavir pode ter
impacto negativo na eficácia do atazanavir. O mecanismo da interacção
é diminuída solubilidade do atazanavir, porque o pH intragástrico
aumenta com os inibidores da bomba de protões.
Antiácidos
Antiácidos e medicamentos
contendo tampões
As concentrações plasmáticas reduzidas de atazanavir podem ser
consequência do pH gástrico aumentado, se os antiácidos, incluindo
medicamentos tamponados, são administrados com REYATAZ
/ritonavir.
30
Recomendações
relativas a coadministração
Está contra-indicada a
administração
concomitante da
associação terapêutica
rifampicina e
REYATAZ com uma
dose baixa de ritonavir
(ver secção 4.3).
Não é necessário ajuste
da dose de REYATAZ
/ritonavir quando coadministrado com
antagonistas dos
receptores-H2, todos
como uma dose diária
única com alimentos.
As reduções nas
concentrações de
atazanavir podem ser
evitadas pela separação
temporal de
REYATAZ e um
antagonista dos
receptores H2 como
segue: REYATAZ
300 mg /ritonavir
100 mg uma vez ao dia
com alimentos, 2 horas
antes e pelo menos 10
horas após
administração de um
antagonista dos
receptores H2.
Não é recomendada a
co-administração de
REYATAZ /ritonavir
com inibidores da
bomba de protões. Se a
associação de
REYATAZ /ritonavir
com um inibidor da
bomba de protões é
considerada inevitável,
recomenda-se
monitorização clínica
em combinação com
aumento da dose de
REYATAZ para 400
mg com 100 mg de
ritonavir; não devem
ser excedidas doses de
inibidores da bomba de
protões comparáveis a
20 mg de omeprazol
(ver secção 4.4).
REYATAZ /ritonavir
deve ser administrado
2 horas antes ou 1 hora
após os antiácidos ou
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
medicamentos
tamponados.
ANTICOAGULANTES
Varfarina
A co-administração com REYATAZ /ritonavir tem potencial para
produzir uma redução ou, menos frequentemente, um aumento no INR
(Razão Normalizada Internacional).
ANTINEOPLÁSICOS E IMUNOSSUPRESSORES
Antineoplásicos
Irinotecano
O atazanavir inibe UGT e pode interferir com o metabolismo do
irinotecano, resultando no aumento da toxicidade do irinotecano.
Imunossupressores
Ciclosporina
Tacrolimus
Sirolimus
As concentrações destes imunossupressores podem estar aumentadas
quando são co-administradas com REYATAZ com ritonavir devido a
inibição CYP3A4.
MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES
Antiarrítmicos
Amiodarona,
As concentrações destes antiarrítmicos podem estar aumentadas quando
Lidocaína sistémica,
co-administrados com REYATAZ /ritonavir. O mecanismo da
Quinidina
interacção amiodarona ou lidocaína sistémica/atazanavir é a inibição
CYP3A. A quinidina tem um intervalo terapêutico estreito e está contraindicada devido à inibição potencial da CYP3A pelo REYATAZ
/ritonavir.
Bloqueadores dos canais do
cálcio
Bepridilo
Diltiazem 180 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
REYATAZ /ritonavir não deve ser usado em combinação com
medicamentos que são substractos da CYP3A4 e que têm um intervalo
terapêutico estreito.
diltiazem
desacetyldiltiazem
Verapamilo
↑2,5
(2,09 - 2,41
↑2,65
(2,45 - 2,87)
↑1,98
(1,78 - 2,19)
↑2,72
(2,44 - 3,03)
↑2,42
(2,14 - 2,73)
↑2,21
(2,02 - 2,42)
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de atazanavir.
Houve um aumento no intervalo PR máximo comparado com atazanavir
em monoterapia. Não foi estudada a co-administração de diltiazem e
REYATAZ/ritonavir. O mecanismo da interacção de
diltiazem/atazanavir é a inibição CYP3A4.
As concentrações séricas de verapamilo podem ser aumentadas pelo
REYATAZ/ritonavir devido a inibição CYP3A4.
.
31
Recomenda-se que o
INR seja
cuidadosamente
monitorizado durante o
tratamento com
REYATAZ/ ritonavir,
especialmente no início
da terapêutica.
Se REYATAZ /ritonavir
for co-administrado com
irinotecano, os doentes
devem ser
cuidadosamente
monitorizados para as
reacções adversas
relacionadas com o
irinotecano.
Recomenda-se a
monitorização mais
frequente das
concentrações
terapêuticas destes
medicamentos até
estarem estabilizados
os níveis plasmáticos.
Recomenda-se
precaução e, quando
disponível,
monitorização da
concentração
terapêutica. A
utilização
concomitante de
quinidina está contraindicada (ver secção
4.3).
Está contra-indicada a
co-administração com
bepridilo (ver secção
4.3).
É recomendada uma
redução da dose inicial
de diltiazem em 50% ,
com titulação
subsequente conforme
necessário, e
monitorização do
ECG.
Deverá ter-se
precaução quando o
verapamilo for coadministrado com
REYATAZ/ritonavir.
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
CORTICOSTERÓIDES
Propionato de fluticasona
intranasal 50 µg 4 vezes ao dia
durante 7 dias (ritonavir 100
mg cápsules BID)
DISFUNÇÃO ERÉCTIL
Inibidores PDE5
Sildenafil
PRODUTOS À BASE DE
PLANTAS
Hipericão (Hypericum
perforatum)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
Os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram
significativamente, enquanto que os níveis de cortisol intrinseco
decresceram aproximadamente 86% (intervalo de confiança de 90% 8289%). Pode esperar-se uma exacerbação dos efeitos quando o
propionato de fluticasona é inalado. Foram notificados efeitos
sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e
supressão adrenal em doentes a fazer tratamento com ritonavir e
propionato de fluticasona, administrado por via inalatória ou nasal; estes
efeitos podem igualmente verificar-se com outros corticosteróides
metabolizados via P450 3A, como por ex., a budesonida. Ainda não se
conhecem os efeitos da elevada exposição sistémica da fluticasona nos
níveis plasmáticos do ritonavir. O mecanismo da interacção é a inibição
CYP3A4.
Não é recomendada a
co-administração de
REYATAZ /ritonavir e
estes glucocorticóides ,
a não ser que o
benefício potencial do
tratamento ultrapasse o
risco dos efeitos
sistémicos dos
corticosteróides (ver
secção 4.4). Uma
redução da dose do
glucocorticóide deve
ser considerada com
rigorosa monitorização
dos efeitos locais e
sistémicos ou uma
mudança para um
glucocorticóide, que
não seja um substracto
para CYP3A4 (por ex.,
beclometasona). Além
disso, no caso de
suspensão dos
glucocorticóides, a
redução progressiva da
dose poderá ter de
realizar-se por um
período de tempo mais
longo.
Sildenafil é metabolizado pelo CYP3A4. A co-administração com
REYATAZ/ritonavir pode produzir concentrações aumentadas de
sildenafil e um aumento nos acontecimentos adversos associados ao
sildenafil, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo. O
mecanismo da interacção sildenafil/atazanavir é a inibição CYP3A4.
Os doentes devem ser
advertidos sobre estes
possíveis efeitos
secundários.
Da utilização concomitante de hipericão com REYATAZ/ritonavir pode
esperar-se que resulte uma redução significativa dos valores plasmáticos
de atazanavir. Este efeito pode ser devido à indução da CYP3A4. Há um
risco de perda de efeito terapêutico e de desenvolvimento de resistência
(ver secção 4.3).
Está contra-indicada a
co-administração de
REYATAZ/ritonavir
com produtos contendo
hipericão.
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS
Etinilestradiol 35 μg +
noretisterona (atazanavir 400
mg QD)
A concentração dos contraceptivos orais aumentou devido à inibição da
UGT. Por outro lado, o ritonavir pode diminuir as concentrações de
etinilestradiol. Não foram estudados os efeitos da co-administração de
contraceptivos orais e REYATAZ/ritonavir.
MEDICAMENTOS ANTIDISLIPIDÉMICOS
Inibidores da reductase da HMG-CoA
Sinvastatina
A sinvastatina e a lovastatina dependem grandemente da
Lovastatina
CYP3A4 para o seu metabolismo e a co-administração com
REYATAZ/ritonavir pode aumentar as suas concentrações.
32
Deve ser evitada a coadministração de
REYATAZ/ritonavir e
contraceptivos orais
(ver secção 4.4).
Devem ser
considerados métodos
de contracepção fiáveis
alternativos.
Não é recomendada a
co-administração de
sinvastatina ou
lovastatina com
REYATAZ/ritonavir
devido ao risco
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Atorvastatina
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
O risco de miopatia incluindo rabdomiólise pode ser aumentado também
com a atorvastatina, a qual é metabolizada pela CYP3A4.
Recomendações
relativas a coadministração
aumentado de
miopatia, incluindo
rabdomiólise. É
recomendada a
utilização de outro
inibidor da reductase
da HMG-CoA que não
sofra metabolismo pela
CYP3A4 como a
pravastatina ou
fluvastatina.
Recomenda-se
precaução.
OPIÁCEOS
Buprenorfina, QD, dose de
manutenção estável,
(atazanavir 300 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
buprenorfina
↑1,67
↑1,37
↑1,69
Norbuprenorfina
↑2,05
↑1,61
↑2,01
O mecanismo da interacção é a inibição CYP3A4 e UGT1A1.
As concentrações de atazanavir não foram afectadas significativamente.
Metadona, dose de manutenção
estável
(atazanavir 400 mg QD)
SEDATIVOS
Benzodiazepinas
Midazolam
Triazolam
4.6
Não foi observado um efeito significativo nas concentrações de
metadona. Dado que a dose baixa de ritonavir (100 mg duas vezes ao
dia) mostrou não ter efeito significativo nas concentrações de metadona,
com base nestes dados, não é esperado haver interacção se a metadona
for co-administrada com REYATAZ/ritonavir.
Midazolam e triazolam são extensamente metabolizados pela CYP3A4.
A co-administração com REYATAZ/ritonavir pode levar a um grande
aumento na concentração destas benzodiazepinas. Não foram realizados
estudos de interacção para a co-administração de REYATAZ/ritonavir
com benzodiazepinas. Com base nos dados observados com outros
inibidores da CYP3A4, espera-se que as concentrações plasmáticas de
midazolam sejam significativamnete superiores quando midazolam é
administrado por via oral. Os dados da utilização concomitante de
midazolam parentérico com outros inibidores da protease sugerem um
possível aumento de 3-4 vezes nas concentrações plasmáticas de
midazolam.
A co-administração
requer monitorização
clínica da sedação e
efeitos cognitivos.
Pode ser considerada
uma redução da dose
de buprenorfina.
Não é necessário o
acerto da dose se a
metadona for coadministrada com
REYATAZ/ritonavir.
REYATAZ/ritonavir
não deve ser coadministrado com
triazolam ou midazolan
oral (ver secção 4.3), e
recomenda-se
precaução na coadministração de
REYATAZ/ritonavir e
midazolam parentérico.
A co-administração de
REYATAZ com
midazolam deve ser
feita em unidade de
cuidados intensivos
(UCI), ou semelhante,
que permita rigorosa
monitorização clínica e
apoio médico
apropriado no caso de
depressão respiratória
e/ou sedação
prolongada. Deve ser
considerado o acerto
da dose, especialmente
se for administrada
mais do que uma dose
única de midazolam.
Gravidez e aleitamento
Não existem dados suficientes sobre a utilização de atazanavir em mulheres grávidas. Os estudos em
animais não mostraram evidência de toxicidade selectiva no desenvolvimento ou de efeitos na função
reprodutiva e na fertilidade (ver secção 5.3). REYATAZ só deverá ser utilizado na gravidez se o
potencial benefício justificar o potencial risco.
33
Desconhece-se se a administração de REYATAZ à mulher grávida irá exacerbar a hiperbilirrubinemia
fisiológica e causar kernicterus no recém-nascido e no lactente. No período pré-parto deverá ser
considerada monitorização adicional e uma terapêutica alternativa ao REYATAZ.
Desconhece-se se o atazanavir é excretado no leite humano. Estudos efectuados no rato revelaram que
o atazanavir é excretado no leite. Consequentemente, recomenda-se que as mulheres medicadas com
REYATAZ não amamentem os filhos. Como recomendação geral, as mulheres infectadas pelo VIH
não devem amamentar os filhos para evitar a transmissão do VIH.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Os doentes
devem ser informados que foram notificados casos de tonturas durante o tratamento com regimes
contendo REYATAZ (ver secção 4.8).
4.8
Efeitos indesejáveis
REYATAZ foi avaliado quanto à segurança numa terapêutica combinada com outros medicamentos
anti-retrovirais, em ensaios clínicos controlados em 1.806 doentes adultos, que receberam REYATAZ
400 mg uma vez por dia (1.151 doentes, duração mediana de 52 semanas e 152 semanas de duração
máxima) ou REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez por dia (655 doentes, duração mediana de
96 semanas e 108 semanas de duração máxima).
As reacções adversas foram consistentes entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez
por dia e os doentes que receberam REYATAZ 300 mg com 100 mg de ritonavir uma vez por dia,
exceptuando icterícia e elevação dos valores de bilirrubina total que foram notificadas mais
frequentemente com REYATAZ/ritonavir.
Entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez por dia ou REYATAZ 300 mg com
100 mg de ritonavir uma vez por dia, as únicas reacções adversas, de qualquer gravidade, notificadas
muito frequentemente e com, pelo menos, uma possível relação com os regimes contendo REYATAZ
e um ou mais NRTIs foram: náuseas (20%), diarreia (10%) e icterícia (13%). Entre os doentes a
receber 300 mg de REYATAZ com 100 mg de ritonavir, a frequência da icterícia foi de 19%. Na
maioria dos casos a icterícia foi relatada de poucos dias a poucos meses após o início do tratamento
(ver secção 4.4).
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a redistribuição da gordura corporal
(lipodistrofia) nos doentes infectados pelo VIH, incluindo perda da gordura periférica e facial
subcutânea, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, aumento do volume mamário e
acumulação dorsocervical de gordura (pescoço de búfalo).
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a alterações metabólicas tais como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia
(ver secções 4.4 e 5.1).
Doentes adultos
Também foram notificadas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada ou superior com,
pelo menos, uma possível relação com regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs. A
frequência das reacções adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção:
muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras
(≥ 1/10.000 a < 1/1.000) ou muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por
ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Cardiopatias:
raras: edema, palpitação
Doenças do sistema nervoso:
frequentes: cefaleia;
34
pouco frequentes: neuropatia periférica, síncope, amnésia,
tonturas, sonolência, disgeusia
Afecções oculares:
frequentes: icterícia ocular
Doenças respiratórias, torácicas e
do mediastino:
pouco frequentes: dispneia
Doenças gastrointestinais:
frequentes: vómitos, diarreia, dor abdominal, náuseas,
dispepsia;
pouco frequentes: pancreatite, gastrite, distensão
abdominal, estomatite aftosa, flatulência, boca seca
Doenças renais e urinárias:
pouco frequentes: nefrolitíase, hematúria, proteinúria,
polaquiúria;
raras: dor renal
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos:
Afecções musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos:
Doenças do metabolismo e da
nutrição:
frequentes: erupção cutânea;
pouco frequentes: urticária, alopecia, prurido;
raras: erupção cutânea vesiculobolhosa, eczema,
vasodilatação
pouco frequentes: atrofia muscular, artralgia, mialgia;
raras: miopatia
pouco frequentes: perda de peso, ganho de peso, anorexia,
aumento do apetite
Vasculopatias:
pouco frequentes: hipertensão
Perturbações gerais e alterações
no local de administração:
frequentes: síndrome de lipodistrofia, fadiga;
pouco frequentes: dor torácica, mal-estar geral, pirexia,
astenia;
raras: perturbação da marcha
pouco frequentes: hipersensibilidade
Doenças do sistema imunitário:
Afecções hepatobiliares:
frequentes: icterícia;
pouco frequentes: hepatite;
raras: hepatosplenomegalia
Doenças dos órgãos genitais e da
mama:
pouco frequentes: ginecomastia
pouco frequentes: depressão, desorientação, ansiedade,
insónia, perturbação do sono, sonhos estranhos
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica
anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas
assintomáticas ou residuais (ver secção 4.4).
Perturbações do foro psiquiátrico:
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco
identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral
combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).
Alterações laboratoriais
As alterações laboratoriais mais frequentemente notificadas em doentes a receber regimes contendo
REYATAZ e um ou mais NRTIs foram elevação da bilirrubina total relatadas predominantemente
como bilirrubina indirecta (não conjugada) elevada (87% de Grau 1, 2, 3 ou 4). Foi observada
elevação de Grau 3 ou 4 da bilirrubina total em 37% (6% de Grau 4). Entre os doentes envolvidos na
experiência tratados com 300 mg de REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez
35
por dia, durante uma mediana de 95 semanas, 53% apresentavam elevações da bilirrubina total de
Grau 3-4 (ver secção 4.4). Entre os doentes sem terapêutica prévia tratados com 300 mg de
REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia durante uma mediana de
96 semanas, 48% apresentaram elevações da bilirrubina total de Grau 3-4 (ver secção 4.4).
Outras alterações laboratoriais clínicas acentuadas (Grau 3 ou 4) relatadas em ≥ 2% dos doentes a
receber regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs incluem: creatina cinase elevada (7%),
alanina aminotransferase/transaminase glutâmica-pirúvica sérica (ALT/SGPT) elevada (5%),
neutrófilos baixos (5%), aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica-oxaloacética
(AST/SGOT) elevada (3%) e lipase elevada (3%).
Dois por cento de doentes tratados com REYATAZ tiveram elevações concomitantes de Grau 3-4 das
ALT/AST e de Grau 3-4 da bilirrubina total.
Doentes co-infectados com vírus da hepatite B e/ou hepatite C:
Entre os 1.151 doentes que receberam 400 mg de atazanavir uma vez por dia, 177 doentes estavam
co-infectados com hepatite B ou C crónica, e dos 655 doentes que receberam 300 mg de atazanavir
uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 97 doentes estavam co-infectados com
hepatite B ou C crónica. Os doentes co-infectados estavam mais susceptíveis de ter elevações dos
valores de base das transaminases hepáticas do que os doentes sem hepatite viral crónica. Entre estes
doentes e os doentes sem hepatite viral não foram observadas diferenças na frequência das elevações
da bilirrubina. A frequência de hepatite emergente com o tratamento ou de elevações da transaminase
nos doentes co-infectados foi comparável entre REYATAZ e os regimes comparadores (ver secção
4.4).
Experiência do pós-comercialização
Na pós-comercialização houve notificações de frequência desconhecida para torsades de pointes,
prolongamento do QTc, diabetes mellitus, hiperglicemia, nefrolitíase, e perturbações da vesícula biliar,
incluindo colelitíase, colecistite e colestase.
4.9
Sobredosagem
A experiência da sobredosagem aguda com REYATAZ no ser humano é limitada. Doses únicas até
1.200 mg foram ingeridas por voluntários saudáveis sem efeitos sintomáticos indesejáveis. Com doses
elevadas que levam a exposições elevadas ao fármaco pode observar-se icterícia devida a
hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) (sem alterações dos testes da função hepática
associadas) ou prolongamentos dos intervalos PR (ver secções 4.4 e 4.8).
O tratamento da sobredosagem com REYATAZ deve consistir em medidas gerais de suporte,
incluindo monitorização dos sinais vitais e electrocardiograma (ECG) e observações do estado clínico
do doente. Se indicado, a eliminação do atazanavir não absorvido deve ser conseguida por emese ou
lavagem gástrica. A administração de carvão activado também pode ser utilizada para auxiliar a
remoção do fármaco não absorvido. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com
REYATAZ. Uma vez que o atazanavir é extensamente metabolizado pelo fígado e se liga
grandemente às proteínas plasmáticas, não é provável que a diálise seja benéfica na remoção
significativa deste medicamento.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da protease, código ATC: J05AE08
Mecanismo de acção: o atazanavir é um azapeptido inibidor da protease do VIH-1 (IP). O composto
inibe selectivamente o processamento específico pelo vírus das proteínas virais Gag-Pol nas células
36
infectadas pelo VIH-1, impedindo, consequentemente, a formação de viriões maturos e a infecção de
outras células.
Actividade antiviral in vitro: o atazanavir exibe actividade anti-VIH-1 (incluindo todos os clados
testados) e actividade anti-VIH-2 em culturas celulares.
Resistência
Tratamento anti-retroviral em doentes sem terapêutica prévia
Nos ensaios clínicos de doentes sem tratamento anti-retroviral prévio tratados com atazanavir não
potenciado, a substituição I50L, por vezes em associação a uma alteração A71V, é a substituição de
resistência característica para o atazanavir. Os níveis de resistência ao atazanavir variaram de 3,5 a
29 vezes sem evidência de resistência cruzada fenotípica a outros IPs. Nos ensaios clínicos de doentes
sem tratamento anti-retroviral prévio tratados com atazanavir potenciado, a substituição I50L não
surgiu em qualquer doente sem substituições IP de base. A substituição N88S raramente tem sido
observada em doentes com falência virológica ao atazanavir (com ou sem ritonavir). Apesar de poder
contribuir para uma susceptibilidade diminuída ao atazanavir quando ocorre com outras substituições
da protease, em estudos clínicos, o N88S por si próprio nem sempre conduz a resistência fenotípica ao
atazanavir ou tem um impacto consistente na eficácia clínica.
Quadro 2. Substituições de novo nos doentes sem tratamento prévio com falência terapêutica
com atazanavir + ritonavir (Estudo 138, 96 semanas)
Frequência
substituição IP de novo (n=26)a
>20%
nenhuma
10-20%
nenhuma
a
Número de doentes com pares de genótipo classificados como falências virológicas (ARN VIH ≥ 400 cópias/ml).
A substituição M184I/V surgiu em 5/26 doentes com falência virológica tratados com
REYATAZ/ritonavir e em 7/26 doentes com falência virológica tratados com lopinavir/ritonavir.
Tratamento anti-retroviral em doentes com terapêutica prévia
Nos doentes previamente tratados com anti-retrovirais dos Estudos 009, 043 e 045, 100 isolados de
doentes designados como falência virológica com terapêutica que incluía ou atazanavir, atazanavir +
ritonavir, ou atazanavir + saquinavir foram determinados como tendo desenvolvido resistência ao
atazanavir. Dos 60 isolados dos doentes tratados com atazanavir ou atazanavir + ritonavir, 18 (30%)
mostraram o fenotipo I50L descrito antes nos doentes sem terapêutica prévia.
Quadro 3. Substituições de novo nos doentes com tratamento prévio em falência terapêutica com
atazanavir + ritonavir (Estudo 045, 48 semanas)
Frequência
substituição IP de novo (n=35)a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a
Número de doentes com pares de genótipo classificados como falências virológicas (HIV RNA ≥ 400 cópias/ml).
Dez doentes tinham resistência fenotípica de base ao atazanavir + ritonavir (alteração > 5,2 na razão entre a CI50 da amostra
e a CI50 da estirpe selvagem; CI50 é a concentração necessária para inibir a replicação viral em 50 %). A alteração na
susceptibilidade ao fármaco foi avaliada em cultura de células, relativa à estirpe selvagem utilizando PhenoSenseTM
(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
b
Nenhuma das substituições de novo (ver Quadro 3) são específicas do atazanavir e podem reflectir o
re-aparecimento de resistências pré-existentes ao atazanavir + ritonavir na população do Estudo 045
com tratamento prévio.
A resistência nos doentes previamente tratados com anti-retrovirais ocorre principalmente por
acumulação das substituições de resistência principais e menores previamente descritas como estando
envolvidas na resistência aos inibidores da protease.
Resultados clínicos
Em doentes sem terapêutica anti-retroviral prévia
37
O Estudo138 é um ensaio prospectivo, multicêntrico, sem ocultação, aleatorizado, internacional de
doentes sem tratamento prévio, comparando o REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg uma vez por dia)
a lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com uma dose fixa
de tenofovir/emtricitabina (300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia). O ramo de
REYATAZ/ritonavir mostrou eficácia antiviral semelhante (não inferior) comparado com o ramo
lopinavir/ritonavir, avaliado pela proporção de doentes com ARN VIH < 50 cópias/ml na semana 48
(Quadro 4).
As análises de dados de 96 semanas de tratamento demonstraram durabilidade da actividade antiviral
(Quadro 4).
Quadro 4: Resultados de eficácia no Estudo 138a
Parâmetro
REYATAZ/ritonavirb
(300 mg/100 mg
uma vez dia)
n=440
Semana 48
ARN VIH <50 cópias/ml, %
Todos os doentesd
Diferença estimada
[IC de 95%]d
Análise por protocoloe
Semana 96
78
Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg
duas vezes dia)
n=443
Semana 48
74
76
Semana 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
Semana 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
86
91
89
(n=392f)
(n=352)
(n=372)
Diferença estimadae
Semana 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
[IC de 95%]
Semana 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 cópias/ml, % por característica de based
HIV RNA
<100,000 cópias/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
≥100,000 cópias/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
Contagem CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
<50 células/mm3
50 a <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
células/mm3
100 a <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
células/mm3
≥ 200 células/mm3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
Mediana da alteração de ARN VIH de base, log10 cópias/ml
Todos os doentes
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm3
Todos os doentes
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm3 por característica de base
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
<100.000 cópias/ml
≥100.000 cópias/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
a
Semana 96
68
89
(n=331)
70 (n=218)
66 (n=225)
58 (n=48)
69 (n=29)
70 (n=134)
69 (n=228)
-3,19 (n=340)
290 (n=317)
267 (n=152)
310 (n=165)
A mediana da contagem de células CD4 de base foi 214 células/mm3 (intervalo 2 a 810 células/mm3) e o ARN VIH-1
plasmático mediano de base foi 4,94 log10 cópias/ml (intervalo 2,6 a 5,88 log10 cópias/ml)
b
REYATAZ/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
c
Lopinavir/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
d
Análise de intenção para tratar, com valores em falta considerados como falências.
e
Análise por protocolo: Excluindo os doentes que não completaram e os doentes com desvios grandes ao protocolo.
f
Número de doentes avaliáveis.
Em doentes com terapêutica anti-retroviral prévia
O Estudo 045 é um ensaio multicêntrico, aleatorizado, que compara REYATAZ/ritonavir (300/100 mg
uma vez por dia) e REYATAZ/saquinavir (400/1.200 mg uma vez por dia), a lopinavir + ritonavir
(associação de dose fixa de 400/100 mg duas vezes por dia), cada em associação com tenofovir (ver
secções 4.5 e 4.8) e um NRTI, em doentes com falência virológica em dois ou mais regimes prévios
contendo, pelo menos um IP, NRTI e NNRTI. Para os doentes aleatorizados, o tempo médio de
38
exposição anti-retroviral prévia foi 138 semanas para IP, 281 semanas para NRTI e 85 semanas para
NNRTI. Na linha de base, 34% dos doentes estavam a receber um IP e 60% um NNRTI. Quinze dos
120 doentes (13%) no ramo de tratamento com REYATAZ + ritonavir e 17 dos 123 doentes (14%) no
ramo lopinavir + ritonavir, tinham quatro, ou mais das substituições IP L10, M46, I54, V82, I84 e L90.
Trinta e dois por cento dos doentes no estudo tinham uma estirpe viral com menos do que duas
substituições a NRTI.
O objectivo primário foi a diferença média no tempo a partir do valor basal para os níveis de ARN
VIH ao longo das 48 semanas (Quadro 5).
Quadro 5: Resultados de eficácia na semana 48a e na semana 96 (Estudo 045)
Diferença média no
LPV/RTVc (400 mg/
ATV/RTVb (300 mg/
tempo ATV/RTV100 mg duas vezes por
Parâmetro
100 mg uma vez por dia)
LPV/RTV
dia)
n=120
[ICd de 97.5%]
n=123
Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96
Mediana da alteração de ARN VIH de base, log10 cópias/ml
Todos os
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
e
doentes
(n=90 )
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
ARN VIH <50 cópias/ml, %f (respondedor/avaliável)
Todos os
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123 35 (41/118)
NA
NA
doentes
ARN VIH <50 cópias/ml por substituições aos IP seleccionadas de base,f, g %
(respondedor/avaliável)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
≥4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
3
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm
Todos os
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
doentes
a
A mediana da contagem de células CD4 de base foi 337 células/mm3 (intervalo: 14 a 1.543 células/mm3) e o ARN VIH-1
plasmático mediano de base foi foi 4,4 log10 cópias/ml (intervalo: 2,6 a 5,88 log10 cópias/ml).
b
ATV/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
c
LPV/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
d
Intervalo de confiança.
e
Número de doentes avaliáveis.
f
Análise de intenção para tratar, com valores em falta considerados como falências. Os respondedores a LPV/RTV que
completaram o tratamento antes da Semana 96 são exluídos da análise à semana 96. A proporção de doentes com ARN VIH
< 400 cópias/ml foi 53% e 43% para ATV/RTV e 54% e 46% para LPV/RTV nas semanas 48 e 96, respectivamente.
g
Substituições seleccionadas incluem qualquer alteração de base nas posições L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48,
I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, e L90 (0-2, 3, 4 ou mais).
NA = não aplicável.
Ao longo das 48 semanas de tratamento, a mediana das alterações de base nos níveis de ARN VIH
para REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir foi similar (não inferior). Foram obtidos resultados
consistentes utilizando o método de análise da última observação acumulada (diferença média no
tempo de 0,11; intervalo de confiança 97,5% [-0,15; 0,36]).. Pela análise como tratada, excluindo os
valores em falta, as proporções de doentes com ARN VIH < 400 cópias/ml (< 50 cópias/ml) no ramo
REYATAZ/ritonavir e no ramo lopinavir/ritonavir foram de 55% (40%) e 56% (46%),
respectivamente.
Ao longo das 96 semanas de tratamento, a mediana das alterações de base nos níveis de ARN VIH
para REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir cumpriu os critérios de não inferioridade com base
nos casos observados. Foram obtidos resultados consistentes com a última observação efectuada pelo
método de análise. Pela análise como tratada, excluindo os valores em falta, a proporção de doentes
com ARN-VIH < 400 cópias/ml (< 50 cópias/ml) para REYATAZ/ritonavir foi de 84% (72%) e para
lopinavir/ritonavir foi de 82% (72%). É importante ter em consideração que na altura da análise às 96
semanas, 48% dos doentes permaneceram no estudo.
39
REYATAZ/saquinavir mostrou ser inferior a lopinavir/ritonavir.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do atazanavir foi avaliada em voluntários adultos saudáveis e em doentes infectados
pelo VIH; foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos. A farmacocinética do
atazanavir tem uma disponibilidade não linear. Em indivíduos saudáveis, a AUC do atazanavir das
cápsulas e do pó oral foi semelhante.
Absorção: em doentes infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), múltiplas doses de 300 mg de
REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia com alimentos levou a uma
média geométrica (CV%) da Cmax do atazanavir de 4466 ng/ml (42%), com o tempo para Cmax
aproximadamente 2,5 horas. A média geométrica (CV%) para Cmin e AUC do atazanavir foi 654 ng/ml
(76%) e 44185 ng.h/ml (51%), respectivamente.
Efeito dos alimentos: a co-administração de REYATAZ com ritonavir com alimentos optimiza a
biodisponibilidade do atazanavir. A co-administração de uma dose única de 300 mg de REYATAZ e
100 mg de ritonavir com uma refeição ligeira resultou num aumento de 33% na AUC e num aumento
de 40% tanto na Cmax como na concentração do atazanavir às 24 horas em relação ao estado de jejum.
A co-administração com uma refeição rica em gorduras não afectou a AUC do atazanavir em relação
às condições em jejum e a Cmax estava nos 11% dos valores em jejum. A concentração às 24 horas
após uma refeição rica em gorduras foi aumentada de aproximadamente 33% devido à absorção
retardada; a mediana do Tmax aumentou de 2,0 para 5,0 horas. A administração de REYATAZ com
ritonavir, tanto com uma refeição ligeira como com refeição rica em gorduras, diminuíu o coeficiente
de variação da AUC e Cmax por cerca de 25% em comparação com o estado de jejum. Para melhorar a
biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, REYATAZ deve ser tomado com alimentos.
Distribuição: o atazanavir ligou-se em cerca de 86% às proteínas séricas humanas num intervalo de
concentrações de 100 a 10.000 ng/ml. O atazanavir liga-se à alfa-1-ácido glicoproteína (AAG) e
albumina numa extensão semelhante (89% e 86%, respectivamente, a 1000 ng/ml). Num estudo de
dose múltipla em doentes infectados pelo VIH, com a administração de 400 mg de atazanavir uma vez
por dia com uma refeição ligeira durante 12 semanas, foi detectado atazanavir no líquido cerebrospinal
e no sémen.
Metabolismo: estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos
demonstraram que o atazanavir é principalmente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 em
metabolitos oxigenados. Os metabolitos são depois excretados na bílis como metabolitos livres ou
glucuronados. As vias metabólicas secundárias adicionais consistem em N-desalquilação e hidrólise.
Foram caracterizados dois metabolitos secundários do atazanavir no plasma. Nenhum metabolito
demonstrou actividade antiviral in vitro.
Eliminação: após uma dose única de 400 mg de 14C-atazanavir, 79% e 13% da radioactividade total
foi recuperada das fezes e urina, respectivamente. O fármaco inalterado detectado nas fezes e urina
correspondeu a aproximadamente 20% e 7% da dose administrada, respectivamente. A excreção
urinária média do fármaco inalterado foi de 7% após 2 semanas com administração de 800 mg uma
vez por dia. Em doentes adultos infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), a semi-vida média
de eliminação no intervalo das doses para o atazanavir foi 12 horas no estado estacionário após a
administração de uma dose de 300 mg diários com 100 mg de ritonavir diários com uma refeição
ligeira.
Populações especiais
Compromisso da função renal: em indivíduos saudáveis, a eliminação renal do atazanavir inalterado
foi de aproximadamente 7% da dose administrada. Não há dados farmacocinéticos disponíveis para
REYATAZ com ritonavir em doentes com insuficiência renal. REYATAZ (sem ritonavir) foi estudado
em doentes adultos com compromisso renal grave (n = 20), incluindo os doentes em hemodiálise, com
40
doses múltiplas de 400 mg uma vez por dia. Apesar deste estudo apresentar algumas limitações (i.e.
não foram estudadas as concentrações do fármaco não ligado), os resultados sugeriram que os
parâmetros farmacocinéticos do atazanavir diminuiram em 30 % a 50 % nos doentes a fazer
hemodiálise em comparação com os doentes com função renal normal. O mecanismo desta diminuição
não é conhecido (ver secções 4.2 e 4.4).
Compromisso da função hepática: o atazanavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo
fígado. Não foram estudados os efeitos do compromisso hepático na farmacocinética do atazanavir
após uma dose de 300 mg com ritonavir. Espera-se que as concentrações de atazanavir, com ou sem
ritonavir, sejam aumentadas nos doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções
4.2, 4.3 e 4.4).
Idade/Sexo: foi realizado um estudo sobre a farmacocinética do atazanavir em 59 indivíduos saudáveis
do sexo masculino e feminino (29 jovens, 30 idosos). Não houve diferenças clinicamente significativas
na farmacocinética do atazanavir relativamente à idade ou sexo.
Raça: a análise farmacocinética da população de amostras dos ensaios clínicos de Fase II não indicou
efeito da raça na farmacocinética do atazanavir.
Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a farmacocinética do atazanavir nos
doentes pediátricos, estratificados por idade, está a ser estudada após a administração de doses
múltiplas. De momento não há dados suficientes para recomendar uma dose (ver secção 4.2).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em estudos de toxicidade por dose repetida, realizados em ratinhos, ratos e cães, os resultados
relacionados com o atazanavir foram geralmente confinados ao fígado e geralmente incluíram
aumentos mínimos a ligeiros na bilirrubina sérica e enzimas hepáticas, vacuolização e hipertrofia
hepatocelular e, apenas nos ratinhos fêmea, necrose das células hepáticas. As exposições sistémicas ao
atazanavir em ratinhos (machos), ratos e cães em doses associadas a alterações hepáticas foram pelo
menos iguais às observadas em humanos aos quais foi administrada a dose recomendada de 400 mg
uma vez por dia. No ratinho fêmea, a exposição ao atazanavir com doses que produzem necrose das
células hepáticas foi 12 vezes superior à exposição em humanos a quem foi administrada a dose de
400 mg uma vez por dia. O colesterol sérico e a glucose foram minimamente a ligeiramente
aumentados em ratos, mas não em ratinhos ou cães.
Durante os estudos in vitro, o canal cardíaco de potássio humano clonado (hERG), foi inibido em 15%
numa concentração (30 μM) de atazanavir correspondente a 30 vezes a concentração de fármaco livre
na Cmax em humanos. Concentrações semelhantes de atazanavir, no estudo com fibras de Purkinje de
coelho, aumentaram em 13 % a duração do potencial de acção (APD90). As alterações
electrocardiográficas (bradicardia sinusal, prolongamento do intervalo PR, prolongamento do intervalo
QT, e prolongamento do complexo QRS) foram observadas apenas num estudo inicial de toxicidade
oral de 2 semanas realizado em cães. Estudos de toxicidade oral subsequentes de 9 meses em cães não
mostraram alterações electrocardiográficas relacionadas com o fármaco. Desconhece-se a relevância
clínica destes dados pré-clínicos. Não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste
medicamento no ser humano (ver secções 4.4 e 4.8). O potencial para prolongamento PR deve ser
considerado em casos de sobredosagem (ver secção 4.9).
Num estudo de desenvolvimento embrionário precoce e de fertilidade em ratos, o atazanavir alterou o
ciclo estral sem efeitos no acasalamento ou fertilidade. Não foram observados efeitos teratogénicos no
rato ou coelho com doses maternalmente tóxicas. Nos coelhos fêmea grávidos foram observadas
lesões graves do estômago e intestino no coelho fêmea morto ou moribundo com doses maternas 2 e
4 vezes superiores à dose mais elevada administrada no estudo definitivo de desenvolvimento
embrionário. Na avaliação do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o atazanavir produziu uma
redução transitória no peso corporal das ninhadas com doses maternas tóxicas. A exposição sistémica
ao atazanavir com doses que resultam em toxicidade materna foi, pelo menos, igual ou ligeiramente
superior à observada em humanos a quem foi administrada a dose de 400 mg uma vez por dia.
41
O atazanavir foi negativo num teste de Ames de mutação reversa mas induziu aberrações
cromossómicas in vitro na ausência e na presença de activação metabólica. Nos estudo in vivo em
ratos, o atazanavir não induziu micronúcleos na medula óssea, lesões no ADN no duodeno (comet
assay) nem alterou a reparação do DNA no fígado com concentrações plasmáticas e tecidulares que
excedem as que foram clastogénicas in vitro.
Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo do atazanavir em ratinhos e ratos, foi observada,
apenas em ratinhos fêmea, uma incidência aumentada de adenomas hepáticos benignos. A incidência
aumentada de adenomas hepáticos benignos no ratinho fêmea foi considerada como provavelmente
secundária às alterações hepáticas citotóxicas manifestadas por necrose da célula hepática e não foi
considerada como tendo relevância para o ser humano nas exposições terapêuticas desejadas. Não
houve achados tumorigénicos no ratinho macho nem em ratos.
O atazanavir aumentou a opacidade da córnea de bovinos num estudo in vitro, indicando que pode ser
irritante ocular em contacto directo com o olho.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Conteúdo da cápsula:
Crospovidona
Lactose mono-hidratada
Estearato de magnésio
Invólucro da cápsula:
Gelatina
Indigotina (E132)
Dióxido de titânio (E171)
Tinta azul contendo:
Goma laca
Propilenoglicol
Hidróxido de amónio
Indigocarmim (E132)
Tinta branca contendo:
Goma laca
Dióxido de titânio (E171)
Hidróxido de amónio
Propilenoglicol
Simeticone
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
42
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Cada embalagem contém um frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com fecho de
polipropileno resistente à abertura por crianças. Cada frasco contém 60 cápsulas.
Cada embalagem contém 60 x 1 cápsulas; 10 placas de 6 x 1 cápsulas em blisters de dose unitária de
Alu/Alu perfurados.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/03/267/003-004
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 02 Março 2004
Data da última renovação: 02 Março 2009
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
{mês ano}
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência
Europeia de Medicamentos (EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
43
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 200 mg cápsulas
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 200 mg de atazanavir (sob a forma de sulfato)
Excipiente: 109,57 mg de lactose por cápsula.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula.
Cápsula opaca, azul, impressa com tinta branca, com "BMS 200 mg" numa metade e "3631" na outra
metade.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
REYATAZ está indicado para o tratamento de doentes adultos infectados pelo VIH-1 em associação
com outros medicamentos anti-retrovirais.
A demonstração da eficácia nos doentes previamente tratados com medicamentos anti-retrovirais
baseia-se num estudo que comparou REYATAZ 300 mg, uma vez por dia, associado a 100 mg de
ritonavir, uma vez por dia, com o lopinavir/ritonavir, e ambos os regimes em associação com tenofovir
(ver secções 4.8 e 5.1). Com base nos dados clínicos e virológicos disponíveis, não se espera benefício
em doentes com estirpes resistentes a múltiplos inibidores da protease (≥ 4 mutações a inibidores da
protease). A escolha de REYATAZ no tratamento de doentes previamente tratados deve ser baseada
nos testes de resistência viral individual e na história de tratamento do doente (ver secção 5.1).
4.2
Posologia e modo de administração
A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.
Adultos: a dose recomendada de REYATAZ é de 300 mg uma vez por dia com 100 mg de ritonavir
uma vez por dia e com alimentos. O ritonavir é utilizado como potenciador da farmacocinética do
atazanavir (ver secções 4.5 e 5.1).
Se REYATAZ com ritonavir for co-administrado com didanosina, recomenda-se que a didanosina seja
tomada 2 horas após a administração de REYATAZ e ritonavir. REYATAZ com ritonavir tem de ser
administrado com alimentos (ver secção 4.5).
Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a segurança e eficácia de REYATAZ em
doentes pediátricos não foi estabelecida (ver secção 5.2).
Doentes com compromisso renal: não é necessário acerto posológico. REYATAZ com ritonavir não é
recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.4 e 5.2).
Doentes com compromisso hepático: REYATAZ com ritonavir não foi estudado em doentes com
compromisso hepático. REYATAZ com ritonavir deve ser usado com precaução em doentes com
44
compromisso hepático ligeiro. REYATAZ não deve ser usado em doentes com compromisso hepático
moderado a grave (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).
Modo de administração: para administração oral. As cápsulas devem ser deglutidas inteiras.
REYATAZ pó oral está disponível para doentes que não são capazes de engolir as cápsulas (ver o
Resumo das Características do Medicamento de REYATAZ pó oral).
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1).
Doentes com insuficiência hepática moderada a grave (ver secções 4.2 e 4.4).
Está contra-indicada a administração concomitante da associação terapêutica rifampicina e REYATAZ
com uma dose baixa de ritonavir (ver secção 4.5).
REYATAZ com ritonavir não pode ser utilizado em associação com medicamentos que sejam
substratos da isoforma CYP3A4 do citocromo P450 e cujo intervalo terapêutico seja estreito (por ex.
astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo, triazolam, midazolam administrados
por via oral (para precaução com o midazolam parentérico, ver secção 4.5) e alcalóides da cravagem
do centeio, nomeadamente ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (ver secção
4.5).
REYATAZ não pode ser utilizado em associação com produtos que contenham Hipericão (Hypericum
perforatum) (ver secção 4.5).
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Os doentes devem ser avisados que a terapêutica anti-retroviral actual não provou impedir o risco de
transmissão do VIH a outros através do sangue ou de contacto sexual. Devem continuar a ser
utilizadas as precauções apropriadas.
Não foi avaliada clinicamente a co-administração de REYATAZ com o ritonavir em doses superiores
a 100 mg uma vez por dia. A utilização de doses superiores de ritonavir pode alterar o perfil de
segurança do atazanavir (efeitos cardíacos, hiperbilirrubinemia) e, consequentemente, não é
recomendada.
Doentes com condições clínicas co-existentes
O atazanavir é metabolizado principalmente por via hepática e foram observadas concentrações
plasmáticas aumentadas nos doentes com disfunção hepática (ver secções 4.2 e 4.3). A segurança e a
eficácia de REYATAZ não foram estabelecidas em doentes com afecções hepáticas significativas
subjacentes. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral
combinada estão em risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.
Em caso de terapêutica antiviral concomitante para a hepatite B ou C, consultar o Resumo das
Características do Medicamento para estes medicamentos (ver secção 4.8).
Os doentes com uma disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite activa crónica, apresentam
uma frequência maior de alterações da função hepática durante a terapêutica anti-retroviral combinada
e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidência de agravamento da
doença hepática em tais doentes, deverá ser considerada a interrupção ou descontinuação do
tratamento.
Não é necessário acerto posológico em doentes com compromisso renal. No entanto, REYATAZ com
ritonavir não é recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.2 e 5.2).
Em estudos clínicos foram observados prolongamentos assintomáticos no intervalo PR relacionados
com a dose de REYATAZ. Deverá ter-se precaução com medicamentos que se sabe que induzem
45
prolongamentos no intervalo PR. Em doentes com problemas pré-existentes de condução (bloqueio
auriculoventricular ou de ramo, de segundo grau ou superior), REYATAZ deverá ser utilizado com
precaução e apenas se os benefícios excederem o risco (ver secção 5.1). Deverá ter-se precaução
especial na prescrição de REYATAZ em associação com medicamentos que tenham potencial para
aumentar o intervalo QT e/ou em doentes com factores de risco pré-existentes (bradicardia, QT longo
congénito, desequilíbrio electrolítico (ver secções 4.8 e 5.3)).
Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease foram relatados casos de
aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas cutâneos e hemartroses.
Nalguns casos foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos relatados foi
possível manter o tratamento com os inibidores da protease ou re-introduzir o tratamento nos casos em
que tinha sido interrompido. Foi sugerida uma relação de causalidade embora o mecanismo de acção
não tenha sido esclarecido. Consequentemente, os doentes hemofílicos devem estar informados da
possibilidade de aumento de hemorragias.
Redistribuição da gordura corporal e doenças do metabolismo
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada à redistribuição de gordura corporal
(lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH. As consequências destes acontecimentos a longo prazo
são, de momento, desconhecidas. O conhecimento sobre o mecanismo está incompleto. Foi colocada
uma hipótese sobre uma relação entre a lipomatose visceral e os inibidores da protease e a lipoatrofia e
os análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa. Foi associado um maior risco de
lipodistrofia a factores individuais, tais como, uma idade superior, e a factores relacionados com o
fármaco, tais como a maior duração da terapêutica anti-retroviral e perturbações do metabolismo
associadas. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição da gordura.
A terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), incluindo associações de REYATAZ (com ou sem
ritonavir) com outros anti-retrovirais está associada a dislipidemia. Deverá considerar-se a
determinação dos lípidos séricos e glicemia em jejum. As afecções lipídicas devem ser tratadas como
clinicamente adequado (ver secção 4.8).
Em estudos clínicos, o REYATAZ (com ou sem ritonavir) mostrou induzir dislipidemia numa menor
extensão do que os comparadores. O impacto clínico de tais dados não foi demonstrado dada a
ausência de estudos específicos no risco cardiovascular. A selecção da terapêutica anti-retroviral tem
de ser orientada principalmente pela eficácia antiviral. Recomenda-se a consulta de normas
orientadoras para o controlo da dislipidemia.
Hiperglicemia
Em doentes medicados com inibidores da protease foi notificado o aparecimento de novos casos de
diabetes mellitus, hiperglicemia, e exacerbação de diabetes mellitus pré-existente. Nalguns destes
casos, a hiperglicemia foi grave e, por vezes, foi também associada a cetoacidose. Muitos doentes
apresentavam situações clínicas mistas, algumas requerendo terapêutica com medicamentos que foram
associados ao desenvolvimento de diabetes ou hiperglicemia.
Hiperbilirrubinemia
Em doentes medicados com REYATAZ ocorreram elevações reversíveis da bilirrubina indirecta (não
conjugada) relacionadas com a inibição da UDP-glucuronosil transferase (UGT) (ver secção 4.8). As
elevações da transaminase hepática que ocorrem com a bilirrubina elevada em doentes medicados com
REYATAZ devem ser avaliadas quanto a etiologias alternativas. Pode ser considerada uma terapêutica
anti-retroviral alternativa ao REYATAZ se a icterícia, ou a icterícia escleral não forem aceitáveis
para um doente. A redução da dose de atazanavir não é recomendada porque poderá causar perda de
efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
O indinavir está também associado com hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) devido à
inibição da UGT. As associações de REYATAZ e indinavir não foram estudadas e não é recomendada
a co-administração destes medicamentos (ver secção 4.5).
Nefrolitíase
46
Foi notificada nefrolitíase em doentes a receber REYATAZ (ver secção 4.8). Se ocorrerem sinais ou
sintomas de nefrolitíase, pode ser considerada a interrupção temporária ou a suspensão do tratamento.
Síndrome de reactivação imunológica
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da
terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções
oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento
dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses
após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções
micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma
de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada
e/ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser
considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a
imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a
procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade
de movimentos.
Interacções com outros medicamentos
A co-administração de REYATAZ com sinvastatina ou lovastatina não é recomendada (ver secção
4.5).
A co-administração de REYATAZ com nevirapina ou efavirenz não é recomendada (ver secção 4.5).
Se for necessário a co-administração de REYATAZ com um NNRTI (análogo não nucleosídeo
inibidor da transcriptase reversa), pode ser considerado um aumento na dose de REYATAZ e ritonavir
para 400 mg e 200 mg, respectivamente, em combinação com efavirenz, com rigorosa vigilância
clínica.
O atazanavir é metabolizado principalmente pela CYP3A4. A co-administração de REYATAZ com
ritonavir e medicamentos que induzam a CYP3A4 não é recomendada (ver secções 4.3 e 4.5).
A utilização concomitante de REYATAZ e contraceptivos orais deve ser evitada (ver secção 4.5).
A co-administração de voriconazol e REYATAZ com ritonavir não é recomendada, a não ser que a
avaliação do benefício/risco justifique a utilização de voriconazol (ver secção 4.5).
Não se recomenda a utilização concomitante de REYATAZ com fluticasona ou outros
glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício potencial do
tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e
supressão adrenal (ver secção 4.5).
A absorção de atazanavir pode ser reduzida nas situações em que o pH gástrico esteja aumentado,
independentemente da causa.
Não se recomenda a co-administração de REYATAZ com inibidores da bomba de protões (ver
secção 4.5). Se a associação de REYATAZ com um inibidor da bomba de protões for considerada
indispensável, é recomendada monitorização clínica cuidadosa juntamente com um aumento na dose
de REYATAZ para 400 mg com 100 mg de ritonavir; não devem ser excedidas doses de inibidores da
bomba de protões comparáveis a 20 mg de omeprazol.
Lactose
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp,
ou malabsorção glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.
47
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Quando REYATAZ e ritonavir são co-administrados, o perfil de interacção metabólico do ritonavir
pode ser predominante porque o ritonavir é um inibidor mais potente da CYP3A4 do que o atazanavir.
O Resumo das Características do Medicamento do ritonavir deve ser consultado antes do início da
terapêutica com REYATAZ e ritonavir.
O atazanavir é metabolizado no fígado pela CYP3A4. Inibe a CYP3A4. Consequentemente,
REYATAZ com ritonavir estão contra-indicados com medicamentos que sejam substratos da CYP3A4
e tenham índice terapêutico estreito: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo,
triazolam, midazolam administrado por via oral e alcalóides da cravagem do centeio, nomeadamente
ergotamina e di-hidroergotamina (ver secção 4.3).
Outras interacções
As interacções entre o atazanavir/ritonavir e inibidores da protease, fármacos anti-retrovirais não
inibidores da protease, e outros medicamentos não anti-retrovirais estão apresentadas nos quadros
abaixo (aumento está indicado como “↑”, diminuição como “↓”, sem alteração como “↔”, duas vezes
ao dia como “BID” e uma vez ao dia como “QD”). Se disponível, os intervalos de confiança de 90%
(IC) apresentam-se entre parentesis. Os estudos apresentados no Quadro 1 foram realizados em
indivíduos saudáveis, a não ser que outra informação seja dada. De realçar, muitos estudos foram
realizados com o atazanavir não potenciado, o qual não é o regime aprovado do atazanavir.
Quadro 1: Interacções entre REYATAZ e outros medicamentos
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
ANTI-INFECCIOSOS
Anti-retrovirais
Inibidores da protease: Não foi estudada a co-administração de REYATAZ/ritonavir e outros inibidores da protease mas é
espectável que aumente a exposição a outros inibidores da protease. Consequentemente, esta co-administração não é recomendada.
Ritonavir 100 mg uma
Ritonavir 100 mg QD
(atazanavir 300 mg QD)
↑3,50*
↑2,20*
↑8,13*
vez ao dia é usado
atazanavir
(2,44 - 5,03)
(1,56 - 3,11)
(4,59 - 14,39)
estudos realizados em doentes
como um potenciador
da farmacocinética do
infectados pelo VIH
* Numa análise combinada, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg
atazanavir.
(n=33) foi comparado a atazanavir 400 mg sem ritonavir (n=28).
O mecanismo da interacção entre atazanavir e ritonavir é a inibição
CYP3A4.
Indinavir
Indinavir está associado com hiperbilirrubinemia indirecta não
Não é recomendada a
conjugada devido à inibição da UGT.
co-administração de
REYATAZ/ritonavir e
indinavir (ver secção
4.4).
Análogos nucleosídeo/nucleotídeo inibidores da transcriptase reversa (NRTIs)
Lamivudina 150 mg BID +
Com base nestes dados
zidovudina 300 mg BID
e não sendo espectável
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de lamivudina e
(atazanavir 400 mg QD)
que ritonavir tenha um
zidovudina.
impacto significativo
na farmacocinética dos
NRTIs, não se espera
que a co-administração
de REYATAZ
/ritonavir com estes
medicamentos altere
significativamente a
exposição dos
fármacos coadministrados.
Abacavir
Não se espera que a co-administração de REYATAZ/ ritonavir com
abacavir altere significativamente a exposição do abacavir.
Didanosina (comprimidos
A didanosina deve ser
tamponados) 200
administrada sem
48
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
mg/estavudina 40 mg, ambos
dose única (atazanavir 400 mg
dose única)
Medicamento
avaliado
atazanavir,
administração
simultânea com
ddI+d4T (sem
alimentos)
AUC
(IC de 90%)
↓0,13
(0,08 - 0,21)
Cmax
(IC de 90%)
↓0,11
(0,06 - 0,18)
Cmin
(IC de 90%)
↓0,16
(0,10 - 0,27)
atazanavir,
administrado 1
↔1,03
↑1,12
↔1,03
(0,67 - 1,18)
(0,61 - 1,73)
hora após ddI+d4T (0,64 - 1,67)
(sem alimentos)
As concentrações de atazanavir diminuíram muito quando co-administrado
com didanosina (comprimidos tamponados) e estavudina. O mecanismo da
interacção é uma solubilidade reduzida do atazanavir com o aumento do pH
relacionado com a presença de agentes antiácidos nos comprimidos
tamponados de didanosina.
Não foram observados efeitos significativos nas concentrações de
didanosina e estavudina.
Didanosina (cápsulas
Didanosina (com
↓0,66
↓0,62
↑1,25
revestimento entérico) 400 mg
alimentos)
(0,59 - 0,73)
(0,52 - 0,74)
(0,92 - 1,69)
dose única (atazanavir 300 mg
QD/ritonavir 100 mg QD)
Não foram observados efeitos significativos nas concentrações de
atazanavir quando administrado com a didanosina com revestimento
entérico, mas a administração com os alimentos diminuiu as concentrações
de didanosina.
↓0,78 *
↓0,84 *
↓0,77 *
Tenofovir disoproxil fumarato
Atazanavir
(0,65 - 0,94)
(0,70 - 1,00)
(0,57 - 1.02)
300 mg QD (atazanavir 300
mg QD/ritonavir 100 mg QD)
* Numa análise combinada de vários estudos clínicos, o
estudos realizados em doentes
atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-administrado com tenofovir
infectados com VIH
disoproxil fumarato 300 mg (n=39) foi comparado a atazanavir/ritonavir
300/100 mg (n=33).
Recomendações
relativas a coadministração
alimentos 2 horas
depois de REYATAZ
/ritonavir tomado com
alimentos. Não é
espectável que a coadministração de
REYATAZ /ritonavir
com estavudina altere
significativamente a
exposição à
estavudina.
A eficácia de REYATAZ /ritonavir em combinação com tenofovir em
doentes previamente tratados foi demonstrada no estudo clínico 045 e
em doentes sem tratamento prévio no estudo clínico 138 (ver secções
4.8 e 5.1). O mecanismo da interacção entre atazanavir e tenofovir é
desconhecido.
Tenofovir disoproxil fumarato
300 mg QD (atazanavir 300
mg QD/ritonavir 100 mg QD)
tenofovir
disoproxil
fumarato
↑1,37
(1,30 - 1,45)
↑1,34
(1,20 - 1,51)
↑1,29
(1,21 - 1,36)
Os doentes devem ser
cuidadosamente
monitorizados para as
reacções adversas
associadas ao
tenofovir, incluindo
alterações renais.
Análogos não nucleosídeo inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg
QD/ritonavir 100 mg QD)
Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 200 mg QD)
Nevirapina 200 mg BID
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD) estudo
realizado em doentes
infectados com VIH
atazanavir (pm):
todos
↔1,00*
↑1,17*
↓0,58*
(0,91 - 1,10)
(1,08 - 1,27)
(0,49 - 0,69)
administrados com
alimentos
atazanavir (pm):
↔1,06*/**
↔1,09*/**
↔1,12*/**
todos
(0,90 - 1,26)
(0,95 - 1,26)
(0,84 - 1,49)
administrados com
alimentos
* Quando comparado ao REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez
dia à noite sem efavirenz. Esta diminuição na Cmin atazanavir pode
afectar negativamente a eficácia do atazanavir. O mecanismo da
interacção efavirenz/atazanavir é a indução CYP3A4.
** baseado na comparação histórica.
Não é recomendada a
co-administração de
efavirenz com
REYATAZ / ritonavir
(ver secção 4.4).
↑1,26
↑1,21
↑1,35
(1,17 - 1,36)
(1,11 - 1,32)
(1,25 - 1,47)
↓0,81*
↔1,02*
↓0,41*
Atazanavir
(0,65 - 1,02)
(0,85 - 1,24)
(0,27 - 0,60)
* Quando comparado ao REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg sem
Não é recomendada a
co-administração de
nevirapina com
REYATAZ/ritonavir
(ver secção 4.4).
Nevirapina
49
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
nevirapina. Esta diminuição na Cmin do atazanavir pode afectar
negativamente a eficácia do atazanavir. O mecanismo da interacção
nevirapine/atazanavir é a indução CYP3A4.
Antibióticos
Claritromicina 500 mg BID
(atazanavir 400 mg QD)
claritromicina
14-OH
claritromicina
↑1,94
(1,75 - 2,16)
↑1,50
(1,32 - 1,71)
↑2,60
(2,35 - 2,88)
↓0,30
(0,26 - 0,34)
↓0,28
(0,24 - 0,33)
↓0,38
(0,34 - 0,42)
↑1,28
↔1,06
↑1,91
(1,16 - 1,43)
(0,93 - 1,20)
(1,66 - 2,21)
Uma redução da dose de claritromicina pode produzir concentrações
subterapêuticas de 14-OH claritromicina. O mecanismo da interacção
claritromicina/atazanavir é a inibição CYP3A4.
atazanavir
Antifúngicos
Cetoconazol 200 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Itraconazol
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de atazanavir.
O itraconazol, tal como o cetoconazol, é um inibidor potente assim
como um substracto de CYP3A4.
Com base em dados obtidos com outros IPs potenciados e cetoconazol,
em que a AUC de cetoconazol aumentou 3 vezes, é esperado que
REYATAZ/ritonavir aumente as concentrações de cetoconazol ou
itraconazol.
Voriconazol
A co-administração de REYATAZ/ritonavir e voriconazol não foi
estudada.
O efeito da co-administração de voriconazol oral e de uma dose baixa
de ritonavir oral (100 mg) foi investigada em voluntários saudáveis.
Doses baixas de ritonavir (100 mg BID) diminuiram a Cmax e AUC de
voriconazol (IC de 90%) em média 24% (↓9% a ↓36%) e 39% (↓22% a
↓52%), respectivamente. A administração de voriconazol produziu uma
redução menor, no estado estacionário, da Cmax e AUC de ritonavir (IC
de 90%) com uma média de 24% (↓6% a ↓39%) e 14% (↓26% a ↑1%),
respectivamente.
Fluconazol 200 mg QD
(atazanavir 300 mg/ ritonavir
100 mg QD)
Antimicobacterianos
Rifabutina 150 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Rifabutina 150 mg QD
(atazanavir 600 mg QD)
Esta não é a dose terapêutica
recomendada de atazanavir.
As concentrações de atazanavir e fluconazol não são modificadas
significativamente quando REYATAZ /ritonavir foi co-administrado
com fluconazol.
atazanavir
↑1,15
(0,98 - 1,34)
↑1,34
(1,14 - 1,59)
↑1,13
(0,68 - 1,87)
↑2,10
↑1,18
↑3,43
(1,57 - 2,79)
(0,94 - 1,48)
(1,98 - 5,96)
25-O-desacetil↑22,01*
↑8,20*
↑75,6*
rifabutina
(15,97- 30,34)
(5,90 - 11,40)
(30,1 - 190,0)
* Quando comparado com rifabutina 300 mg QD.
O mecanismo da interacção de rifabutina e atazanavir é a inibição
CYP3A4
rifabutina
50
Não se pode fazer
recomendação de
redução da dose; como
tal, recomenda-se
precaução se
REYATAZ /ritonavir
for co-administrado
com claritromicina.
Cetoconazol e
itraconazol devem ser
usados com precaução
com REYATAZ
/ritonavir. Não são
recomendadas doses
altas de cetoconazol e
itraconazol (>200
mg/dia).
Não é recomendada a
co-administração de
voriconazol e
REYATAZ/ritonavir, a
não ser que uma
avaliação do
benefício/risco para o
doente justifique o uso
de voriconazol (ver
secção 4.4). Os doentes
devem ser
monitorizados para
reacções adversas e/ou
perda de eficácia
durante a coadministração de
voriconazol e
REYATAZ/ritonavir.
Não são necessários
ajustes da dose para
REYATAZ /ritonavir e
fluconazol.
É recomendada uma
redução da dose de
rifabutina até 75% (por
ex. 150 mg em dias
alternados ou 3 vezes
por semana) quando a
rifabutina é
administrada com
REYATAZ /ritonavir.
Não é necessário ajuste
de dose para
REYATAZ /ritonavir.
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Rifampicina
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
A rifampicina é um indutor potente da CYP3A4 e foi demonstrado que
provoca uma diminuição de 72 % na AUC do atazanavir, o que pode
resultar em falência virológica e desenvolvimento de resistências.
Durante as tentativas para ultrapassar a diminuição de exposição através
do aumento da dose de REYATAZ ou de outros inibidores da protease
com ritonavir, verificou-se uma frequência elevada de reacções
hepáticas.
FÁRMACOS REDUTORES DOS ÁCIDOS
Antagonistas dos receptores
H2
Famotidina 40 mg BID
↓ 0,82
↓0,86
↓0,72
atazanavir
(atazanavir 300 mg QD/
(0,75 - 0,89)
(0,79 - 0,94)
(0,64 - 0,81)
ritonavir 100 mg QD)
Apesar de não estudada, são esperados resultados semelhantes com
outros antagonistas dos receptores H2. A relevância destes dados para os
doentes infectados pelo VIH é desconhecida, dado que nesta população
o pH intragástrico pode ser mais elevado. Consequentemente, a
magnitude deste efeito pode ser mais pronunciada. O mecanismo da
interacção é a solubilidade reduzida do atazanavir uma vez que o pH
intragástrico aumenta com os bloqueadores H2.
Inibidores da bomba de
protões
Omeprazol 40 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
Omeprazol 20 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
atazanavir (am): 2
horas após
omeprazol
↓0,39
(0,35 - 0,45)
↓0,44
(0,38 - 0,51)
↓0,35
(0,29 - 0,41)
atazanavir (am): 1
hora após
omeprazol
↓0,70*
(0,57 - 0,86)
↓0,69*
(0,58 - 0,83)
↓0,69*
(0,54 - 0,88)
* Quando comparado ao atazanavir 300 mg QD com ritonavir 100 mg
QD
A diminuição na AUC, Cmax, e Cmin não foi mitigada quando uma dose
aumentada de REYATAZ/ritonavir (400/100 mg uma vez ao dia) foi
temporariamente separada do omeprazol por 12 horas. Apesar de não
estudada, são esperados resultados semelhantes com outros inibidores da
bomba de protões. Esta redução na exposição do atazanavir pode ter
impacto negativo na eficácia do atazanavir. O mecanismo da interacção
é diminuída solubilidade do atazanavir, porque o pH intragástrico
aumenta com os inibidores da bomba de protões.
Antiácidos
Antiácidos e medicamentos
contendo tampões
As concentrações plasmáticas reduzidas de atazanavir podem ser
consequência do pH gástrico aumentado, se os antiácidos, incluindo
medicamentos tamponados, são administrados com REYATAZ
/ritonavir.
51
Recomendações
relativas a coadministração
Está contra-indicada a
administração
concomitante da
associação terapêutica
rifampicina e
REYATAZ com uma
dose baixa de ritonavir
(ver secção 4.3).
Não é necessário ajuste
da dose de REYATAZ
/ritonavir quando coadministrado com
antagonistas dos
receptores-H2, todos
como uma dose diária
única com alimentos.
As reduções nas
concentrações de
atazanavir podem ser
evitadas pela separação
temporal de
REYATAZ e um
antagonista dos
receptores H2 como
segue: REYATAZ
300 mg /ritonavir
100 mg uma vez ao dia
com alimentos, 2 horas
antes e pelo menos 10
horas após
administração de um
antagonista dos
receptores H2.
Não é recomendada a
co-administração de
REYATAZ /ritonavir
com inibidores da
bomba de protões. Se a
associação de
REYATAZ /ritonavir
com um inibidor da
bomba de protões é
considerada inevitável,
recomenda-se
monitorização clínica
em combinação com
aumento da dose de
REYATAZ para 400
mg com 100 mg de
ritonavir; não devem
ser excedidas doses de
inibidores da bomba de
protões comparáveis a
20 mg de omeprazol
(ver secção 4.4).
REYATAZ /ritonavir
deve ser administrado
2 horas antes ou 1 hora
após os antiácidos ou
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
medicamentos
tamponados.
ANTICOAGULANTES
Varfarina
A co-administração com REYATAZ /ritonavir tem potencial para
produzir uma redução ou, menos frequentemente, um aumento no INR
(Razão Normalizada Internacional).
ANTINEOPLÁSICOS E IMUNOSSUPRESSORES
Antineoplásicos
Irinotecano
O atazanavir inibe UGT e pode interferir com o metabolismo do
irinotecano, resultando no aumento da toxicidade do irinotecano.
Imunossupressores
Ciclosporina
Tacrolimus
Sirolimus
As concentrações destes imunossupressores podem estar aumentadas
quando são co-administradas com REYATAZ com ritonavir devido a
inibição CYP3A4.
MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES
Antiarrítmicos
Amiodarona,
As concentrações destes antiarrítmicos podem estar aumentadas quando
Lidocaína sistémica,
co-administrados com REYATAZ /ritonavir. O mecanismo da
Quinidina
interacção amiodarona ou lidocaína sistémica/atazanavir é a inibição
CYP3A. A quinidina tem um intervalo terapêutico estreito e está contraindicada devido à inibição potencial da CYP3A pelo REYATAZ
/ritonavir.
Bloqueadores dos canais do
cálcio
Bepridilo
Diltiazem 180 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
REYATAZ /ritonavir não deve ser usado em combinação com
medicamentos que são substractos da CYP3A4 e que têm um intervalo
terapêutico estreito.
diltiazem
desacetyldiltiazem
Verapamilo
↑2,5
(2,09 - 2,41
↑2,65
(2,45 - 2,87)
↑1,98
(1,78 - 2,19)
↑2,72
(2,44 - 3,03)
↑2,42
(2,14 - 2,73)
↑2,21
(2,02 - 2,42)
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de atazanavir.
Houve um aumento no intervalo PR máximo comparado com atazanavir
em monoterapia. Não foi estudada a co-administração de diltiazem e
REYATAZ/ritonavir. O mecanismo da interacção de
diltiazem/atazanavir é a inibição CYP3A4.
As concentrações séricas de verapamilo podem ser aumentadas pelo
REYATAZ/ritonavir devido a inibição CYP3A4.
.
52
Recomenda-se que o
INR seja
cuidadosamente
monitorizado durante o
tratamento com
REYATAZ/ ritonavir,
especialmente no início
da terapêutica.
Se REYATAZ /ritonavir
for co-administrado com
irinotecano, os doentes
devem ser
cuidadosamente
monitorizados para as
reacções adversas
relacionadas com o
irinotecano.
Recomenda-se a
monitorização mais
frequente das
concentrações
terapêuticas destes
medicamentos até
estarem estabilizados
os níveis plasmáticos.
Recomenda-se
precaução e, quando
disponível,
monitorização da
concentração
terapêutica. A
utilização
concomitante de
quinidina está contraindicada (ver secção
4.3).
Está contra-indicada a
co-administração com
bepridilo (ver secção
4.3).
É recomendada uma
redução da dose inicial
de diltiazem em 50% ,
com titulação
subsequente conforme
necessário, e
monitorização do
ECG.
Deverá ter-se
precaução quando o
verapamilo for coadministrado com
REYATAZ/ritonavir.
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
CORTICOSTERÓIDES
Propionato de fluticasona
intranasal 50 µg 4 vezes ao dia
durante 7 dias (ritonavir 100
mg cápsules BID)
DISFUNÇÃO ERÉCTIL
Inibidores PDE5
Sildenafil
PRODUTOS À BASE DE
PLANTAS
Hipericão (Hypericum
perforatum)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
Os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram
significativamente, enquanto que os níveis de cortisol intrinseco
decresceram aproximadamente 86% (intervalo de confiança de 90% 8289%). Pode esperar-se uma exacerbação dos efeitos quando o
propionato de fluticasona é inalado. Foram notificados efeitos
sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e
supressão adrenal em doentes a fazer tratamento com ritonavir e
propionato de fluticasona, administrado por via inalatória ou nasal; estes
efeitos podem igualmente verificar-se com outros corticosteróides
metabolizados via P450 3A, como por ex., a budesonida. Ainda não se
conhecem os efeitos da elevada exposição sistémica da fluticasona nos
níveis plasmáticos do ritonavir. O mecanismo da interacção é a inibição
CYP3A4.
Não é recomendada a
co-administração de
REYATAZ /ritonavir e
estes glucocorticóides ,
a não ser que o
benefício potencial do
tratamento ultrapasse o
risco dos efeitos
sistémicos dos
corticosteróides (ver
secção 4.4). Uma
redução da dose do
glucocorticóide deve
ser considerada com
rigorosa monitorização
dos efeitos locais e
sistémicos ou uma
mudança para um
glucocorticóide, que
não seja um substracto
para CYP3A4 (por ex.,
beclometasona). Além
disso, no caso de
suspensão dos
glucocorticóides, a
redução progressiva da
dose poderá ter de
realizar-se por um
período de tempo mais
longo.
Sildenafil é metabolizado pelo CYP3A4. A co-administração com
REYATAZ/ritonavir pode produzir concentrações aumentadas de
sildenafil e um aumento nos acontecimentos adversos associados ao
sildenafil, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo. O
mecanismo da interacção sildenafil/atazanavir é a inibição CYP3A4.
Os doentes devem ser
advertidos sobre estes
possíveis efeitos
secundários.
Da utilização concomitante de hipericão com REYATAZ/ritonavir pode
esperar-se que resulte uma redução significativa dos valores plasmáticos
de atazanavir. Este efeito pode ser devido à indução da CYP3A4. Há um
risco de perda de efeito terapêutico e de desenvolvimento de resistência
(ver secção 4.3).
Está contra-indicada a
co-administração de
REYATAZ/ritonavir
com produtos contendo
hipericão.
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS
Etinilestradiol 35 μg +
noretisterona (atazanavir 400
mg QD)
A concentração dos contraceptivos orais aumentou devido à inibição da
UGT. Por outro lado, o ritonavir pode diminuir as concentrações de
etinilestradiol. Não foram estudados os efeitos da co-administração de
contraceptivos orais e REYATAZ/ritonavir.
MEDICAMENTOS ANTIDISLIPIDÉMICOS
Inibidores da reductase da HMG-CoA
Sinvastatina
A sinvastatina e a lovastatina dependem grandemente da
Lovastatina
CYP3A4 para o seu metabolismo e a co-administração com
REYATAZ/ritonavir pode aumentar as suas concentrações.
53
Deve ser evitada a coadministração de
REYATAZ/ritonavir e
contraceptivos orais
(ver secção 4.4).
Devem ser
considerados métodos
de contracepção fiáveis
alternativos.
Não é recomendada a
co-administração de
sinvastatina ou
lovastatina com
REYATAZ/ritonavir
devido ao risco
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Atorvastatina
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
O risco de miopatia incluindo rabdomiólise pode ser aumentado também
com a atorvastatina, a qual é metabolizada pela CYP3A4.
Recomendações
relativas a coadministração
aumentado de
miopatia, incluindo
rabdomiólise. É
recomendada a
utilização de outro
inibidor da reductase
da HMG-CoA que não
sofra metabolismo pela
CYP3A4 como a
pravastatina ou
fluvastatina.
Recomenda-se
precaução.
OPIÁCEOS
Buprenorfina, QD, dose de
manutenção estável,
(atazanavir 300 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
buprenorfina
↑1,67
↑1,37
↑1,69
Norbuprenorfina
↑2,05
↑1,61
↑2,01
O mecanismo da interacção é a inibição CYP3A4 e UGT1A1.
As concentrações de atazanavir não foram afectadas significativamente.
Metadona, dose de manutenção
estável
(atazanavir 400 mg QD)
SEDATIVOS
Benzodiazepinas
Midazolam
Triazolam
4.6
Não foi observado um efeito significativo nas concentrações de
metadona. Dado que a dose baixa de ritonavir (100 mg duas vezes ao
dia) mostrou não ter efeito significativo nas concentrações de metadona,
com base nestes dados, não é esperado haver interacção se a metadona
for co-administrada com REYATAZ/ritonavir.
Midazolam e triazolam são extensamente metabolizados pela CYP3A4.
A co-administração com REYATAZ/ritonavir pode levar a um grande
aumento na concentração destas benzodiazepinas. Não foram realizados
estudos de interacção para a co-administração de REYATAZ/ritonavir
com benzodiazepinas. Com base nos dados observados com outros
inibidores da CYP3A4, espera-se que as concentrações plasmáticas de
midazolam sejam significativamnete superiores quando midazolam é
administrado por via oral. Os dados da utilização concomitante de
midazolam parentérico com outros inibidores da protease sugerem um
possível aumento de 3-4 vezes nas concentrações plasmáticas de
midazolam.
A co-administração
requer monitorização
clínica da sedação e
efeitos cognitivos.
Pode ser considerada
uma redução da dose
de buprenorfina.
Não é necessário o
acerto da dose se a
metadona for coadministrada com
REYATAZ/ritonavir.
REYATAZ/ritonavir
não deve ser coadministrado com
triazolam ou midazolan
oral (ver secção 4.3), e
recomenda-se
precaução na coadministração de
REYATAZ/ritonavir e
midazolam parentérico.
A co-administração de
REYATAZ com
midazolam deve ser
feita em unidade de
cuidados intensivos
(UCI), ou semelhante,
que permita rigorosa
monitorização clínica e
apoio médico
apropriado no caso de
depressão respiratória
e/ou sedação
prolongada. Deve ser
considerado o acerto
da dose, especialmente
se for administrada
mais do que uma dose
única de midazolam.
Gravidez e aleitamento
Não existem dados suficientes sobre a utilização de atazanavir em mulheres grávidas. Os estudos em
animais não mostraram evidência de toxicidade selectiva no desenvolvimento ou de efeitos na função
reprodutiva e na fertilidade (ver secção 5.3). REYATAZ só deverá ser utilizado na gravidez se o
potencial benefício justificar o potencial risco.
54
Desconhece-se se a administração de REYATAZ à mulher grávida irá exacerbar a hiperbilirrubinemia
fisiológica e causar kernicterus no recém-nascido e no lactente. No período pré-parto deverá ser
considerada monitorização adicional e uma terapêutica alternativa ao REYATAZ.
Desconhece-se se o atazanavir é excretado no leite humano. Estudos efectuados no rato revelaram que
o atazanavir é excretado no leite. Consequentemente, recomenda-se que as mulheres medicadas com
REYATAZ não amamentem os filhos. Como recomendação geral, as mulheres infectadas pelo VIH
não devem amamentar os filhos para evitar a transmissão do VIH.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Os doentes
devem ser informados que foram notificados casos de tonturas durante o tratamento com regimes
contendo REYATAZ (ver secção 4.8).
4.8
Efeitos indesejáveis
REYATAZ foi avaliado quanto à segurança numa terapêutica combinada com outros medicamentos
anti-retrovirais, em ensaios clínicos controlados em 1.806 doentes adultos, que receberam REYATAZ
400 mg uma vez por dia (1.151 doentes, duração mediana de 52 semanas e 152 semanas de duração
máxima) ou REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez por dia (655 doentes, duração mediana de
96 semanas e 108 semanas de duração máxima).
As reacções adversas foram consistentes entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez
por dia e os doentes que receberam REYATAZ 300 mg com 100 mg de ritonavir uma vez por dia,
exceptuando icterícia e elevação dos valores de bilirrubina total que foram notificadas mais
frequentemente com REYATAZ/ritonavir.
Entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez por dia ou REYATAZ 300 mg com
100 mg de ritonavir uma vez por dia, as únicas reacções adversas, de qualquer gravidade, notificadas
muito frequentemente e com, pelo menos, uma possível relação com os regimes contendo REYATAZ
e um ou mais NRTIs foram: náuseas (20%), diarreia (10%) e icterícia (13%). Entre os doentes a
receber 300 mg de REYATAZ com 100 mg de ritonavir, a frequência da icterícia foi de 19%. Na
maioria dos casos a icterícia foi relatada de poucos dias a poucos meses após o início do tratamento
(ver secção 4.4).
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a redistribuição da gordura corporal
(lipodistrofia) nos doentes infectados pelo VIH, incluindo perda da gordura periférica e facial
subcutânea, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, aumento do volume mamário e
acumulação dorsocervical de gordura (pescoço de búfalo).
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a alterações metabólicas tais como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia
(ver secções 4.4 e 5.1).
Doentes adultos
Também foram notificadas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada ou superior com,
pelo menos, uma possível relação com regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs. A
frequência das reacções adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção:
muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras
(≥ 1/10.000 a < 1/1.000) ou muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por
ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Cardiopatias:
raras: edema, palpitação
Doenças do sistema nervoso:
frequentes: cefaleia;
55
pouco frequentes: neuropatia periférica, síncope, amnésia,
tonturas, sonolência, disgeusia
Afecções oculares:
frequentes: icterícia ocular
Doenças respiratórias, torácicas e
do mediastino:
pouco frequentes: dispneia
Doenças gastrointestinais:
frequentes: vómitos, diarreia, dor abdominal, náuseas,
dispepsia;
pouco frequentes: pancreatite, gastrite, distensão
abdominal, estomatite aftosa, flatulência, boca seca
Doenças renais e urinárias:
pouco frequentes: nefrolitíase, hematúria, proteinúria,
polaquiúria;
raras: dor renal
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos:
Afecções musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos:
Doenças do metabolismo e da
nutrição:
frequentes: erupção cutânea;
pouco frequentes: urticária, alopecia, prurido;
raras: erupção cutânea vesiculobolhosa, eczema,
vasodilatação
pouco frequentes: atrofia muscular, artralgia, mialgia;
raras: miopatia
pouco frequentes: perda de peso, ganho de peso, anorexia,
aumento do apetite
Vasculopatias:
pouco frequentes: hipertensão
Perturbações gerais e alterações
no local de administração:
frequentes: síndrome de lipodistrofia, fadiga;
pouco frequentes: dor torácica, mal-estar geral, pirexia,
astenia;
raras: perturbação da marcha
pouco frequentes: hipersensibilidade
Doenças do sistema imunitário:
Afecções hepatobiliares:
frequentes: icterícia;
pouco frequentes: hepatite;
raras: hepatosplenomegalia
Doenças dos órgãos genitais e da
mama:
pouco frequentes: ginecomastia
pouco frequentes: depressão, desorientação, ansiedade,
insónia, perturbação do sono, sonhos estranhos
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica
anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas
assintomáticas ou residuais (ver secção 4.4).
Perturbações do foro psiquiátrico:
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco
identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral
combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).
Alterações laboratoriais
As alterações laboratoriais mais frequentemente notificadas em doentes a receber regimes contendo
REYATAZ e um ou mais NRTIs foram elevação da bilirrubina total relatadas predominantemente
como bilirrubina indirecta (não conjugada) elevada (87% de Grau 1, 2, 3 ou 4). Foi observada
elevação de Grau 3 ou 4 da bilirrubina total em 37% (6% de Grau 4). Entre os doentes envolvidos na
experiência tratados com 300 mg de REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez
56
por dia, durante uma mediana de 95 semanas, 53% apresentavam elevações da bilirrubina total de
Grau 3-4 (ver secção 4.4). Entre os doentes sem terapêutica prévia tratados com 300 mg de
REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia durante uma mediana de
96 semanas, 48% apresentaram elevações da bilirrubina total de Grau 3-4 (ver secção 4.4).
Outras alterações laboratoriais clínicas acentuadas (Grau 3 ou 4) relatadas em ≥ 2% dos doentes a
receber regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs incluem: creatina cinase elevada (7%),
alanina aminotransferase/transaminase glutâmica-pirúvica sérica (ALT/SGPT) elevada (5%),
neutrófilos baixos (5%), aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica-oxaloacética
(AST/SGOT) elevada (3%) e lipase elevada (3%).
Dois por cento de doentes tratados com REYATAZ tiveram elevações concomitantes de Grau 3-4 das
ALT/AST e de Grau 3-4 da bilirrubina total.
Doentes co-infectados com vírus da hepatite B e/ou hepatite C:
Entre os 1.151 doentes que receberam 400 mg de atazanavir uma vez por dia, 177 doentes estavam
co-infectados com hepatite B ou C crónica, e dos 655 doentes que receberam 300 mg de atazanavir
uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 97 doentes estavam co-infectados com
hepatite B ou C crónica. Os doentes co-infectados estavam mais susceptíveis de ter elevações dos
valores de base das transaminases hepáticas do que os doentes sem hepatite viral crónica. Entre estes
doentes e os doentes sem hepatite viral não foram observadas diferenças na frequência das elevações
da bilirrubina. A frequência de hepatite emergente com o tratamento ou de elevações da transaminase
nos doentes co-infectados foi comparável entre REYATAZ e os regimes comparadores (ver secção
4.4).
Experiência do pós-comercialização
Na pós-comercialização houve notificações de frequência desconhecida para torsades de pointes,
prolongamento do QTc, diabetes mellitus, hiperglicemia, nefrolitíase, e perturbações da vesícula biliar,
incluindo colelitíase, colecistite e colestase.
4.9
Sobredosagem
A experiência da sobredosagem aguda com REYATAZ no ser humano é limitada. Doses únicas até
1.200 mg foram ingeridas por voluntários saudáveis sem efeitos sintomáticos indesejáveis. Com doses
elevadas que levam a exposições elevadas ao fármaco pode observar-se icterícia devida a
hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) (sem alterações dos testes da função hepática
associadas) ou prolongamentos dos intervalos PR (ver secções 4.4 e 4.8).
O tratamento da sobredosagem com REYATAZ deve consistir em medidas gerais de suporte,
incluindo monitorização dos sinais vitais e electrocardiograma (ECG) e observações do estado clínico
do doente. Se indicado, a eliminação do atazanavir não absorvido deve ser conseguida por emese ou
lavagem gástrica. A administração de carvão activado também pode ser utilizada para auxiliar a
remoção do fármaco não absorvido. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com
REYATAZ. Uma vez que o atazanavir é extensamente metabolizado pelo fígado e se liga
grandemente às proteínas plasmáticas, não é provável que a diálise seja benéfica na remoção
significativa deste medicamento.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da protease, código ATC: J05AE08
Mecanismo de acção: o atazanavir é um azapeptido inibidor da protease do VIH-1 (IP). O composto
inibe selectivamente o processamento específico pelo vírus das proteínas virais Gag-Pol nas células
57
infectadas pelo VIH-1, impedindo, consequentemente, a formação de viriões maturos e a infecção de
outras células.
Actividade antiviral in vitro: o atazanavir exibe actividade anti-VIH-1 (incluindo todos os clados
testados) e actividade anti-VIH-2 em culturas celulares.
Resistência
Tratamento anti-retroviral em doentes sem terapêutica prévia
Nos ensaios clínicos de doentes sem tratamento anti-retroviral prévio tratados com atazanavir não
potenciado, a substituição I50L, por vezes em associação a uma alteração A71V, é a substituição de
resistência característica para o atazanavir. Os níveis de resistência ao atazanavir variaram de 3,5 a
29 vezes sem evidência de resistência cruzada fenotípica a outros IPs. Nos ensaios clínicos de doentes
sem tratamento anti-retroviral prévio tratados com atazanavir potenciado, a substituição I50L não
surgiu em qualquer doente sem substituições IP de base. A substituição N88S raramente tem sido
observada em doentes com falência virológica ao atazanavir (com ou sem ritonavir). Apesar de poder
contribuir para uma susceptibilidade diminuída ao atazanavir quando ocorre com outras substituições
da protease, em estudos clínicos, o N88S por si próprio nem sempre conduz a resistência fenotípica ao
atazanavir ou tem um impacto consistente na eficácia clínica.
Quadro 2. Substituições de novo nos doentes sem tratamento prévio com falência terapêutica
com atazanavir + ritonavir (Estudo 138, 96 semanas)
Frequência
substituição IP de novo (n=26)a
>20%
nenhuma
10-20%
nenhuma
a
Número de doentes com pares de genótipo classificados como falências virológicas (ARN VIH ≥ 400 cópias/ml).
A substituição M184I/V surgiu em 5/26 doentes com falência virológica tratados com
REYATAZ/ritonavir e em 7/26 doentes com falência virológica tratados com lopinavir/ritonavir.
Tratamento anti-retroviral em doentes com terapêutica prévia
Nos doentes previamente tratados com anti-retrovirais dos Estudos 009, 043 e 045, 100 isolados de
doentes designados como falência virológica com terapêutica que incluía ou atazanavir, atazanavir +
ritonavir, ou atazanavir + saquinavir foram determinados como tendo desenvolvido resistência ao
atazanavir. Dos 60 isolados dos doentes tratados com atazanavir ou atazanavir + ritonavir, 18 (30%)
mostraram o fenotipo I50L descrito antes nos doentes sem terapêutica prévia.
Quadro 3. Substituições de novo nos doentes com tratamento prévio em falência terapêutica com
atazanavir + ritonavir (Estudo 045, 48 semanas)
Frequência
substituição IP de novo (n=35)a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a
Número de doentes com pares de genótipo classificados como falências virológicas (HIV RNA ≥ 400 cópias/ml).
Dez doentes tinham resistência fenotípica de base ao atazanavir + ritonavir (alteração > 5,2 na razão entre a CI50 da amostra
e a CI50 da estirpe selvagem; CI50 é a concentração necessária para inibir a replicação viral em 50 %). A alteração na
susceptibilidade ao fármaco foi avaliada em cultura de células, relativa à estirpe selvagem utilizando PhenoSenseTM
(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
b
Nenhuma das substituições de novo (ver Quadro 3) são específicas do atazanavir e podem reflectir o
re-aparecimento de resistências pré-existentes ao atazanavir + ritonavir na população do Estudo 045
com tratamento prévio.
A resistência nos doentes previamente tratados com anti-retrovirais ocorre principalmente por
acumulação das substituições de resistência principais e menores previamente descritas como estando
envolvidas na resistência aos inibidores da protease.
Resultados clínicos
Em doentes sem terapêutica anti-retroviral prévia
58
O Estudo138 é um ensaio prospectivo, multicêntrico, sem ocultação, aleatorizado, internacional de
doentes sem tratamento prévio, comparando o REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg uma vez por dia)
a lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com uma dose fixa
de tenofovir/emtricitabina (300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia). O ramo de
REYATAZ/ritonavir mostrou eficácia antiviral semelhante (não inferior) comparado com o ramo
lopinavir/ritonavir, avaliado pela proporção de doentes com ARN VIH < 50 cópias/ml na semana 48
(Quadro 4).
As análises de dados de 96 semanas de tratamento demonstraram durabilidade da actividade antiviral
(Quadro 4).
Quadro 4: Resultados de eficácia no Estudo 138a
Parâmetro
REYATAZ/ritonavirb
(300 mg/100 mg
uma vez dia)
n=440
Semana 48
ARN VIH <50 cópias/ml, %
Todos os doentesd
Diferença estimada
[IC de 95%]d
Análise por protocoloe
Semana 96
78
Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg
duas vezes dia)
n=443
Semana 48
74
76
Semana 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
Semana 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
86
91
89
(n=392f)
(n=352)
(n=372)
Diferença estimadae
Semana 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
[IC de 95%]
Semana 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 cópias/ml, % por característica de based
HIV RNA
<100,000 cópias/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
≥100,000 cópias/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
Contagem CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
<50 células/mm3
50 a <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
células/mm3
100 a <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
células/mm3
≥ 200 células/mm3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
Mediana da alteração de ARN VIH de base, log10 cópias/ml
Todos os doentes
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm3
Todos os doentes
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm3 por característica de base
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
<100.000 cópias/ml
≥100.000 cópias/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
a
Semana 96
68
89
(n=331)
70 (n=218)
66 (n=225)
58 (n=48)
69 (n=29)
70 (n=134)
69 (n=228)
-3,19 (n=340)
290 (n=317)
267 (n=152)
310 (n=165)
A mediana da contagem de células CD4 de base foi 214 células/mm3 (intervalo 2 a 810 células/mm3) e o ARN VIH-1
plasmático mediano de base foi 4,94 log10 cópias/ml (intervalo 2,6 a 5,88 log10 cópias/ml)
b
REYATAZ/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
c
Lopinavir/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
d
Análise de intenção para tratar, com valores em falta considerados como falências.
e
Análise por protocolo: Excluindo os doentes que não completaram e os doentes com desvios grandes ao protocolo.
f
Número de doentes avaliáveis.
Em doentes com terapêutica anti-retroviral prévia
O Estudo 045 é um ensaio multicêntrico, aleatorizado, que compara REYATAZ/ritonavir (300/100 mg
uma vez por dia) e REYATAZ/saquinavir (400/1.200 mg uma vez por dia), a lopinavir + ritonavir
(associação de dose fixa de 400/100 mg duas vezes por dia), cada em associação com tenofovir (ver
secções 4.5 e 4.8) e um NRTI, em doentes com falência virológica em dois ou mais regimes prévios
contendo, pelo menos um IP, NRTI e NNRTI. Para os doentes aleatorizados, o tempo médio de
59
exposição anti-retroviral prévia foi 138 semanas para IP, 281 semanas para NRTI e 85 semanas para
NNRTI. Na linha de base, 34% dos doentes estavam a receber um IP e 60% um NNRTI. Quinze dos
120 doentes (13%) no ramo de tratamento com REYATAZ + ritonavir e 17 dos 123 doentes (14%) no
ramo lopinavir + ritonavir, tinham quatro, ou mais das substituições IP L10, M46, I54, V82, I84 e L90.
Trinta e dois por cento dos doentes no estudo tinham uma estirpe viral com menos do que duas
substituições a NRTI.
O objectivo primário foi a diferença média no tempo a partir do valor basal para os níveis de ARN
VIH ao longo das 48 semanas (Quadro 5).
Quadro 5: Resultados de eficácia na semana 48a e na semana 96 (Estudo 045)
Diferença média no
LPV/RTVc (400 mg/
ATV/RTVb (300 mg/
tempo ATV/RTV100 mg duas vezes por
Parâmetro
100 mg uma vez por dia)
LPV/RTV
dia)
n=120
[ICd de 97.5%]
n=123
Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96
Mediana da alteração de ARN VIH de base, log10 cópias/ml
Todos os
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
e
doentes
(n=90 )
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
ARN VIH <50 cópias/ml, %f (respondedor/avaliável)
Todos os
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123 35 (41/118)
NA
NA
doentes
ARN VIH <50 cópias/ml por substituições aos IP seleccionadas de base,f, g %
(respondedor/avaliável)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
≥4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
3
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm
Todos os
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
doentes
a
A mediana da contagem de células CD4 de base foi 337 células/mm3 (intervalo: 14 a 1.543 células/mm3) e o ARN VIH-1
plasmático mediano de base foi foi 4,4 log10 cópias/ml (intervalo: 2,6 a 5,88 log10 cópias/ml).
b
ATV/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
c
LPV/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
d
Intervalo de confiança.
e
Número de doentes avaliáveis.
f
Análise de intenção para tratar, com valores em falta considerados como falências. Os respondedores a LPV/RTV que
completaram o tratamento antes da Semana 96 são exluídos da análise à semana 96. A proporção de doentes com ARN VIH
< 400 cópias/ml foi 53% e 43% para ATV/RTV e 54% e 46% para LPV/RTV nas semanas 48 e 96, respectivamente.
g
Substituições seleccionadas incluem qualquer alteração de base nas posições L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48,
I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, e L90 (0-2, 3, 4 ou mais).
NA = não aplicável.
Ao longo das 48 semanas de tratamento, a mediana das alterações de base nos níveis de ARN VIH
para REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir foi similar (não inferior). Foram obtidos resultados
consistentes utilizando o método de análise da última observação acumulada (diferença média no
tempo de 0,11; intervalo de confiança 97,5% [-0,15; 0,36]).. Pela análise como tratada, excluindo os
valores em falta, as proporções de doentes com ARN VIH < 400 cópias/ml (< 50 cópias/ml) no ramo
REYATAZ/ritonavir e no ramo lopinavir/ritonavir foram de 55% (40%) e 56% (46%),
respectivamente.
Ao longo das 96 semanas de tratamento, a mediana das alterações de base nos níveis de ARN VIH
para REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir cumpriu os critérios de não inferioridade com base
nos casos observados. Foram obtidos resultados consistentes com a última observação efectuada pelo
método de análise. Pela análise como tratada, excluindo os valores em falta, a proporção de doentes
com ARN-VIH < 400 cópias/ml (< 50 cópias/ml) para REYATAZ/ritonavir foi de 84% (72%) e para
lopinavir/ritonavir foi de 82% (72%). É importante ter em consideração que na altura da análise às 96
semanas, 48% dos doentes permaneceram no estudo.
60
REYATAZ/saquinavir mostrou ser inferior a lopinavir/ritonavir.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do atazanavir foi avaliada em voluntários adultos saudáveis e em doentes infectados
pelo VIH; foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos. A farmacocinética do
atazanavir tem uma disponibilidade não linear. Em indivíduos saudáveis, a AUC do atazanavir das
cápsulas e do pó oral foi semelhante.
Absorção: em doentes infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), múltiplas doses de 300 mg de
REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia com alimentos levou a uma
média geométrica (CV%) da Cmax do atazanavir de 4466 ng/ml (42%), com o tempo para Cmax
aproximadamente 2,5 horas. A média geométrica (CV%) para Cmin e AUC do atazanavir foi 654 ng/ml
(76%) e 44185 ng.h/ml (51%), respectivamente.
Efeito dos alimentos: a co-administração de REYATAZ com ritonavir com alimentos optimiza a
biodisponibilidade do atazanavir. A co-administração de uma dose única de 300 mg de REYATAZ e
100 mg de ritonavir com uma refeição ligeira resultou num aumento de 33% na AUC e num aumento
de 40% tanto na Cmax como na concentração do atazanavir às 24 horas em relação ao estado de jejum.
A co-administração com uma refeição rica em gorduras não afectou a AUC do atazanavir em relação
às condições em jejum e a Cmax estava nos 11% dos valores em jejum. A concentração às 24 horas
após uma refeição rica em gorduras foi aumentada de aproximadamente 33% devido à absorção
retardada; a mediana do Tmax aumentou de 2,0 para 5,0 horas. A administração de REYATAZ com
ritonavir, tanto com uma refeição ligeira como com refeição rica em gorduras, diminuíu o coeficiente
de variação da AUC e Cmax por cerca de 25% em comparação com o estado de jejum. Para melhorar a
biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, REYATAZ deve ser tomado com alimentos.
Distribuição: o atazanavir ligou-se em cerca de 86% às proteínas séricas humanas num intervalo de
concentrações de 100 a 10.000 ng/ml. O atazanavir liga-se à alfa-1-ácido glicoproteína (AAG) e
albumina numa extensão semelhante (89% e 86%, respectivamente, a 1000 ng/ml). Num estudo de
dose múltipla em doentes infectados pelo VIH, com a administração de 400 mg de atazanavir uma vez
por dia com uma refeição ligeira durante 12 semanas, foi detectado atazanavir no líquido cerebrospinal
e no sémen.
Metabolismo: estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos
demonstraram que o atazanavir é principalmente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 em
metabolitos oxigenados. Os metabolitos são depois excretados na bílis como metabolitos livres ou
glucuronados. As vias metabólicas secundárias adicionais consistem em N-desalquilação e hidrólise.
Foram caracterizados dois metabolitos secundários do atazanavir no plasma. Nenhum metabolito
demonstrou actividade antiviral in vitro.
Eliminação: após uma dose única de 400 mg de 14C-atazanavir, 79% e 13% da radioactividade total
foi recuperada das fezes e urina, respectivamente. O fármaco inalterado detectado nas fezes e urina
correspondeu a aproximadamente 20% e 7% da dose administrada, respectivamente. A excreção
urinária média do fármaco inalterado foi de 7% após 2 semanas com administração de 800 mg uma
vez por dia. Em doentes adultos infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), a semi-vida média
de eliminação no intervalo das doses para o atazanavir foi 12 horas no estado estacionário após a
administração de uma dose de 300 mg diários com 100 mg de ritonavir diários com uma refeição
ligeira.
Populações especiais
Compromisso da função renal: em indivíduos saudáveis, a eliminação renal do atazanavir inalterado
foi de aproximadamente 7% da dose administrada. Não há dados farmacocinéticos disponíveis para
REYATAZ com ritonavir em doentes com insuficiência renal. REYATAZ (sem ritonavir) foi estudado
em doentes adultos com compromisso renal grave (n = 20), incluindo os doentes em hemodiálise, com
61
doses múltiplas de 400 mg uma vez por dia. Apesar deste estudo apresentar algumas limitações (i.e.
não foram estudadas as concentrações do fármaco não ligado), os resultados sugeriram que os
parâmetros farmacocinéticos do atazanavir diminuiram em 30 % a 50 % nos doentes a fazer
hemodiálise em comparação com os doentes com função renal normal. O mecanismo desta diminuição
não é conhecido (ver secções 4.2 e 4.4).
Compromisso da função hepática: o atazanavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo
fígado. Não foram estudados os efeitos do compromisso hepático na farmacocinética do atazanavir
após uma dose de 300 mg com ritonavir. Espera-se que as concentrações de atazanavir, com ou sem
ritonavir, sejam aumentadas nos doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções
4.2, 4.3 e 4.4).
Idade/Sexo: foi realizado um estudo sobre a farmacocinética do atazanavir em 59 indivíduos saudáveis
do sexo masculino e feminino (29 jovens, 30 idosos). Não houve diferenças clinicamente significativas
na farmacocinética do atazanavir relativamente à idade ou sexo.
Raça: a análise farmacocinética da população de amostras dos ensaios clínicos de Fase II não indicou
efeito da raça na farmacocinética do atazanavir.
Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a farmacocinética do atazanavir nos
doentes pediátricos, estratificados por idade, está a ser estudada após a administração de doses
múltiplas. De momento não há dados suficientes para recomendar uma dose (ver secção 4.2).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em estudos de toxicidade por dose repetida, realizados em ratinhos, ratos e cães, os resultados
relacionados com o atazanavir foram geralmente confinados ao fígado e geralmente incluíram
aumentos mínimos a ligeiros na bilirrubina sérica e enzimas hepáticas, vacuolização e hipertrofia
hepatocelular e, apenas nos ratinhos fêmea, necrose das células hepáticas. As exposições sistémicas ao
atazanavir em ratinhos (machos), ratos e cães em doses associadas a alterações hepáticas foram pelo
menos iguais às observadas em humanos aos quais foi administrada a dose recomendada de 400 mg
uma vez por dia. No ratinho fêmea, a exposição ao atazanavir com doses que produzem necrose das
células hepáticas foi 12 vezes superior à exposição em humanos a quem foi administrada a dose de
400 mg uma vez por dia. O colesterol sérico e a glucose foram minimamente a ligeiramente
aumentados em ratos, mas não em ratinhos ou cães.
Durante os estudos in vitro, o canal cardíaco de potássio humano clonado (hERG), foi inibido em 15%
numa concentração (30 μM) de atazanavir correspondente a 30 vezes a concentração de fármaco livre
na Cmax em humanos. Concentrações semelhantes de atazanavir, no estudo com fibras de Purkinje de
coelho, aumentaram em 13 % a duração do potencial de acção (APD90). As alterações
electrocardiográficas (bradicardia sinusal, prolongamento do intervalo PR, prolongamento do intervalo
QT, e prolongamento do complexo QRS) foram observadas apenas num estudo inicial de toxicidade
oral de 2 semanas realizado em cães. Estudos de toxicidade oral subsequentes de 9 meses em cães não
mostraram alterações electrocardiográficas relacionadas com o fármaco. Desconhece-se a relevância
clínica destes dados pré-clínicos. Não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste
medicamento no ser humano (ver secções 4.4 e 4.8). O potencial para prolongamento PR deve ser
considerado em casos de sobredosagem (ver secção 4.9).
Num estudo de desenvolvimento embrionário precoce e de fertilidade em ratos, o atazanavir alterou o
ciclo estral sem efeitos no acasalamento ou fertilidade. Não foram observados efeitos teratogénicos no
rato ou coelho com doses maternalmente tóxicas. Nos coelhos fêmea grávidos foram observadas
lesões graves do estômago e intestino no coelho fêmea morto ou moribundo com doses maternas 2 e
4 vezes superiores à dose mais elevada administrada no estudo definitivo de desenvolvimento
embrionário. Na avaliação do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o atazanavir produziu uma
redução transitória no peso corporal das ninhadas com doses maternas tóxicas. A exposição sistémica
ao atazanavir com doses que resultam em toxicidade materna foi, pelo menos, igual ou ligeiramente
superior à observada em humanos a quem foi administrada a dose de 400 mg uma vez por dia.
62
O atazanavir foi negativo num teste de Ames de mutação reversa mas induziu aberrações
cromossómicas in vitro na ausência e na presença de activação metabólica. Nos estudo in vivo em
ratos, o atazanavir não induziu micronúcleos na medula óssea, lesões no ADN no duodeno (comet
assay) nem alterou a reparação do DNA no fígado com concentrações plasmáticas e tecidulares que
excedem as que foram clastogénicas in vitro.
Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo do atazanavir em ratinhos e ratos, foi observada,
apenas em ratinhos fêmea, uma incidência aumentada de adenomas hepáticos benignos. A incidência
aumentada de adenomas hepáticos benignos no ratinho fêmea foi considerada como provavelmente
secundária às alterações hepáticas citotóxicas manifestadas por necrose da célula hepática e não foi
considerada como tendo relevância para o ser humano nas exposições terapêuticas desejadas. Não
houve achados tumorigénicos no ratinho macho nem em ratos.
O atazanavir aumentou a opacidade da córnea de bovinos num estudo in vitro, indicando que pode ser
irritante ocular em contacto directo com o olho.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Conteúdo da cápsula:
Crospovidona
Lactose mono-hidratada
Estearato de magnésio
Invólucro da cápsula:
Gelatina
Indigotina (E132)
Dióxido de titânio (E171)
Tinta branca contendo:
Goma laca
Dióxido de titânio (E171)
Hidróxido de amónio
Propilenoglicol
Simeticone
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Cada embalagem contém um frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com fecho de
polipropileno resistente à abertura por crianças. Cada frasco contém 60 cápsulas.
63
Cada embalagem contém 60 x 1 cápsulas; 10 placas de 6 x 1 cápsulas em blisters de dose unitária de
Alu/Alu perfurados.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/03/267/005-006
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 02 Março 2004
Data da última renovação: 02 Março 2009
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
{mês ano}
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência
Europeia de Medicamentos (EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
64
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 300 mg cápsulas
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 300 mg de atazanavir (sob a forma de sulfato)
Excipiente: 164,36 mg de lactose por cápsula.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula.
Cápsula opaca, vermelha e azul, impressa com tinta branca, com "BMS 300 mg" numa metade e
"3622" na outra metade.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
REYATAZ está indicado para o tratamento de doentes adultos infectados pelo VIH-1 em associação
com outros medicamentos anti-retrovirais.
A demonstração da eficácia nos doentes previamente tratados com medicamentos anti-retrovirais
baseia-se num estudo que comparou REYATAZ 300 mg, uma vez por dia, associado a 100 mg de
ritonavir, uma vez por dia, com o lopinavir/ritonavir, e ambos os regimes em associação com tenofovir
(ver secções 4.8 e 5.1). Com base nos dados clínicos e virológicos disponíveis, não se espera benefício
em doentes com estirpes resistentes a múltiplos inibidores da protease (≥ 4 mutações a inibidores da
protease). A escolha de REYATAZ no tratamento de doentes previamente tratados deve ser baseada
nos testes de resistência viral individual e na história de tratamento do doente (ver secção 5.1).
4.2
Posologia e modo de administração
A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.
Adultos: a dose recomendada de REYATAZ é de 300 mg uma vez por dia com 100 mg de ritonavir
uma vez por dia e com alimentos. O ritonavir é utilizado como potenciador da farmacocinética do
atazanavir (ver secções 4.5 e 5.1).
Se REYATAZ com ritonavir for co-administrado com didanosina, recomenda-se que a didanosina seja
tomada 2 horas após a administração de REYATAZ e ritonavir. REYATAZ com ritonavir tem de ser
administrado com alimentos (ver secção 4.5).
Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a segurança e eficácia de REYATAZ em
doentes pediátricos não foi estabelecida (ver secção 5.2).
Doentes com compromisso renal: não é necessário acerto posológico. REYATAZ com ritonavir não é
recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.4 e 5.2).
Doentes com compromisso hepático: REYATAZ com ritonavir não foi estudado em doentes com
compromisso hepático. REYATAZ com ritonavir deve ser usado com precaução em doentes com
65
compromisso hepático ligeiro. REYATAZ não deve ser usado em doentes com compromisso hepático
moderado a grave (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).
Modo de administração: para administração oral. As cápsulas devem ser deglutidas inteiras.
REYATAZ pó oral está disponível para doentes que não são capazes de engolir as cápsulas (ver o
Resumo das Características do Medicamento de REYATAZ pó oral).
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1).
Doentes com insuficiência hepática moderada a grave (ver secções 4.2 e 4.4).
Está contra-indicada a administração concomitante da associação terapêutica rifampicina e REYATAZ
com uma dose baixa de ritonavir (ver secção 4.5).
REYATAZ com ritonavir não pode ser utilizado em associação com medicamentos que sejam
substratos da isoforma CYP3A4 do citocromo P450 e cujo intervalo terapêutico seja estreito (por ex.
astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo, triazolam, midazolam administrados
por via oral (para precaução com o midazolam parentérico, ver secção 4.5) e alcalóides da cravagem
do centeio, nomeadamente ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (ver secção
4.5).
REYATAZ não pode ser utilizado em associação com produtos que contenham Hipericão (Hypericum
perforatum) (ver secção 4.5).
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Os doentes devem ser avisados que a terapêutica anti-retroviral actual não provou impedir o risco de
transmissão do VIH a outros através do sangue ou de contacto sexual. Devem continuar a ser
utilizadas as precauções apropriadas.
Não foi avaliada clinicamente a co-administração de REYATAZ com o ritonavir em doses superiores
a 100 mg uma vez por dia. A utilização de doses superiores de ritonavir pode alterar o perfil de
segurança do atazanavir (efeitos cardíacos, hiperbilirrubinemia) e, consequentemente, não é
recomendada.
Doentes com condições clínicas co-existentes
O atazanavir é metabolizado principalmente por via hepática e foram observadas concentrações
plasmáticas aumentadas nos doentes com disfunção hepática (ver secções 4.2 e 4.3). A segurança e a
eficácia de REYATAZ não foram estabelecidas em doentes com afecções hepáticas significativas
subjacentes. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral
combinada estão em risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.
Em caso de terapêutica antiviral concomitante para a hepatite B ou C, consultar o Resumo das
Características do Medicamento para estes medicamentos (ver secção 4.8).
Os doentes com uma disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite activa crónica, apresentam
uma frequência maior de alterações da função hepática durante a terapêutica anti-retroviral combinada
e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidência de agravamento da
doença hepática em tais doentes, deverá ser considerada a interrupção ou descontinuação do
tratamento.
Não é necessário acerto posológico em doentes com compromisso renal. No entanto, REYATAZ com
ritonavir não é recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.2 e 5.2).
Em estudos clínicos foram observados prolongamentos assintomáticos no intervalo PR relacionados
com a dose de REYATAZ. Deverá ter-se precaução com medicamentos que se sabe que induzem
66
prolongamentos no intervalo PR. Em doentes com problemas pré-existentes de condução (bloqueio
auriculoventricular ou de ramo, de segundo grau ou superior), REYATAZ deverá ser utilizado com
precaução e apenas se os benefícios excederem o risco (ver secção 5.1). Deverá ter-se precaução
especial na prescrição de REYATAZ em associação com medicamentos que tenham potencial para
aumentar o intervalo QT e/ou em doentes com factores de risco pré-existentes (bradicardia, QT longo
congénito, desequilíbrio electrolítico (ver secções 4.8 e 5.3)).
Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease foram relatados casos de
aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas cutâneos e hemartroses.
Nalguns casos foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos relatados foi
possível manter o tratamento com os inibidores da protease ou re-introduzir o tratamento nos casos em
que tinha sido interrompido. Foi sugerida uma relação de causalidade embora o mecanismo de acção
não tenha sido esclarecido. Consequentemente, os doentes hemofílicos devem estar informados da
possibilidade de aumento de hemorragias.
Redistribuição da gordura corporal e doenças do metabolismo
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada à redistribuição de gordura corporal
(lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH. As consequências destes acontecimentos a longo prazo
são, de momento, desconhecidas. O conhecimento sobre o mecanismo está incompleto. Foi colocada
uma hipótese sobre uma relação entre a lipomatose visceral e os inibidores da protease e a lipoatrofia e
os análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa. Foi associado um maior risco de
lipodistrofia a factores individuais, tais como, uma idade superior, e a factores relacionados com o
fármaco, tais como a maior duração da terapêutica anti-retroviral e perturbações do metabolismo
associadas. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição da gordura.
A terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), incluindo associações de REYATAZ (com ou sem
ritonavir) com outros anti-retrovirais está associada a dislipidemia. Deverá considerar-se a
determinação dos lípidos séricos e glicemia em jejum. As afecções lipídicas devem ser tratadas como
clinicamente adequado (ver secção 4.8).
Em estudos clínicos, o REYATAZ (com ou sem ritonavir) mostrou induzir dislipidemia numa menor
extensão do que os comparadores. O impacto clínico de tais dados não foi demonstrado dada a
ausência de estudos específicos no risco cardiovascular. A selecção da terapêutica anti-retroviral tem
de ser orientada principalmente pela eficácia antiviral. Recomenda-se a consulta de normas
orientadoras para o controlo da dislipidemia.
Hiperglicemia
Em doentes medicados com inibidores da protease foi notificado o aparecimento de novos casos de
diabetes mellitus, hiperglicemia, e exacerbação de diabetes mellitus pré-existente. Nalguns destes
casos, a hiperglicemia foi grave e, por vezes, foi também associada a cetoacidose. Muitos doentes
apresentavam situações clínicas mistas, algumas requerendo terapêutica com medicamentos que foram
associados ao desenvolvimento de diabetes ou hiperglicemia.
Hiperbilirrubinemia
Em doentes medicados com REYATAZ ocorreram elevações reversíveis da bilirrubina indirecta (não
conjugada) relacionadas com a inibição da UDP-glucuronosil transferase (UGT) (ver secção 4.8). As
elevações da transaminase hepática que ocorrem com a bilirrubina elevada em doentes medicados com
REYATAZ devem ser avaliadas quanto a etiologias alternativas. Pode ser considerada uma terapêutica
anti-retroviral alternativa ao REYATAZ se a icterícia, ou a icterícia escleral não forem aceitáveis
para um doente. A redução da dose de atazanavir não é recomendada porque poderá causar perda de
efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
O indinavir está também associado com hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) devido à
inibição da UGT. As associações de REYATAZ e indinavir não foram estudadas e não é recomendada
a co-administração destes medicamentos (ver secção 4.5).
Nefrolitíase
67
Foi notificada nefrolitíase em doentes a receber REYATAZ (ver secção 4.8). Se ocorrerem sinais ou
sintomas de nefrolitíase, pode ser considerada a interrupção temporária ou a suspensão do tratamento.
Síndrome de reactivação imunológica
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da
terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções
oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento
dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses
após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções
micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma
de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada
e/ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser
considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a
imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a
procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade
de movimentos.
Interacções com outros medicamentos
A co-administração de REYATAZ com sinvastatina ou lovastatina não é recomendada (ver secção
4.5).
A co-administração de REYATAZ com nevirapina ou efavirenz não é recomendada (ver secção 4.5).
Se for necessário a co-administração de REYATAZ com um NNRTI (análogo não nucleosídeo
inibidor da transcriptase reversa), pode ser considerado um aumento na dose de REYATAZ e ritonavir
para 400 mg e 200 mg, respectivamente, em combinação com efavirenz, com rigorosa vigilância
clínica.
O atazanavir é metabolizado principalmente pela CYP3A4. A co-administração de REYATAZ com
ritonavir e medicamentos que induzam a CYP3A4 não é recomendada (ver secções 4.3 e 4.5).
A utilização concomitante de REYATAZ e contraceptivos orais deve ser evitada (ver secção 4.5).
A co-administração de voriconazol e REYATAZ com ritonavir não é recomendada, a não ser que a
avaliação do benefício/risco justifique a utilização de voriconazol (ver secção 4.5).
Não se recomenda a utilização concomitante de REYATAZ com fluticasona ou outros
glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício potencial do
tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e
supressão adrenal (ver secção 4.5).
A absorção de atazanavir pode ser reduzida nas situações em que o pH gástrico esteja aumentado,
independentemente da causa.
Não se recomenda a co-administração de REYATAZ com inibidores da bomba de protões (ver
secção 4.5). Se a associação de REYATAZ com um inibidor da bomba de protões for considerada
indispensável, é recomendada monitorização clínica cuidadosa juntamente com um aumento na dose
de REYATAZ para 400 mg com 100 mg de ritonavir; não devem ser excedidas doses de inibidores da
bomba de protões comparáveis a 20 mg de omeprazol.
Lactose
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp,
ou malabsorção glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.
68
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Quando REYATAZ e ritonavir são co-administrados, o perfil de interacção metabólico do ritonavir
pode ser predominante porque o ritonavir é um inibidor mais potente da CYP3A4 do que o atazanavir.
O Resumo das Características do Medicamento do ritonavir deve ser consultado antes do início da
terapêutica com REYATAZ e ritonavir.
O atazanavir é metabolizado no fígado pela CYP3A4. Inibe a CYP3A4. Consequentemente,
REYATAZ com ritonavir estão contra-indicados com medicamentos que sejam substratos da CYP3A4
e tenham índice terapêutico estreito: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo,
triazolam, midazolam administrado por via oral e alcalóides da cravagem do centeio, nomeadamente
ergotamina e di-hidroergotamina (ver secção 4.3).
Outras interacções
As interacções entre o atazanavir/ritonavir e inibidores da protease, fármacos anti-retrovirais não
inibidores da protease, e outros medicamentos não anti-retrovirais estão apresentadas nos quadros
abaixo (aumento está indicado como “↑”, diminuição como “↓”, sem alteração como “↔”, duas vezes
ao dia como “BID” e uma vez ao dia como “QD”). Se disponível, os intervalos de confiança de 90%
(IC) apresentam-se entre parentesis. Os estudos apresentados no Quadro 1 foram realizados em
indivíduos saudáveis, a não ser que outra informação seja dada. De realçar, muitos estudos foram
realizados com o atazanavir não potenciado, o qual não é o regime aprovado do atazanavir.
Quadro 1: Interacções entre REYATAZ e outros medicamentos
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
ANTI-INFECCIOSOS
Anti-retrovirais
Inibidores da protease: Não foi estudada a co-administração de REYATAZ/ritonavir e outros inibidores da protease mas é
espectável que aumente a exposição a outros inibidores da protease. Consequentemente, esta co-administração não é recomendada.
Ritonavir 100 mg uma
Ritonavir 100 mg QD
(atazanavir 300 mg QD)
↑3,50*
↑2,20*
↑8,13*
vez ao dia é usado
atazanavir
(2,44 - 5,03)
(1,56 - 3,11)
(4,59 - 14,39)
estudos realizados em doentes
como um potenciador
da farmacocinética do
infectados pelo VIH
* Numa análise combinada, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg
atazanavir.
(n=33) foi comparado a atazanavir 400 mg sem ritonavir (n=28).
O mecanismo da interacção entre atazanavir e ritonavir é a inibição
CYP3A4.
Indinavir
Indinavir está associado com hiperbilirrubinemia indirecta não
Não é recomendada a
conjugada devido à inibição da UGT.
co-administração de
REYATAZ/ritonavir e
indinavir (ver secção
4.4).
Análogos nucleosídeo/nucleotídeo inibidores da transcriptase reversa (NRTIs)
Lamivudina 150 mg BID +
Com base nestes dados
zidovudina 300 mg BID
e não sendo espectável
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de lamivudina e
(atazanavir 400 mg QD)
que ritonavir tenha um
zidovudina.
impacto significativo
na farmacocinética dos
NRTIs, não se espera
que a co-administração
de REYATAZ
/ritonavir com estes
medicamentos altere
significativamente a
exposição dos
fármacos coadministrados.
Abacavir
Não se espera que a co-administração de REYATAZ/ ritonavir com
abacavir altere significativamente a exposição do abacavir.
Didanosina (comprimidos
A didanosina deve ser
tamponados) 200
administrada sem
69
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
mg/estavudina 40 mg, ambos
dose única (atazanavir 400 mg
dose única)
Medicamento
avaliado
atazanavir,
administração
simultânea com
ddI+d4T (sem
alimentos)
AUC
(IC de 90%)
↓0,13
(0,08 - 0,21)
Cmax
(IC de 90%)
↓0,11
(0,06 - 0,18)
Cmin
(IC de 90%)
↓0,16
(0,10 - 0,27)
atazanavir,
administrado 1
↔1,03
↑1,12
↔1,03
(0,67 - 1,18)
(0,61 - 1,73)
hora após ddI+d4T (0,64 - 1,67)
(sem alimentos)
As concentrações de atazanavir diminuíram muito quando co-administrado
com didanosina (comprimidos tamponados) e estavudina. O mecanismo da
interacção é uma solubilidade reduzida do atazanavir com o aumento do pH
relacionado com a presença de agentes antiácidos nos comprimidos
tamponados de didanosina.
Não foram observados efeitos significativos nas concentrações de
didanosina e estavudina.
Didanosina (cápsulas
Didanosina (com
↓0,66
↓0,62
↑1,25
revestimento entérico) 400 mg
alimentos)
(0,59 - 0,73)
(0,52 - 0,74)
(0,92 - 1,69)
dose única (atazanavir 300 mg
QD/ritonavir 100 mg QD)
Não foram observados efeitos significativos nas concentrações de
atazanavir quando administrado com a didanosina com revestimento
entérico, mas a administração com os alimentos diminuiu as concentrações
de didanosina.
↓0,78 *
↓0,84 *
↓0,77 *
Tenofovir disoproxil fumarato
Atazanavir
(0,65 - 0,94)
(0,70 - 1,00)
(0,57 - 1.02)
300 mg QD (atazanavir 300
mg QD/ritonavir 100 mg QD)
* Numa análise combinada de vários estudos clínicos, o
estudos realizados em doentes
atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-administrado com tenofovir
infectados com VIH
disoproxil fumarato 300 mg (n=39) foi comparado a atazanavir/ritonavir
300/100 mg (n=33).
Recomendações
relativas a coadministração
alimentos 2 horas
depois de REYATAZ
/ritonavir tomado com
alimentos. Não é
espectável que a coadministração de
REYATAZ /ritonavir
com estavudina altere
significativamente a
exposição à
estavudina.
A eficácia de REYATAZ /ritonavir em combinação com tenofovir em
doentes previamente tratados foi demonstrada no estudo clínico 045 e
em doentes sem tratamento prévio no estudo clínico 138 (ver secções
4.8 e 5.1). O mecanismo da interacção entre atazanavir e tenofovir é
desconhecido.
Tenofovir disoproxil fumarato
300 mg QD (atazanavir 300
mg QD/ritonavir 100 mg QD)
tenofovir
disoproxil
fumarato
↑1,37
(1,30 - 1,45)
↑1,34
(1,20 - 1,51)
↑1,29
(1,21 - 1,36)
Os doentes devem ser
cuidadosamente
monitorizados para as
reacções adversas
associadas ao
tenofovir, incluindo
alterações renais.
Análogos não nucleosídeo inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg
QD/ritonavir 100 mg QD)
Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 200 mg QD)
Nevirapina 200 mg BID
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD) estudo
realizado em doentes
infectados com VIH
atazanavir (pm):
todos
↔1,00*
↑1,17*
↓0,58*
(0,91 - 1,10)
(1,08 - 1,27)
(0,49 - 0,69)
administrados com
alimentos
atazanavir (pm):
↔1,06*/**
↔1,09*/**
↔1,12*/**
todos
(0,90 - 1,26)
(0,95 - 1,26)
(0,84 - 1,49)
administrados com
alimentos
* Quando comparado ao REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez
dia à noite sem efavirenz. Esta diminuição na Cmin atazanavir pode
afectar negativamente a eficácia do atazanavir. O mecanismo da
interacção efavirenz/atazanavir é a indução CYP3A4.
** baseado na comparação histórica.
Não é recomendada a
co-administração de
efavirenz com
REYATAZ / ritonavir
(ver secção 4.4).
↑1,26
↑1,21
↑1,35
(1,17 - 1,36)
(1,11 - 1,32)
(1,25 - 1,47)
↓0,81*
↔1,02*
↓0,41*
Atazanavir
(0,65 - 1,02)
(0,85 - 1,24)
(0,27 - 0,60)
* Quando comparado ao REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg sem
Não é recomendada a
co-administração de
nevirapina com
REYATAZ/ritonavir
(ver secção 4.4).
Nevirapina
70
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
nevirapina. Esta diminuição na Cmin do atazanavir pode afectar
negativamente a eficácia do atazanavir. O mecanismo da interacção
nevirapine/atazanavir é a indução CYP3A4.
Antibióticos
Claritromicina 500 mg BID
(atazanavir 400 mg QD)
claritromicina
14-OH
claritromicina
↑1,94
(1,75 - 2,16)
↑1,50
(1,32 - 1,71)
↑2,60
(2,35 - 2,88)
↓0,30
(0,26 - 0,34)
↓0,28
(0,24 - 0,33)
↓0,38
(0,34 - 0,42)
↑1,28
↔1,06
↑1,91
(1,16 - 1,43)
(0,93 - 1,20)
(1,66 - 2,21)
Uma redução da dose de claritromicina pode produzir concentrações
subterapêuticas de 14-OH claritromicina. O mecanismo da interacção
claritromicina/atazanavir é a inibição CYP3A4.
atazanavir
Antifúngicos
Cetoconazol 200 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Itraconazol
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de atazanavir.
O itraconazol, tal como o cetoconazol, é um inibidor potente assim
como um substracto de CYP3A4.
Com base em dados obtidos com outros IPs potenciados e cetoconazol,
em que a AUC de cetoconazol aumentou 3 vezes, é esperado que
REYATAZ/ritonavir aumente as concentrações de cetoconazol ou
itraconazol.
Voriconazol
A co-administração de REYATAZ/ritonavir e voriconazol não foi
estudada.
O efeito da co-administração de voriconazol oral e de uma dose baixa
de ritonavir oral (100 mg) foi investigada em voluntários saudáveis.
Doses baixas de ritonavir (100 mg BID) diminuiram a Cmax e AUC de
voriconazol (IC de 90%) em média 24% (↓9% a ↓36%) e 39% (↓22% a
↓52%), respectivamente. A administração de voriconazol produziu uma
redução menor, no estado estacionário, da Cmax e AUC de ritonavir (IC
de 90%) com uma média de 24% (↓6% a ↓39%) e 14% (↓26% a ↑1%),
respectivamente.
Fluconazol 200 mg QD
(atazanavir 300 mg/ ritonavir
100 mg QD)
Antimicobacterianos
Rifabutina 150 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Rifabutina 150 mg QD
(atazanavir 600 mg QD)
Esta não é a dose terapêutica
recomendada de atazanavir.
As concentrações de atazanavir e fluconazol não são modificadas
significativamente quando REYATAZ /ritonavir foi co-administrado
com fluconazol.
atazanavir
↑1,15
(0,98 - 1,34)
↑1,34
(1,14 - 1,59)
↑1,13
(0,68 - 1,87)
↑2,10
↑1,18
↑3,43
(1,57 - 2,79)
(0,94 - 1,48)
(1,98 - 5,96)
25-O-desacetil↑22,01*
↑8,20*
↑75,6*
rifabutina
(15,97- 30,34)
(5,90 - 11,40)
(30,1 - 190,0)
* Quando comparado com rifabutina 300 mg QD.
O mecanismo da interacção de rifabutina e atazanavir é a inibição
CYP3A4
rifabutina
71
Não se pode fazer
recomendação de
redução da dose; como
tal, recomenda-se
precaução se
REYATAZ /ritonavir
for co-administrado
com claritromicina.
Cetoconazol e
itraconazol devem ser
usados com precaução
com REYATAZ
/ritonavir. Não são
recomendadas doses
altas de cetoconazol e
itraconazol (>200
mg/dia).
Não é recomendada a
co-administração de
voriconazol e
REYATAZ/ritonavir, a
não ser que uma
avaliação do
benefício/risco para o
doente justifique o uso
de voriconazol (ver
secção 4.4). Os doentes
devem ser
monitorizados para
reacções adversas e/ou
perda de eficácia
durante a coadministração de
voriconazol e
REYATAZ/ritonavir.
Não são necessários
ajustes da dose para
REYATAZ /ritonavir e
fluconazol.
É recomendada uma
redução da dose de
rifabutina até 75% (por
ex. 150 mg em dias
alternados ou 3 vezes
por semana) quando a
rifabutina é
administrada com
REYATAZ /ritonavir.
Não é necessário ajuste
de dose para
REYATAZ /ritonavir.
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Rifampicina
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
A rifampicina é um indutor potente da CYP3A4 e foi demonstrado que
provoca uma diminuição de 72 % na AUC do atazanavir, o que pode
resultar em falência virológica e desenvolvimento de resistências.
Durante as tentativas para ultrapassar a diminuição de exposição através
do aumento da dose de REYATAZ ou de outros inibidores da protease
com ritonavir, verificou-se uma frequência elevada de reacções
hepáticas.
FÁRMACOS REDUTORES DOS ÁCIDOS
Antagonistas dos receptores
H2
Famotidina 40 mg BID
↓ 0,82
↓0,86
↓0,72
atazanavir
(atazanavir 300 mg QD/
(0,75 - 0,89)
(0,79 - 0,94)
(0,64 - 0,81)
ritonavir 100 mg QD)
Apesar de não estudada, são esperados resultados semelhantes com
outros antagonistas dos receptores H2. A relevância destes dados para os
doentes infectados pelo VIH é desconhecida, dado que nesta população
o pH intragástrico pode ser mais elevado. Consequentemente, a
magnitude deste efeito pode ser mais pronunciada. O mecanismo da
interacção é a solubilidade reduzida do atazanavir uma vez que o pH
intragástrico aumenta com os bloqueadores H2.
Inibidores da bomba de
protões
Omeprazol 40 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
Omeprazol 20 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
atazanavir (am): 2
horas após
omeprazol
↓0,39
(0,35 - 0,45)
↓0,44
(0,38 - 0,51)
↓0,35
(0,29 - 0,41)
atazanavir (am): 1
hora após
omeprazol
↓0,70*
(0,57 - 0,86)
↓0,69*
(0,58 - 0,83)
↓0,69*
(0,54 - 0,88)
* Quando comparado ao atazanavir 300 mg QD com ritonavir 100 mg
QD
A diminuição na AUC, Cmax, e Cmin não foi mitigada quando uma dose
aumentada de REYATAZ/ritonavir (400/100 mg uma vez ao dia) foi
temporariamente separada do omeprazol por 12 horas. Apesar de não
estudada, são esperados resultados semelhantes com outros inibidores da
bomba de protões. Esta redução na exposição do atazanavir pode ter
impacto negativo na eficácia do atazanavir. O mecanismo da interacção
é diminuída solubilidade do atazanavir, porque o pH intragástrico
aumenta com os inibidores da bomba de protões.
Antiácidos
Antiácidos e medicamentos
contendo tampões
As concentrações plasmáticas reduzidas de atazanavir podem ser
consequência do pH gástrico aumentado, se os antiácidos, incluindo
medicamentos tamponados, são administrados com REYATAZ
/ritonavir.
72
Recomendações
relativas a coadministração
Está contra-indicada a
administração
concomitante da
associação terapêutica
rifampicina e
REYATAZ com uma
dose baixa de ritonavir
(ver secção 4.3).
Não é necessário ajuste
da dose de REYATAZ
/ritonavir quando coadministrado com
antagonistas dos
receptores-H2, todos
como uma dose diária
única com alimentos.
As reduções nas
concentrações de
atazanavir podem ser
evitadas pela separação
temporal de
REYATAZ e um
antagonista dos
receptores H2 como
segue: REYATAZ
300 mg /ritonavir
100 mg uma vez ao dia
com alimentos, 2 horas
antes e pelo menos 10
horas após
administração de um
antagonista dos
receptores H2.
Não é recomendada a
co-administração de
REYATAZ /ritonavir
com inibidores da
bomba de protões. Se a
associação de
REYATAZ /ritonavir
com um inibidor da
bomba de protões é
considerada inevitável,
recomenda-se
monitorização clínica
em combinação com
aumento da dose de
REYATAZ para 400
mg com 100 mg de
ritonavir; não devem
ser excedidas doses de
inibidores da bomba de
protões comparáveis a
20 mg de omeprazol
(ver secção 4.4).
REYATAZ /ritonavir
deve ser administrado
2 horas antes ou 1 hora
após os antiácidos ou
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
medicamentos
tamponados.
ANTICOAGULANTES
Varfarina
A co-administração com REYATAZ /ritonavir tem potencial para
produzir uma redução ou, menos frequentemente, um aumento no INR
(Razão Normalizada Internacional).
ANTINEOPLÁSICOS E IMUNOSSUPRESSORES
Antineoplásicos
Irinotecano
O atazanavir inibe UGT e pode interferir com o metabolismo do
irinotecano, resultando no aumento da toxicidade do irinotecano.
Imunossupressores
Ciclosporina
Tacrolimus
Sirolimus
As concentrações destes imunossupressores podem estar aumentadas
quando são co-administradas com REYATAZ com ritonavir devido a
inibição CYP3A4.
MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES
Antiarrítmicos
Amiodarona,
As concentrações destes antiarrítmicos podem estar aumentadas quando
Lidocaína sistémica,
co-administrados com REYATAZ /ritonavir. O mecanismo da
Quinidina
interacção amiodarona ou lidocaína sistémica/atazanavir é a inibição
CYP3A. A quinidina tem um intervalo terapêutico estreito e está contraindicada devido à inibição potencial da CYP3A pelo REYATAZ
/ritonavir.
Bloqueadores dos canais do
cálcio
Bepridilo
Diltiazem 180 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
REYATAZ /ritonavir não deve ser usado em combinação com
medicamentos que são substractos da CYP3A4 e que têm um intervalo
terapêutico estreito.
diltiazem
desacetyldiltiazem
Verapamilo
↑2,5
(2,09 - 2,41
↑2,65
(2,45 - 2,87)
↑1,98
(1,78 - 2,19)
↑2,72
(2,44 - 3,03)
↑2,42
(2,14 - 2,73)
↑2,21
(2,02 - 2,42)
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de atazanavir.
Houve um aumento no intervalo PR máximo comparado com atazanavir
em monoterapia. Não foi estudada a co-administração de diltiazem e
REYATAZ/ritonavir. O mecanismo da interacção de
diltiazem/atazanavir é a inibição CYP3A4.
As concentrações séricas de verapamilo podem ser aumentadas pelo
REYATAZ/ritonavir devido a inibição CYP3A4.
.
73
Recomenda-se que o
INR seja
cuidadosamente
monitorizado durante o
tratamento com
REYATAZ/ ritonavir,
especialmente no início
da terapêutica.
Se REYATAZ /ritonavir
for co-administrado com
irinotecano, os doentes
devem ser
cuidadosamente
monitorizados para as
reacções adversas
relacionadas com o
irinotecano.
Recomenda-se a
monitorização mais
frequente das
concentrações
terapêuticas destes
medicamentos até
estarem estabilizados
os níveis plasmáticos.
Recomenda-se
precaução e, quando
disponível,
monitorização da
concentração
terapêutica. A
utilização
concomitante de
quinidina está contraindicada (ver secção
4.3).
Está contra-indicada a
co-administração com
bepridilo (ver secção
4.3).
É recomendada uma
redução da dose inicial
de diltiazem em 50% ,
com titulação
subsequente conforme
necessário, e
monitorização do
ECG.
Deverá ter-se
precaução quando o
verapamilo for coadministrado com
REYATAZ/ritonavir.
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
CORTICOSTERÓIDES
Propionato de fluticasona
intranasal 50 µg 4 vezes ao dia
durante 7 dias (ritonavir 100
mg cápsules BID)
DISFUNÇÃO ERÉCTIL
Inibidores PDE5
Sildenafil
PRODUTOS À BASE DE
PLANTAS
Hipericão (Hypericum
perforatum)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
Os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram
significativamente, enquanto que os níveis de cortisol intrinseco
decresceram aproximadamente 86% (intervalo de confiança de 90% 8289%). Pode esperar-se uma exacerbação dos efeitos quando o
propionato de fluticasona é inalado. Foram notificados efeitos
sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e
supressão adrenal em doentes a fazer tratamento com ritonavir e
propionato de fluticasona, administrado por via inalatória ou nasal; estes
efeitos podem igualmente verificar-se com outros corticosteróides
metabolizados via P450 3A, como por ex., a budesonida. Ainda não se
conhecem os efeitos da elevada exposição sistémica da fluticasona nos
níveis plasmáticos do ritonavir. O mecanismo da interacção é a inibição
CYP3A4.
Não é recomendada a
co-administração de
REYATAZ /ritonavir e
estes glucocorticóides ,
a não ser que o
benefício potencial do
tratamento ultrapasse o
risco dos efeitos
sistémicos dos
corticosteróides (ver
secção 4.4). Uma
redução da dose do
glucocorticóide deve
ser considerada com
rigorosa monitorização
dos efeitos locais e
sistémicos ou uma
mudança para um
glucocorticóide, que
não seja um substracto
para CYP3A4 (por ex.,
beclometasona). Além
disso, no caso de
suspensão dos
glucocorticóides, a
redução progressiva da
dose poderá ter de
realizar-se por um
período de tempo mais
longo.
Sildenafil é metabolizado pelo CYP3A4. A co-administração com
REYATAZ/ritonavir pode produzir concentrações aumentadas de
sildenafil e um aumento nos acontecimentos adversos associados ao
sildenafil, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo. O
mecanismo da interacção sildenafil/atazanavir é a inibição CYP3A4.
Os doentes devem ser
advertidos sobre estes
possíveis efeitos
secundários.
Da utilização concomitante de hipericão com REYATAZ/ritonavir pode
esperar-se que resulte uma redução significativa dos valores plasmáticos
de atazanavir. Este efeito pode ser devido à indução da CYP3A4. Há um
risco de perda de efeito terapêutico e de desenvolvimento de resistência
(ver secção 4.3).
Está contra-indicada a
co-administração de
REYATAZ/ritonavir
com produtos contendo
hipericão.
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS
Etinilestradiol 35 μg +
noretisterona (atazanavir 400
mg QD)
A concentração dos contraceptivos orais aumentou devido à inibição da
UGT. Por outro lado, o ritonavir pode diminuir as concentrações de
etinilestradiol. Não foram estudados os efeitos da co-administração de
contraceptivos orais e REYATAZ/ritonavir.
MEDICAMENTOS ANTIDISLIPIDÉMICOS
Inibidores da reductase da HMG-CoA
Sinvastatina
A sinvastatina e a lovastatina dependem grandemente da
Lovastatina
CYP3A4 para o seu metabolismo e a co-administração com
REYATAZ/ritonavir pode aumentar as suas concentrações.
74
Deve ser evitada a coadministração de
REYATAZ/ritonavir e
contraceptivos orais
(ver secção 4.4).
Devem ser
considerados métodos
de contracepção fiáveis
alternativos.
Não é recomendada a
co-administração de
sinvastatina ou
lovastatina com
REYATAZ/ritonavir
devido ao risco
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Atorvastatina
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
O risco de miopatia incluindo rabdomiólise pode ser aumentado também
com a atorvastatina, a qual é metabolizada pela CYP3A4.
Recomendações
relativas a coadministração
aumentado de
miopatia, incluindo
rabdomiólise. É
recomendada a
utilização de outro
inibidor da reductase
da HMG-CoA que não
sofra metabolismo pela
CYP3A4 como a
pravastatina ou
fluvastatina.
Recomenda-se
precaução.
OPIÁCEOS
Buprenorfina, QD, dose de
manutenção estável,
(atazanavir 300 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
buprenorfina
↑1,67
↑1,37
↑1,69
Norbuprenorfina
↑2,05
↑1,61
↑2,01
O mecanismo da interacção é a inibição CYP3A4 e UGT1A1.
As concentrações de atazanavir não foram afectadas significativamente.
Metadona, dose de manutenção
estável
(atazanavir 400 mg QD)
SEDATIVOS
Benzodiazepinas
Midazolam
Triazolam
4.6
Não foi observado um efeito significativo nas concentrações de
metadona. Dado que a dose baixa de ritonavir (100 mg duas vezes ao
dia) mostrou não ter efeito significativo nas concentrações de metadona,
com base nestes dados, não é esperado haver interacção se a metadona
for co-administrada com REYATAZ/ritonavir.
Midazolam e triazolam são extensamente metabolizados pela CYP3A4.
A co-administração com REYATAZ/ritonavir pode levar a um grande
aumento na concentração destas benzodiazepinas. Não foram realizados
estudos de interacção para a co-administração de REYATAZ/ritonavir
com benzodiazepinas. Com base nos dados observados com outros
inibidores da CYP3A4, espera-se que as concentrações plasmáticas de
midazolam sejam significativamnete superiores quando midazolam é
administrado por via oral. Os dados da utilização concomitante de
midazolam parentérico com outros inibidores da protease sugerem um
possível aumento de 3-4 vezes nas concentrações plasmáticas de
midazolam.
A co-administração
requer monitorização
clínica da sedação e
efeitos cognitivos.
Pode ser considerada
uma redução da dose
de buprenorfina.
Não é necessário o
acerto da dose se a
metadona for coadministrada com
REYATAZ/ritonavir.
REYATAZ/ritonavir
não deve ser coadministrado com
triazolam ou midazolan
oral (ver secção 4.3), e
recomenda-se
precaução na coadministração de
REYATAZ/ritonavir e
midazolam parentérico.
A co-administração de
REYATAZ com
midazolam deve ser
feita em unidade de
cuidados intensivos
(UCI), ou semelhante,
que permita rigorosa
monitorização clínica e
apoio médico
apropriado no caso de
depressão respiratória
e/ou sedação
prolongada. Deve ser
considerado o acerto
da dose, especialmente
se for administrada
mais do que uma dose
única de midazolam.
Gravidez e aleitamento
Não existem dados suficientes sobre a utilização de atazanavir em mulheres grávidas. Os estudos em
animais não mostraram evidência de toxicidade selectiva no desenvolvimento ou de efeitos na função
reprodutiva e na fertilidade (ver secção 5.3). REYATAZ só deverá ser utilizado na gravidez se o
potencial benefício justificar o potencial risco.
75
Desconhece-se se a administração de REYATAZ à mulher grávida irá exacerbar a hiperbilirrubinemia
fisiológica e causar kernicterus no recém-nascido e no lactente. No período pré-parto deverá ser
considerada monitorização adicional e uma terapêutica alternativa ao REYATAZ.
Desconhece-se se o atazanavir é excretado no leite humano. Estudos efectuados no rato revelaram que
o atazanavir é excretado no leite. Consequentemente, recomenda-se que as mulheres medicadas com
REYATAZ não amamentem os filhos. Como recomendação geral, as mulheres infectadas pelo VIH
não devem amamentar os filhos para evitar a transmissão do VIH.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Os doentes
devem ser informados que foram notificados casos de tonturas durante o tratamento com regimes
contendo REYATAZ (ver secção 4.8).
4.8
Efeitos indesejáveis
REYATAZ foi avaliado quanto à segurança numa terapêutica combinada com outros medicamentos
anti-retrovirais, em ensaios clínicos controlados em 1.806 doentes adultos, que receberam REYATAZ
400 mg uma vez por dia (1.151 doentes, duração mediana de 52 semanas e 152 semanas de duração
máxima) ou REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez por dia (655 doentes, duração mediana de
96 semanas e 108 semanas de duração máxima).
As reacções adversas foram consistentes entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez
por dia e os doentes que receberam REYATAZ 300 mg com 100 mg de ritonavir uma vez por dia,
exceptuando icterícia e elevação dos valores de bilirrubina total que foram notificadas mais
frequentemente com REYATAZ/ritonavir.
Entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez por dia ou REYATAZ 300 mg com
100 mg de ritonavir uma vez por dia, as únicas reacções adversas, de qualquer gravidade, notificadas
muito frequentemente e com, pelo menos, uma possível relação com os regimes contendo REYATAZ
e um ou mais NRTIs foram: náuseas (20%), diarreia (10%) e icterícia (13%). Entre os doentes a
receber 300 mg de REYATAZ com 100 mg de ritonavir, a frequência da icterícia foi de 19%. Na
maioria dos casos a icterícia foi relatada de poucos dias a poucos meses após o início do tratamento
(ver secção 4.4).
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a redistribuição da gordura corporal
(lipodistrofia) nos doentes infectados pelo VIH, incluindo perda da gordura periférica e facial
subcutânea, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, aumento do volume mamário e
acumulação dorsocervical de gordura (pescoço de búfalo).
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a alterações metabólicas tais como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia
(ver secções 4.4 e 5.1).
Doentes adultos
Também foram notificadas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada ou superior com,
pelo menos, uma possível relação com regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs. A
frequência das reacções adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção:
muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras
(≥ 1/10.000 a < 1/1.000) ou muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por
ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Cardiopatias:
raras: edema, palpitação
Doenças do sistema nervoso:
frequentes: cefaleia;
76
pouco frequentes: neuropatia periférica, síncope, amnésia,
tonturas, sonolência, disgeusia
Afecções oculares:
frequentes: icterícia ocular
Doenças respiratórias, torácicas e
do mediastino:
pouco frequentes: dispneia
Doenças gastrointestinais:
frequentes: vómitos, diarreia, dor abdominal, náuseas,
dispepsia;
pouco frequentes: pancreatite, gastrite, distensão
abdominal, estomatite aftosa, flatulência, boca seca
Doenças renais e urinárias:
pouco frequentes: nefrolitíase, hematúria, proteinúria,
polaquiúria;
raras: dor renal
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos:
Afecções musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos:
Doenças do metabolismo e da
nutrição:
frequentes: erupção cutânea;
pouco frequentes: urticária, alopecia, prurido;
raras: erupção cutânea vesiculobolhosa, eczema,
vasodilatação
pouco frequentes: atrofia muscular, artralgia, mialgia;
raras: miopatia
pouco frequentes: perda de peso, ganho de peso, anorexia,
aumento do apetite
Vasculopatias:
pouco frequentes: hipertensão
Perturbações gerais e alterações
no local de administração:
frequentes: síndrome de lipodistrofia, fadiga;
pouco frequentes: dor torácica, mal-estar geral, pirexia,
astenia;
raras: perturbação da marcha
pouco frequentes: hipersensibilidade
Doenças do sistema imunitário:
Afecções hepatobiliares:
frequentes: icterícia;
pouco frequentes: hepatite;
raras: hepatosplenomegalia
Doenças dos órgãos genitais e da
mama:
pouco frequentes: ginecomastia
pouco frequentes: depressão, desorientação, ansiedade,
insónia, perturbação do sono, sonhos estranhos
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica
anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas
assintomáticas ou residuais (ver secção 4.4).
Perturbações do foro psiquiátrico:
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco
identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral
combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).
Alterações laboratoriais
As alterações laboratoriais mais frequentemente notificadas em doentes a receber regimes contendo
REYATAZ e um ou mais NRTIs foram elevação da bilirrubina total relatadas predominantemente
como bilirrubina indirecta (não conjugada) elevada (87% de Grau 1, 2, 3 ou 4). Foi observada
elevação de Grau 3 ou 4 da bilirrubina total em 37% (6% de Grau 4). Entre os doentes envolvidos na
experiência tratados com 300 mg de REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez
77
por dia, durante uma mediana de 95 semanas, 53% apresentavam elevações da bilirrubina total de
Grau 3-4 (ver secção 4.4). Entre os doentes sem terapêutica prévia tratados com 300 mg de
REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia durante uma mediana de
96 semanas, 48% apresentaram elevações da bilirrubina total de Grau 3-4 (ver secção 4.4).
Outras alterações laboratoriais clínicas acentuadas (Grau 3 ou 4) relatadas em ≥ 2% dos doentes a
receber regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs incluem: creatina cinase elevada (7%),
alanina aminotransferase/transaminase glutâmica-pirúvica sérica (ALT/SGPT) elevada (5%),
neutrófilos baixos (5%), aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica-oxaloacética
(AST/SGOT) elevada (3%) e lipase elevada (3%).
Dois por cento de doentes tratados com REYATAZ tiveram elevações concomitantes de Grau 3-4 das
ALT/AST e de Grau 3-4 da bilirrubina total.
Doentes co-infectados com vírus da hepatite B e/ou hepatite C:
Entre os 1.151 doentes que receberam 400 mg de atazanavir uma vez por dia, 177 doentes estavam
co-infectados com hepatite B ou C crónica, e dos 655 doentes que receberam 300 mg de atazanavir
uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 97 doentes estavam co-infectados com
hepatite B ou C crónica. Os doentes co-infectados estavam mais susceptíveis de ter elevações dos
valores de base das transaminases hepáticas do que os doentes sem hepatite viral crónica. Entre estes
doentes e os doentes sem hepatite viral não foram observadas diferenças na frequência das elevações
da bilirrubina. A frequência de hepatite emergente com o tratamento ou de elevações da transaminase
nos doentes co-infectados foi comparável entre REYATAZ e os regimes comparadores (ver secção
4.4).
Experiência do pós-comercialização
Na pós-comercialização houve notificações de frequência desconhecida para torsades de pointes,
prolongamento do QTc, diabetes mellitus, hiperglicemia, nefrolitíase, e perturbações da vesícula biliar,
incluindo colelitíase, colecistite e colestase.
4.9
Sobredosagem
A experiência da sobredosagem aguda com REYATAZ no ser humano é limitada. Doses únicas até
1.200 mg foram ingeridas por voluntários saudáveis sem efeitos sintomáticos indesejáveis. Com doses
elevadas que levam a exposições elevadas ao fármaco pode observar-se icterícia devida a
hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) (sem alterações dos testes da função hepática
associadas) ou prolongamentos dos intervalos PR (ver secções 4.4 e 4.8).
O tratamento da sobredosagem com REYATAZ deve consistir em medidas gerais de suporte,
incluindo monitorização dos sinais vitais e electrocardiograma (ECG) e observações do estado clínico
do doente. Se indicado, a eliminação do atazanavir não absorvido deve ser conseguida por emese ou
lavagem gástrica. A administração de carvão activado também pode ser utilizada para auxiliar a
remoção do fármaco não absorvido. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com
REYATAZ. Uma vez que o atazanavir é extensamente metabolizado pelo fígado e se liga
grandemente às proteínas plasmáticas, não é provável que a diálise seja benéfica na remoção
significativa deste medicamento.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da protease, código ATC: J05AE08
Mecanismo de acção: o atazanavir é um azapeptido inibidor da protease do VIH-1 (IP). O composto
inibe selectivamente o processamento específico pelo vírus das proteínas virais Gag-Pol nas células
78
infectadas pelo VIH-1, impedindo, consequentemente, a formação de viriões maturos e a infecção de
outras células.
Actividade antiviral in vitro: o atazanavir exibe actividade anti-VIH-1 (incluindo todos os clados
testados) e actividade anti-VIH-2 em culturas celulares.
Resistência
Tratamento anti-retroviral em doentes sem terapêutica prévia
Nos ensaios clínicos de doentes sem tratamento anti-retroviral prévio tratados com atazanavir não
potenciado, a substituição I50L, por vezes em associação a uma alteração A71V, é a substituição de
resistência característica para o atazanavir. Os níveis de resistência ao atazanavir variaram de 3,5 a
29 vezes sem evidência de resistência cruzada fenotípica a outros IPs. Nos ensaios clínicos de doentes
sem tratamento anti-retroviral prévio tratados com atazanavir potenciado, a substituição I50L não
surgiu em qualquer doente sem substituições IP de base. A substituição N88S raramente tem sido
observada em doentes com falência virológica ao atazanavir (com ou sem ritonavir). Apesar de poder
contribuir para uma susceptibilidade diminuída ao atazanavir quando ocorre com outras substituições
da protease, em estudos clínicos, o N88S por si próprio nem sempre conduz a resistência fenotípica ao
atazanavir ou tem um impacto consistente na eficácia clínica.
Quadro 2. Substituições de novo nos doentes sem tratamento prévio com falência terapêutica
com atazanavir + ritonavir (Estudo 138, 96 semanas)
Frequência
substituição IP de novo (n=26)a
>20%
nenhuma
10-20%
nenhuma
a
Número de doentes com pares de genótipo classificados como falências virológicas (ARN VIH ≥ 400 cópias/ml).
A substituição M184I/V surgiu em 5/26 doentes com falência virológica tratados com
REYATAZ/ritonavir e em 7/26 doentes com falência virológica tratados com lopinavir/ritonavir.
Tratamento anti-retroviral em doentes com terapêutica prévia
Nos doentes previamente tratados com anti-retrovirais dos Estudos 009, 043 e 045, 100 isolados de
doentes designados como falência virológica com terapêutica que incluía ou atazanavir, atazanavir +
ritonavir, ou atazanavir + saquinavir foram determinados como tendo desenvolvido resistência ao
atazanavir. Dos 60 isolados dos doentes tratados com atazanavir ou atazanavir + ritonavir, 18 (30%)
mostraram o fenotipo I50L descrito antes nos doentes sem terapêutica prévia.
Quadro 3. Substituições de novo nos doentes com tratamento prévio em falência terapêutica com
atazanavir + ritonavir (Estudo 045, 48 semanas)
Frequência
substituição IP de novo (n=35)a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a
Número de doentes com pares de genótipo classificados como falências virológicas (HIV RNA ≥ 400 cópias/ml).
Dez doentes tinham resistência fenotípica de base ao atazanavir + ritonavir (alteração > 5,2 na razão entre a CI50 da amostra
e a CI50 da estirpe selvagem; CI50 é a concentração necessária para inibir a replicação viral em 50 %). A alteração na
susceptibilidade ao fármaco foi avaliada em cultura de células, relativa à estirpe selvagem utilizando PhenoSenseTM
(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
b
Nenhuma das substituições de novo (ver Quadro 3) são específicas do atazanavir e podem reflectir o
re-aparecimento de resistências pré-existentes ao atazanavir + ritonavir na população do Estudo 045
com tratamento prévio.
A resistência nos doentes previamente tratados com anti-retrovirais ocorre principalmente por
acumulação das substituições de resistência principais e menores previamente descritas como estando
envolvidas na resistência aos inibidores da protease.
Resultados clínicos
Em doentes sem terapêutica anti-retroviral prévia
79
O Estudo138 é um ensaio prospectivo, multicêntrico, sem ocultação, aleatorizado, internacional de
doentes sem tratamento prévio, comparando o REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg uma vez por dia)
a lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com uma dose fixa
de tenofovir/emtricitabina (300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia). O ramo de
REYATAZ/ritonavir mostrou eficácia antiviral semelhante (não inferior) comparado com o ramo
lopinavir/ritonavir, avaliado pela proporção de doentes com ARN VIH < 50 cópias/ml na semana 48
(Quadro 4).
As análises de dados de 96 semanas de tratamento demonstraram durabilidade da actividade antiviral
(Quadro 4).
Quadro 4: Resultados de eficácia no Estudo 138a
Parâmetro
REYATAZ/ritonavirb
(300 mg/100 mg
uma vez dia)
n=440
Semana 48
ARN VIH <50 cópias/ml, %
Todos os doentesd
Diferença estimada
[IC de 95%]d
Análise por protocoloe
Semana 96
78
Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg
duas vezes dia)
n=443
Semana 48
74
76
Semana 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
Semana 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
86
91
89
(n=392f)
(n=352)
(n=372)
Diferença estimadae
Semana 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
[IC de 95%]
Semana 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 cópias/ml, % por característica de based
HIV RNA
<100,000 cópias/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
≥100,000 cópias/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
Contagem CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
<50 células/mm3
50 a <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
células/mm3
100 a <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
células/mm3
≥ 200 células/mm3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
Mediana da alteração de ARN VIH de base, log10 cópias/ml
Todos os doentes
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm3
Todos os doentes
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm3 por característica de base
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
<100.000 cópias/ml
≥100.000 cópias/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
a
Semana 96
68
89
(n=331)
70 (n=218)
66 (n=225)
58 (n=48)
69 (n=29)
70 (n=134)
69 (n=228)
-3,19 (n=340)
290 (n=317)
267 (n=152)
310 (n=165)
A mediana da contagem de células CD4 de base foi 214 células/mm3 (intervalo 2 a 810 células/mm3) e o ARN VIH-1
plasmático mediano de base foi 4,94 log10 cópias/ml (intervalo 2,6 a 5,88 log10 cópias/ml)
b
REYATAZ/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
c
Lopinavir/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
d
Análise de intenção para tratar, com valores em falta considerados como falências.
e
Análise por protocolo: Excluindo os doentes que não completaram e os doentes com desvios grandes ao protocolo.
f
Número de doentes avaliáveis.
Em doentes com terapêutica anti-retroviral prévia
O Estudo 045 é um ensaio multicêntrico, aleatorizado, que compara REYATAZ/ritonavir (300/100 mg
uma vez por dia) e REYATAZ/saquinavir (400/1.200 mg uma vez por dia), a lopinavir + ritonavir
(associação de dose fixa de 400/100 mg duas vezes por dia), cada em associação com tenofovir (ver
secções 4.5 e 4.8) e um NRTI, em doentes com falência virológica em dois ou mais regimes prévios
contendo, pelo menos um IP, NRTI e NNRTI. Para os doentes aleatorizados, o tempo médio de
80
exposição anti-retroviral prévia foi 138 semanas para IP, 281 semanas para NRTI e 85 semanas para
NNRTI. Na linha de base, 34% dos doentes estavam a receber um IP e 60% um NNRTI. Quinze dos
120 doentes (13%) no ramo de tratamento com REYATAZ + ritonavir e 17 dos 123 doentes (14%) no
ramo lopinavir + ritonavir, tinham quatro, ou mais das substituições IP L10, M46, I54, V82, I84 e L90.
Trinta e dois por cento dos doentes no estudo tinham uma estirpe viral com menos do que duas
substituições a NRTI.
O objectivo primário foi a diferença média no tempo a partir do valor basal para os níveis de ARN
VIH ao longo das 48 semanas (Quadro 5).
Quadro 5: Resultados de eficácia na semana 48a e na semana 96 (Estudo 045)
Diferença média no
LPV/RTVc (400 mg/
ATV/RTVb (300 mg/
tempo ATV/RTV100 mg duas vezes por
Parâmetro
100 mg uma vez por dia)
LPV/RTV
dia)
n=120
[ICd de 97.5%]
n=123
Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96
Mediana da alteração de ARN VIH de base, log10 cópias/ml
Todos os
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
e
doentes
(n=90 )
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
ARN VIH <50 cópias/ml, %f (respondedor/avaliável)
Todos os
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123 35 (41/118)
NA
NA
doentes
ARN VIH <50 cópias/ml por substituições aos IP seleccionadas de base,f, g %
(respondedor/avaliável)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
≥4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
3
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm
Todos os
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
doentes
a
A mediana da contagem de células CD4 de base foi 337 células/mm3 (intervalo: 14 a 1.543 células/mm3) e o ARN VIH-1
plasmático mediano de base foi foi 4,4 log10 cópias/ml (intervalo: 2,6 a 5,88 log10 cópias/ml).
b
ATV/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
c
LPV/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
d
Intervalo de confiança.
e
Número de doentes avaliáveis.
f
Análise de intenção para tratar, com valores em falta considerados como falências. Os respondedores a LPV/RTV que
completaram o tratamento antes da Semana 96 são exluídos da análise à semana 96. A proporção de doentes com ARN VIH
< 400 cópias/ml foi 53% e 43% para ATV/RTV e 54% e 46% para LPV/RTV nas semanas 48 e 96, respectivamente.
g
Substituições seleccionadas incluem qualquer alteração de base nas posições L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48,
I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, e L90 (0-2, 3, 4 ou mais).
NA = não aplicável.
Ao longo das 48 semanas de tratamento, a mediana das alterações de base nos níveis de ARN VIH
para REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir foi similar (não inferior). Foram obtidos resultados
consistentes utilizando o método de análise da última observação acumulada (diferença média no
tempo de 0,11; intervalo de confiança 97,5% [-0,15; 0,36]).. Pela análise como tratada, excluindo os
valores em falta, as proporções de doentes com ARN VIH < 400 cópias/ml (< 50 cópias/ml) no ramo
REYATAZ/ritonavir e no ramo lopinavir/ritonavir foram de 55% (40%) e 56% (46%),
respectivamente.
Ao longo das 96 semanas de tratamento, a mediana das alterações de base nos níveis de ARN VIH
para REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir cumpriu os critérios de não inferioridade com base
nos casos observados. Foram obtidos resultados consistentes com a última observação efectuada pelo
método de análise. Pela análise como tratada, excluindo os valores em falta, a proporção de doentes
com ARN-VIH < 400 cópias/ml (< 50 cópias/ml) para REYATAZ/ritonavir foi de 84% (72%) e para
lopinavir/ritonavir foi de 82% (72%). É importante ter em consideração que na altura da análise às 96
semanas, 48% dos doentes permaneceram no estudo.
81
REYATAZ/saquinavir mostrou ser inferior a lopinavir/ritonavir.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do atazanavir foi avaliada em voluntários adultos saudáveis e em doentes infectados
pelo VIH; foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos. A farmacocinética do
atazanavir tem uma disponibilidade não linear. Em indivíduos saudáveis, a AUC do atazanavir das
cápsulas e do pó oral foi semelhante.
Absorção: em doentes infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), múltiplas doses de 300 mg de
REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia com alimentos levou a uma
média geométrica (CV%) da Cmax do atazanavir de 4466 ng/ml (42%), com o tempo para Cmax
aproximadamente 2,5 horas. A média geométrica (CV%) para Cmin e AUC do atazanavir foi 654 ng/ml
(76%) e 44185 ng.h/ml (51%), respectivamente.
Efeito dos alimentos: a co-administração de REYATAZ com ritonavir com alimentos optimiza a
biodisponibilidade do atazanavir. A co-administração de uma dose única de 300 mg de REYATAZ e
100 mg de ritonavir com uma refeição ligeira resultou num aumento de 33% na AUC e num aumento
de 40% tanto na Cmax como na concentração do atazanavir às 24 horas em relação ao estado de jejum.
A co-administração com uma refeição rica em gorduras não afectou a AUC do atazanavir em relação
às condições em jejum e a Cmax estava nos 11% dos valores em jejum. A concentração às 24 horas
após uma refeição rica em gorduras foi aumentada de aproximadamente 33% devido à absorção
retardada; a mediana do Tmax aumentou de 2,0 para 5,0 horas. A administração de REYATAZ com
ritonavir, tanto com uma refeição ligeira como com refeição rica em gorduras, diminuíu o coeficiente
de variação da AUC e Cmax por cerca de 25% em comparação com o estado de jejum. Para melhorar a
biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, REYATAZ deve ser tomado com alimentos.
Distribuição: o atazanavir ligou-se em cerca de 86% às proteínas séricas humanas num intervalo de
concentrações de 100 a 10.000 ng/ml. O atazanavir liga-se à alfa-1-ácido glicoproteína (AAG) e
albumina numa extensão semelhante (89% e 86%, respectivamente, a 1000 ng/ml). Num estudo de
dose múltipla em doentes infectados pelo VIH, com a administração de 400 mg de atazanavir uma vez
por dia com uma refeição ligeira durante 12 semanas, foi detectado atazanavir no líquido cerebrospinal
e no sémen.
Metabolismo: estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos
demonstraram que o atazanavir é principalmente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 em
metabolitos oxigenados. Os metabolitos são depois excretados na bílis como metabolitos livres ou
glucuronados. As vias metabólicas secundárias adicionais consistem em N-desalquilação e hidrólise.
Foram caracterizados dois metabolitos secundários do atazanavir no plasma. Nenhum metabolito
demonstrou actividade antiviral in vitro.
Eliminação: após uma dose única de 400 mg de 14C-atazanavir, 79% e 13% da radioactividade total
foi recuperada das fezes e urina, respectivamente. O fármaco inalterado detectado nas fezes e urina
correspondeu a aproximadamente 20% e 7% da dose administrada, respectivamente. A excreção
urinária média do fármaco inalterado foi de 7% após 2 semanas com administração de 800 mg uma
vez por dia. Em doentes adultos infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), a semi-vida média
de eliminação no intervalo das doses para o atazanavir foi 12 horas no estado estacionário após a
administração de uma dose de 300 mg diários com 100 mg de ritonavir diários com uma refeição
ligeira.
Populações especiais
Compromisso da função renal: em indivíduos saudáveis, a eliminação renal do atazanavir inalterado
foi de aproximadamente 7% da dose administrada. Não há dados farmacocinéticos disponíveis para
REYATAZ com ritonavir em doentes com insuficiência renal. REYATAZ (sem ritonavir) foi estudado
em doentes adultos com compromisso renal grave (n = 20), incluindo os doentes em hemodiálise, com
82
doses múltiplas de 400 mg uma vez por dia. Apesar deste estudo apresentar algumas limitações (i.e.
não foram estudadas as concentrações do fármaco não ligado), os resultados sugeriram que os
parâmetros farmacocinéticos do atazanavir diminuiram em 30 % a 50 % nos doentes a fazer
hemodiálise em comparação com os doentes com função renal normal. O mecanismo desta diminuição
não é conhecido (ver secções 4.2 e 4.4).
Compromisso da função hepática: o atazanavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo
fígado. Não foram estudados os efeitos do compromisso hepático na farmacocinética do atazanavir
após uma dose de 300 mg com ritonavir. Espera-se que as concentrações de atazanavir, com ou sem
ritonavir, sejam aumentadas nos doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções
4.2, 4.3 e 4.4).
Idade/Sexo: foi realizado um estudo sobre a farmacocinética do atazanavir em 59 indivíduos saudáveis
do sexo masculino e feminino (29 jovens, 30 idosos). Não houve diferenças clinicamente significativas
na farmacocinética do atazanavir relativamente à idade ou sexo.
Raça: a análise farmacocinética da população de amostras dos ensaios clínicos de Fase II não indicou
efeito da raça na farmacocinética do atazanavir.
Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a farmacocinética do atazanavir nos
doentes pediátricos, estratificados por idade, está a ser estudada após a administração de doses
múltiplas. De momento não há dados suficientes para recomendar uma dose (ver secção 4.2).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em estudos de toxicidade por dose repetida, realizados em ratinhos, ratos e cães, os resultados
relacionados com o atazanavir foram geralmente confinados ao fígado e geralmente incluíram
aumentos mínimos a ligeiros na bilirrubina sérica e enzimas hepáticas, vacuolização e hipertrofia
hepatocelular e, apenas nos ratinhos fêmea, necrose das células hepáticas. As exposições sistémicas ao
atazanavir em ratinhos (machos), ratos e cães em doses associadas a alterações hepáticas foram pelo
menos iguais às observadas em humanos aos quais foi administrada a dose recomendada de 400 mg
uma vez por dia. No ratinho fêmea, a exposição ao atazanavir com doses que produzem necrose das
células hepáticas foi 12 vezes superior à exposição em humanos a quem foi administrada a dose de
400 mg uma vez por dia. O colesterol sérico e a glucose foram minimamente a ligeiramente
aumentados em ratos, mas não em ratinhos ou cães.
Durante os estudos in vitro, o canal cardíaco de potássio humano clonado (hERG), foi inibido em 15%
numa concentração (30 μM) de atazanavir correspondente a 30 vezes a concentração de fármaco livre
na Cmax em humanos. Concentrações semelhantes de atazanavir, no estudo com fibras de Purkinje de
coelho, aumentaram em 13 % a duração do potencial de acção (APD90). As alterações
electrocardiográficas (bradicardia sinusal, prolongamento do intervalo PR, prolongamento do intervalo
QT, e prolongamento do complexo QRS) foram observadas apenas num estudo inicial de toxicidade
oral de 2 semanas realizado em cães. Estudos de toxicidade oral subsequentes de 9 meses em cães não
mostraram alterações electrocardiográficas relacionadas com o fármaco. Desconhece-se a relevância
clínica destes dados pré-clínicos. Não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste
medicamento no ser humano (ver secções 4.4 e 4.8). O potencial para prolongamento PR deve ser
considerado em casos de sobredosagem (ver secção 4.9).
Num estudo de desenvolvimento embrionário precoce e de fertilidade em ratos, o atazanavir alterou o
ciclo estral sem efeitos no acasalamento ou fertilidade. Não foram observados efeitos teratogénicos no
rato ou coelho com doses maternalmente tóxicas. Nos coelhos fêmea grávidos foram observadas
lesões graves do estômago e intestino no coelho fêmea morto ou moribundo com doses maternas 2 e
4 vezes superiores à dose mais elevada administrada no estudo definitivo de desenvolvimento
embrionário. Na avaliação do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o atazanavir produziu uma
redução transitória no peso corporal das ninhadas com doses maternas tóxicas. A exposição sistémica
ao atazanavir com doses que resultam em toxicidade materna foi, pelo menos, igual ou ligeiramente
superior à observada em humanos a quem foi administrada a dose de 400 mg uma vez por dia.
83
O atazanavir foi negativo num teste de Ames de mutação reversa mas induziu aberrações
cromossómicas in vitro na ausência e na presença de activação metabólica. Nos estudo in vivo em
ratos, o atazanavir não induziu micronúcleos na medula óssea, lesões no ADN no duodeno (comet
assay) nem alterou a reparação do DNA no fígado com concentrações plasmáticas e tecidulares que
excedem as que foram clastogénicas in vitro.
Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo do atazanavir em ratinhos e ratos, foi observada,
apenas em ratinhos fêmea, uma incidência aumentada de adenomas hepáticos benignos. A incidência
aumentada de adenomas hepáticos benignos no ratinho fêmea foi considerada como provavelmente
secundária às alterações hepáticas citotóxicas manifestadas por necrose da célula hepática e não foi
considerada como tendo relevância para o ser humano nas exposições terapêuticas desejadas. Não
houve achados tumorigénicos no ratinho macho nem em ratos.
O atazanavir aumentou a opacidade da córnea de bovinos num estudo in vitro, indicando que pode ser
irritante ocular em contacto directo com o olho.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Conteúdo da cápsula:
Crospovidona
Lactose mono-hidratada
Estearato de magnésio
Invólucro da cápsula:
Gelatina
Óxido de ferro, vermelho
Óxido de ferro, negro
Óxido de ferro, amarelo
Indigotina (E132)
Dióxido de titânio (E171)
Tinta branca contendo:
Goma laca
Dióxido de titânio (E171)
Hidróxido de amónio
Propilenoglicol
Simeticone
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
84
Cada embalagem contém um frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) ou três frascos de
polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças.
Cada frasco contém 30 cápsulas.
Cada embalagem contém 30 x 1 cápsulas; 5 placas de 6 x 1 cápsulas em blisters de dose unitária de
Alu/Alu perfurados.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/03/267/008-010
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 02 Março 2004
Data da última renovação: 02 Março 2009
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
{mês ano}
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência
Europeia de Medicamentos (EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
85
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 50 mg/1,5 g pó oral
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada colher-medida de 1,5 g de pó oral contém 50 mg de atazanavir (sob a forma de sulfato).
Excipientes: 150 mg de aspartamo e 1.218,15 mg de sacarose por colher-medida de 1,5 g de pó oral
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó oral.
Pó praticamente branco a amarelo claro.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
REYATAZ está indicado para o tratamento de doentes adultos infectados pelo VIH-1 em associação
com outros medicamentos anti-retrovirais.
A demonstração da eficácia nos doentes previamente tratados com medicamentos anti-retrovirais
baseia-se num estudo que comparou REYATAZ 300 mg, uma vez por dia, associado a 100 mg de
ritonavir, uma vez por dia, com o lopinavir/ritonavir, e ambos os regimes em associação com tenofovir
(ver secções 4.8 e 5.1). Com base nos dados clínicos e virológicos disponíveis, não se espera benefício
em doentes com estirpes resistentes a múltiplos inibidores da protease (≥ 4 mutações a inibidores da
protease). A escolha de REYATAZ no tratamento de doentes previamente tratados deve ser baseada
nos testes de resistência viral individual e na história de tratamento do doente (ver secção 5.1).
4.2
Posologia e modo de administração
A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.
Adultos: REYATAZ pó oral está disponível para doentes que não conseguem engolir cápsulas. A dose
recomendada de pó para via oral é de 300 mg (6 colheres-medida) uma vez por dia, tomada com
100 mg de ritonavir, uma vez por dia, e com alimentos. O ritonavir é utilizado como potenciador da
farmacocinética do atazanavir (ver secções 4.5 e 5.1). Uma colher-medida de 1,5 g de pó oral contém
50 mg de atazanavir.
Se REYATAZ com ritonavir for co-administrado com didanosina, recomenda-se que a didanosina seja
tomada 2 horas após a administração de REYATAZ e ritonavir. REYATAZ com ritonavir tem de ser
administrado com alimentos (ver secção 4.5).
Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a segurança e eficácia de REYATAZ em
doentes pediátricos não foi estabelecida (ver secção 5.2).
Doentes com compromisso renal: não é necessário acerto posológico. REYATAZ com ritonavir não é
recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.4 e 5.2).
Doentes com compromisso hepático: REYATAZ com ritonavir não foi estudado em doentes com
compromisso hepático. REYATAZ com ritonavir deve ser usado com precaução em doentes com
86
compromisso hepático ligeiro. REYATAZ não deve ser usado em doentes com compromisso hepático
moderado a grave (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).
O pó oral deve ser tomado com alimentos.
O médico deve instruir o doente a utilizar a colher-medida para retirar o pó do frasco. O doente deve
rasar o pó na colher utilizando uma espátula ou a face lisa de uma faca para passar o excesso de pó
para o frasco. Os doentes devem ser instruídos a não pressionar o pó na colher nem a tentar acertar o
nível de pó agitando ou batendo na colher.
O pó oral pode ser misturado com água, leite, polpa de maçã ou iogurte. Após a mistura com estes
alimentos, deve ser utilizado em 6 horas.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1).
Doentes com insuficiência hepática moderada a grave (ver secções 4.2 e 4.4).
Está contra-indicada a administração concomitante da associação terapêutica rifampicina e REYATAZ
com uma dose baixa de ritonavir (ver secção 4.5).
REYATAZ com ritonavir não pode ser utilizado em associação com medicamentos que sejam
substratos da isoforma CYP3A4 do citocromo P450 e cujo intervalo terapêutico seja estreito (por ex.
astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo, triazolam, midazolam administrados
por via oral (para precaução com o midazolam parentérico, ver secção 4.5) e alcalóides da cravagem
do centeio, nomeadamente ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (ver secção
4.5).
REYATAZ não pode ser utilizado em associação com produtos que contenham Hipericão (Hypericum
perforatum) (ver secção 4.5).
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Os doentes devem ser avisados que a terapêutica anti-retroviral actual não provou impedir o risco de
transmissão do VIH a outros através do sangue ou de contacto sexual. Devem continuar a ser
utilizadas as precauções apropriadas.
Não foi avaliada clinicamente a co-administração de REYATAZ com o ritonavir em doses superiores
a 100 mg uma vez por dia. A utilização de doses superiores de ritonavir pode alterar o perfil de
segurança do atazanavir (efeitos cardíacos, hiperbilirrubinemia) e, consequentemente, não é
recomendada.
Doentes com condições clínicas co-existentes
O atazanavir é metabolizado principalmente por via hepática e foram observadas concentrações
plasmáticas aumentadas nos doentes com disfunção hepática (ver secções 4.2 e 4.3). A segurança e a
eficácia de REYATAZ não foram estabelecidas em doentes com afecções hepáticas significativas
subjacentes. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral
combinada estão em risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.
Em caso de terapêutica antiviral concomitante para a hepatite B ou C, consultar o Resumo das
Características do Medicamento para estes medicamentos (ver secção 4.8).
Os doentes com uma disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite activa crónica, apresentam
uma frequência maior de alterações da função hepática durante a terapêutica anti-retroviral combinada
e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidência de agravamento da
doença hepática em tais doentes, deverá ser considerada a interrupção ou descontinuação do
tratamento.
87
Não é necessário acerto posológico em doentes com compromisso renal. No entanto, REYATAZ com
ritonavir não é recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.2 e 5.2).
Em estudos clínicos foram observados prolongamentos assintomáticos no intervalo PR relacionados
com a dose de REYATAZ. Deverá ter-se precaução com medicamentos que se sabe que induzem
prolongamentos no intervalo PR. Em doentes com problemas pré-existentes de condução (bloqueio
auriculoventricular ou de ramo, de segundo grau ou superior), REYATAZ deverá ser utilizado com
precaução e apenas se os benefícios excederem o risco (ver secção 5.1). Deverá ter-se precaução
especial na prescrição de REYATAZ em associção com medicamentos que tenham potencial para
aumentar o intervalo QT e/ou em doentes com factores de risco pré-existentes (bradicardia, QT longo
congénito, desequilíbrio electrolítico (ver secções 4.8 e 5.3)).
Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease foram relatados casos de
aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas cutâneos e hemartroses.
Nalguns casos foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos relatados foi
possível manter o tratamento com os inibidores da protease ou re-introduzir o tratamento nos casos em
que tinha sido interrompido. Foi sugerida uma relação de causalidade embora o mecanismo de acção
não tenha sido esclarecido. Consequentemente, os doentes hemofílicos devem estar informados da
possibilidade de aumento de hemorragias.
Diabetes
REYATAZ pó oral contém 7,3 g de sacarose por dose diária de 300 mg. Tal deverá ser tido em
consideração em doentes com diabetes mellitus. Os doentes com problemas hereditários raros de
intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência da sacarase-isomaltase, não
devem tomar este medicamento.
Redistribuição da gordura corporal e doenças do metabolismo
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada à redistribuição de gordura corporal
(lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH. As consequências destes acontecimentos a longo prazo
são, de momento, desconhecidas. O conhecimento sobre o mecanismo está incompleto. Foi colocada
uma hipótese sobre uma relação entre a lipomatose visceral e os inibidores da protease e a lipoatrofia e
os análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa. Foi associado um maior risco de
lipodistrofia a factores individuais, tais como, uma idade superior, e a factores relacionados com o
fármaco, tais como a maior duração da terapêutica anti-retroviral e perturbações do metabolismo
associadas. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição da gordura.
A terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), incluindo associações de REYATAZ (com ou sem
ritonavir) com outros anti-retrovirais está associada a dislipidemia. Deverá considerar-se a
determinação dos lípidos séricos e glicemia em jejum. As afecções lipídicas devem ser tratadas como
clinicamente adequado (ver secção 4.8).
Em estudos clínicos, o REYATAZ (com ou sem ritonavir) mostrou induzir dislipidemia numa menor
extensão do que os comparadores. O impacto clínico de tais dados não foi demonstrado dada a
ausência de estudos específicos no risco cardiovascular. A selecção da terapêutica anti-retroviral tem
de ser orientada principalmente pela eficácia antiviral. Recomenda-se a consulta de normas
orientadoras para o controlo da dislipidemia.
Hiperglicemia
Em doentes medicados com inibidores da protease foi notificado o aparecimento de novos casos de
diabetes mellitus, hiperglicemia, e exacerbação de diabetes mellitus pré-existente. Nalguns destes
casos, a hiperglicemia foi grave e, por vezes, foi também associada a cetoacidose. Muitos doentes
apresentavam situações clínicas mistas, algumas requerendo terapêutica com medicamentos que foram
associados ao desenvolvimento de diabetes ou hiperglicemia.
Hiperbilirrubinemia
Em doentes medicados com REYATAZ ocorreram elevações reversíveis da bilirrubina indirecta (não
conjugada) relacionadas com a inibição da UDP-glucuronosil transferase (UGT) (ver secção 4.8). As
88
elevações da transaminase hepática que ocorrem com a bilirrubina elevada em doentes medicados com
REYATAZ devem ser avaliadas quanto a etiologias alternativas. Pode ser considerada uma terapêutica
anti-retroviral alternativa ao REYATAZ se a icterícia, ou a icterícia escleral não forem aceitáveis
para um doente. A redução da dose de atazanavir não é recomendada porque poderá causar perda de
efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
O indinavir está também associado com hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) devido à
inibição da UGT. As associações de REYATAZ e indinavir não foram estudadas e não é recomendada
a co-administração destes medicamentos (ver secção 4.5).
Nefrolitíase
Foi notificada nefrolitíase em doentes a receber REYATAZ (ver secção 4.8). Se ocorrerem sinais ou
sintomas de nefrolitíase, pode ser considerada a interrupção temporária ou a suspensão do tratamento.
Síndrome de reactivação imunológica
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da
terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções
oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento
dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses
após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções
micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma
de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada
e/ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser
considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a
imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a
procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade
de movimentos.
Interacções com outros medicamentos
A co-administração de REYATAZ com sinvastatina ou lovastatina não é recomendada (ver secção
4.5).
A co-administração de REYATAZ com nevirapina ou efavirenz não é recomendada (ver secção 4.5).
Se for necessário a co-administração de REYATAZ com um NNRTI (análogo não nucleosídeo
inibidor da transcriptase reversa), pode ser considerado um aumento na dose de REYATAZ e ritonavir
para 400 mg e 200 mg, respectivamente, em combinação com efavirenz, com rigorosa vigilância
clínica.
O atazanavir é metabolizado principalmente pela CYP3A4. A co-administração de REYATAZ com
ritonavir e medicamentos que induzam a CYP3A4 não é recomendada (ver secções 4.3 e 4.5).
A utilização concomitante de REYATAZ e contraceptivos orais deve ser evitada (ver secção 4.5).
A co-administração de voriconazol e REYATAZ com ritonavir não é recomendada, a não ser que a
avaliação do benefício/risco justifique a utilização de voriconazol (ver secção 4.5).
Não se recomenda a utilização concomitante de REYATAZ com fluticasona ou outros
glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício potencial do
tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e
supressão adrenal (ver secção 4.5).
A absorção de atazanavir pode ser reduzida nas situações em que o pH gástrico esteja aumentado,
independentemente da causa.
89
Não se recomenda a co-administração de REYATAZ com inibidores da bomba de protões (ver
secção 4.5). Se a associação de REYATAZ com um inibidor da bomba de protões for considerada
indispensável, é recomendada monitorização clínica cuidadosa juntamente com um aumento na dose
de REYATAZ para 400 mg com 100 mg de ritonavir; não devem ser excedidas doses de inibidores da
bomba de protões comparáveis a 20 mg de omeprazol.
Fenilcetonúria
REYATAZ pó oral contém aspartamo como edulcorante. O aspartamo é uma fonte de fenilalanina e,
consequentemente, pode não ser adequado para indivíduos com fenilcetonúria.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Quando REYATAZ e ritonavir são co-administrados, o perfil de interacção metabólico do ritonavir
pode ser predominante porque o ritonavir é um inibidor mais potente da CYP3A4 do que o atazanavir.
O Resumo das Características do Medicamento do ritonavir deve ser consultado antes do início da
terapêutica com REYATAZ e ritonavir.
O atazanavir é metabolizado no fígado pela CYP3A4. Inibe a CYP3A4. Consequentemente,
REYATAZ com ritonavir estão contra-indicados com medicamentos que sejam substratos da CYP3A4
e tenham índice terapêutico estreito: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo,
triazolam, midazolam administrado por via oral e alcalóides da cravagem do centeio, nomeadamente
ergotamina e di-hidroergotamina (ver secção 4.3).
Outras interacções
As interacções entre o atazanavir/ritonavir e inibidores da protease, fármacos anti-retrovirais não
inibidores da protease, e outros medicamentos não anti-retrovirais estão apresentadas nos quadros
abaixo (aumento está indicado como “↑”, diminuição como “↓”, sem alteração como “↔”, duas vezes
ao dia como “BID” e uma vez ao dia como “QD”). Se disponível, os intervalos de confiança de 90%
(IC) apresentam-se entre parentesis. Os estudos apresentados no Quadro 1 foram realizados em
indivíduos saudáveis, a não ser que outra informação seja dada. De realçar, muitos estudos foram
realizados com o atazanavir não potenciado, o qual não é o regime aprovado do atazanavir.
Quadro 1: Interacções entre REYATAZ e outros medicamentos
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
ANTI-INFECCIOSOS
Anti-retrovirais
Inibidores da protease: Não foi estudada a co-administração de REYATAZ/ritonavir e outros inibidores da protease mas é
espectável que aumente a exposição a outros inibidores da protease. Consequentemente, esta co-administração não é recomendada.
Ritonavir 100 mg QD
Ritonavir 100 mg uma
(atazanavir 300 mg QD)
↑3,50*
↑2,20*
↑8,13*
vez ao dia é usado
atazanavir
(2,44 - 5,03)
(1,56 - 3,11)
(4,59 - 14,39)
estudos realizados em doentes
como um potenciador
infectados pelo VIH
da farmacocinética do
* Numa análise combinada, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg
atazanavir.
(n=33) foi comparado a atazanavir 400 mg sem ritonavir (n=28).
O mecanismo da interacção entre atazanavir e ritonavir é a inibição
CYP3A4.
Indinavir
Indinavir está associado com hiperbilirrubinemia indirecta não
Não é recomendada a
conjugada devido à inibição da UGT.
co-administração de
REYATAZ/ritonavir e
indinavir (ver secção
4.4).
Análogos nucleosídeo/nucleotídeo inibidores da transcriptase reversa (NRTIs)
Lamivudina 150 mg BID +
Com base nestes dados
zidovudina 300 mg BID
e não sendo espectável
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de lamivudina e
(atazanavir 400 mg QD)
que ritonavir tenha um
zidovudina.
impacto significativo
na farmacocinética dos
NRTIs, não se espera
90
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
que a co-administração
de
REYATAZ/ritonavir
com estes
medicamentos altere
significativamente a
exposição dos
fármacos coadministrados.
Abacavir
Didanosina (comprimidos
tamponados) 200
mg/estavudina 40 mg, ambos
dose única (atazanavir 400 mg
dose única)
Não se espera que a co-administração de REYATAZ/ritonavir com
abacavir altere significativamente a exposição do abacavir.
atazanavir,
administração
simultânea com
ddI+d4T (sem
alimentos)
↓0,13
(0,08 - 0,21)
↓0,11
(0,06 - 0,18)
↓0,16
(0,10 - 0,27)
atazanavir,
administrado 1
↔1,03
↑1,12
↔1,03
(0,67 - 1,18)
(0,61 - 1,73)
hora após ddI+d4T (0,64 - 1,67)
(sem alimentos)
As concentrações de atazanavir diminuíram muito quando co-administrado
com didanosina (comprimidos tamponados) e estavudina. O mecanismo da
interacção é uma solubilidade reduzida do atazanavir com o aumento do pH
relacionado com a presença de agentes antiácidos nos comprimidos
tamponados de didanosina.
Não foram observados efeitos significativos nas concentrações de
didanosina e estavudina.
Didanosina (com
↓0,66
↓0,62
↑1,25
Didanosina (cápsulas
alimentos)
(0,59 - 0,73)
(0,52 - 0,74)
(0,92 - 1,69)
revestimento entérico) 400 mg
dose única (atazanavir 300 mg
QD/ritonavir 100 mg QD)
Não foram observados efeitos significativos nas concentrações de
atazanavir quando administrado com a didanosina com revestimento
entérico, mas a administração com os alimentos diminuiu as concentrações
de didanosina.
Tenofovir disoproxil fumarato
↓0,78 *
↓0,84 *
↓0,77 *
Atazanavir
300 mg QD (atazanavir 300
(0,65 - 0,94)
(0,70 - 1,00)
(0,57 - 1.02)
mg QD/ritonavir 100 mg QD)
* Numa análise combinada de vários estudos clínicos, o
estudos realizados em doentes
atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-administrado com tenofovir
infectados com VIH
disoproxil fumarato 300 mg (n=39) foi comparado a atazanavir/ritonavir
300/100 mg (n=33).
A didanosina deve ser
administrada sem
alimentos 2 horas
depois de REYATAZ
/ritonavir tomado com
alimentos. Não é
espectável que a coadministração de
REYATAZ /ritonavir
com estavudina altere
significativamente a
exposição à
estavudina.
A eficácia de REYATAZ/ritonavir em combinação com tenofovir em
doentes previamente tratados foi demonstrada no estudo clínico 045 e
em doentes sem tratamento prévio no estudo clínico 138 (ver secções
4.8 e 5.1). O mecanismo da interacção entre atazanavir e tenofovir é
desconhecido.
Tenofovir disoproxil fumarato
300 mg QD (atazanavir 300
mg QD/ritonavir 100 mg QD)
tenofovir
disoproxil
fumarato
↑1,37
(1,30 - 1,45)
↑1,34
(1,20 - 1,51)
↑1,29
(1,21 - 1,36)
Os doentes devem ser
cuidadosamente
monitorizados para as
reacções adversas
associadas ao
tenofovir, incluindo
alterações renais.
Análogos não nucleosídeo inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
Efavirenz 600 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
atazanavir (pm):
todos
administrados com
alimentos
↔1,00*
(0,91 - 1,10)
↑1,17*
(1,08 - 1,27)
↓0,58*
(0,49 - 0,69)
atazanavir (pm):
todos
↔1,06*/**
(0,90 - 1,26)
↔1,09*/**
(0,95 - 1,26)
↔1,12*/**
(0,84 - 1,49)
91
Não é recomendada a
co-administração de
efavirenz com
REYATAZ/ritonavir
(ver secção 4.4).
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
ritonavir 200 mg QD)
administrados com
alimentos
* Quando comparado ao REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez
dia à noite sem efavirenz. Esta diminuição na Cmin atazanavir pode
afectar negativamente a eficácia do atazanavir. O mecanismo da
interacção efavirenz/atazanavir é a indução CYP3A4.
** baseado na comparação histórica.
Nevirapina 200 mg BID
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD) estudo
realizado em doentes
infectados com VIH
↑1,26
↑1,21
↑1,35
(1,17 - 1,36)
(1,11 - 1,32)
(1,25 - 1,47)
↓0,81*
↔1,02*
↓0,41*
Atazanavir
(0,65 - 1,02)
(0,85 - 1,24)
(0,27 - 0,60)
* Quando comparado ao REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg sem
nevirapina. Esta diminuição na Cmin do atazanavir pode afectar
negativamente a eficácia do atazanavir. O mecanismo da interacção
nevirapine/atazanavir é a indução CYP3A4.
Antibióticos
Claritromicina 500 mg BID
(atazanavir 400 mg QD)
Nevirapina
claritromicina
14-OH
claritromicina
↑1,94
(1,75 - 2,16)
↑1,50
(1,32 - 1,71)
↑2,60
(2,35 - 2,88)
↓0,30
(0,26 - 0,34)
↓0,28
(0,24 - 0,33)
↓0,38
(0,34 - 0,42)
↑1,28
↔1,06
↑1,91
(1,16 - 1,43)
(0,93 - 1,20)
(1,66 - 2,21)
Uma redução da dose de claritromicina pode produzir concentrações
subterapêuticas de 14-OH claritromicina. O mecanismo da interacção
claritromicina/atazanavir é a inibição CYP3A4.
atazanavir
Antifúngicos
Cetoconazol 200 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Itraconazol
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de atazanavir.
O itraconazol, tal como o cetoconazol, é um inibidor potente assim
como um substracto de CYP3A4.
Com base em dados obtidos com outros IPs potenciados e cetoconazol,
em que a AUC de cetoconazol aumentou 3 vezes, é esperado que
REYATAZ/ritonavir aumente as concentrações de cetoconazol ou
itraconazol.
Voriconazol
A co-administração de REYATAZ/ritonavir e voriconazol não foi
estudada.
O efeito da co-administração de voriconazol oral e de uma dose baixa
de ritonavir oral (100 mg) foi investigada em voluntários saudáveis.
Doses baixas de ritonavir (100 mg BID) diminuiram a Cmax e AUC de
voriconazol (IC de 90%) em média 24% (↓9% a ↓36%) e 39% (↓22% a
↓52%), respectivamente. A administração de voriconazol produziu uma
redução menor, no estado estacionário, da Cmax e AUC de ritonavir (IC
de 90%) com uma média de 24% (↓6% a ↓39%) e 14% (↓26% a ↑1%),
respectivamente.
Fluconazol 200 mg QD
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg QD)
Antimicobacterianos
Rifabutina 150 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
As concentrações de atazanavir e fluconazol não são modificadas
significativamente quando REYATAZ/ritonavir foi co-administrado
com fluconazol.
atazanavir
↑1,15
(0,98 - 1,34)
92
↑1,34
(1,14 - 1,59)
↑1,13
(0,68 - 1,87)
Recomendações
relativas a coadministração
Não é recomendada a
co-administração de
nevirapina com
REYATAZ/ritonavir
(ver secção 4.4).
Não se pode fazer
recomendação de
redução da dose; como
tal, recomenda-se
precaução se
REYATAZ/ritonavir
for co-administrado
com claritromicina.
Cetoconazol e
itraconazol devem ser
usados com precaução
com
REYATAZ/ritonavir.
Não são recomendadas
doses altas de
cetoconazol e
itraconazol (>200
mg/dia).
Não é recomendada a
co-administração de
voriconazol e
REYATAZ/ritonavir, a
não ser que uma
avaliação do
benefício/risco para o
doente justifique o uso
de voriconazol (ver
secção 4.4). Os doentes
devem ser
monitorizados para
reacções adversas e/ou
perda de eficácia
durante a coadministração de
voriconazol e
REYATAZ/ritonavir.
Não são necessários
ajustes da dose para
REYATAZ/ritonavir e
fluconazol.
É recomendada uma
redução da dose de
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Rifabutina 150 mg QD
(atazanavir 600 mg QD)
Esta não é a dose terapêutica
recomendada de atazanavir.
↑2,10
↑1,18
↑3,43
rifabutina
(1,57 - 2,79)
(0,94 - 1,48)
(1,98 - 5,96)
25-O-desacetil↑22,01*
↑8,20*
↑75,6*
rifabutina
(15,97- 30,34)
(5,90 - 11,40)
(30,1 - 190,0)
* Quando comparado com rifabutina 300 mg QD.
O mecanismo da interacção de rifabutina e atazanavir é a inibição
CYP3A4
Rifampicina
A rifampicina é um indutor potente da CYP3A4 e foi demonstrado que
provoca uma diminuição de 72 % na AUC do atazanavir, o que pode
resultar em falência virológica e desenvolvimento de resistências.
Durante as tentativas para ultrapassar a diminuição de exposição através
do aumento da dose de REYATAZ ou de outros inibidores da protease
com ritonavir, verificou-se uma frequência elevada de reacções
hepáticas.
FÁRMACOS REDUTORES DOS ÁCIDOS
Antagonistas dos receptores
H2
Famotidina 40 mg BID
↓ 0,82
↓0,86
↓0,72
atazanavir
(atazanavir 300 mg
(0,75 - 0,89)
(0,79 - 0,94)
(0,64 - 0,81)
QD/ritonavir 100 mg QD)
Apesar de não estudada, são esperados resultados semelhantes com
outros antagonistas dos receptores H2. A relevância destes dados para os
doentes infectados pelo VIH é desconhecida, dado que nesta população
o pH intragástrico pode ser mais elevado. Consequentemente, a
magnitude deste efeito pode ser mais pronunciada. O mecanismo da
interacção é a solubilidade reduzida do atazanavir uma vez que o pH
intragástrico aumenta com os bloqueadores H2.
Inibidores da bomba de
protões
Omeprazol 40 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
Omeprazol 20 mg QD
(atazanavir 400 mg QD/
ritonavir 100 mg QD)
atazanavir (am): 2
horas após
omeprazol
↓0,39
(0,35 - 0,45)
↓0,44
(0,38 - 0,51)
↓0,35
(0,29 - 0,41)
atazanavir (am): 1
hora após
omeprazol
↓0,70*
(0,57 - 0,86)
↓0,69*
(0,58 - 0,83)
↓0,69*
(0,54 - 0,88)
* Quando comparado ao atazanavir 300 mg QD com ritonavir 100 mg
QD
A diminuição na AUC, Cmax, e Cmin não foi mitigada quando uma dose
aumentada de REYATAZ/ritonavir (400/100 mg uma vez ao dia) foi
temporariamente separada do omeprazol por 12 horas. Apesar de não
estudada, são esperados resultados semelhantes com outros inibidores da
93
Recomendações
relativas a coadministração
rifabutina até 75% (por
ex. 150 mg em dias
alternados ou 3 vezes
por semana) quando a
rifabutina é
administrada com
REYATAZ/ritonavir.
Não é necessário ajuste
de dose para
REYATAZ/ritonavir.
Está contra-indicada a
administração
concomitante da
associação terapêutica
rifampicina e
REYATAZ com uma
dose baixa de ritonavir
(ver secção 4.3).
Não é necessário ajuste
da dose de
REYATAZ/ritonavir
quando coadministrado com
antagonistas dos
receptores-H2, todos
como uma dose diária
única com alimentos.
As reduções nas
concentrações de
atazanavir podem ser
evitadas pela separação
temporal de
REYATAZ e um
antagonista dos
receptores H2 como
segue: REYATAZ
300 mg/ritonavir
100 mg uma vez ao dia
com alimentos, 2 horas
antes e pelo menos 10
horas após
administração de um
antagonista dos
receptores H2.
Não é recomendada a
co-administração de
REYATAZ/ritonavir
com inibidores da
bomba de protões. Se a
associação de
REYATAZ/ritonavir
com um inibidor da
bomba de protões é
considerada inevitável,
recomenda-se-se
monitorização ín
monitorização clínica
em combinação com
aumento da dose de
REYATAZ para 400
mg com 100 mg de
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Antiácidos
Antiácidos e medicamentos
contendo tampões
ANTICOAGULANTES
Varfarina
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
bomba de protões. Esta redução na exposição do atazanavir pode ter
impacto negativo na eficácia do atazanavir. O mecanismo da interacção
é diminuída solubilidade do atazanavir, porque o pH intragástrico
aumenta com os inibidores da bomba de protões.
ritonavir; não devem
ser excedidas doses de
inibidores da bomba de
protões comparáveis a
20 mg de omeprazol
(ver secção 4.4).
As concentrações plasmáticas reduzidas de atazanavir podem ser
consequência do pH gástrico aumentado, se os antiácidos, incluindo
medicamentos tamponados, são administrados com
REYATAZ/ritonavir.
REYATAZ/ritonavir
deve ser administrado
2 horas antes ou 1 hora
após os antiácidos ou
medicamentos
tamponados.
A co-administração com REYATAZ/ritonavir tem potencial para
produzir uma redução ou, menos frequentemente, um aumento no INR
(Razão Normalizada Internacional).
Recomenda-se que o
INR seja
cuidadosamente
monitorizado durante o
tratamento com
REYATAZ/ ritonavir,
especialmente no início
da terapêutica.
ANTINEOPLÁSICOS E IMUNOSSUPRESSORES
Antineoplásicos
Irinotecano
O atazanavir inibe UGT e pode interferir com o metabolismo do
irinotecano, resultando no aumento da toxicidade do irinotecano.
Imunossupressores
Ciclosporina
Tacrolimus
Sirolimus
As concentrações destes imunossupressores podem estar aumentadas
quando são co-administradas com REYATAZ com ritonavir devido a
inibição CYP3A4.
MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES
Antiarrítmicos
Amiodarona,
As concentrações destes antiarrítmicos podem estar aumentadas quando
Lidocaína sistémica,
co-administrados com REYATAZ/ritonavir. O mecanismo da interacção
Quinidina
amiodarona ou lidocaína sistémica/atazanavir é a inibição CYP3A. A
quinidina tem um intervalo terapêutico estreito e está contra-indicada
devido à inibição potencial da CYP3A pelo REYATAZ/ritonavir.
Bloqueadores dos canais do
cálcio
Bepridilo
Diltiazem 180 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Recomendações
relativas a coadministração
REYATAZ/ritonavir não deve ser usado em combinação com
medicamentos que são substractos da CYP3A4 e que têm um intervalo
terapêutico estreito.
diltiazem
desacetyldiltiazem
↑2,5
(2,09 - 2,41
↑2,65
(2,45 - 2,87)
94
↑1,98
(1,78 - 2,19)
↑2,72
(2,44 - 3,03)
↑2,42
(2,14 - 2,73)
↑2,21
(2,02 - 2,42)
Se REYATAZ/ritonavir
for co-administrado com
irinotecano, os doentes
devem ser
cuidadosamente
monitorizados para as
reacções adversas
relacionadas com o
irinotecano.
Recomenda-se a
monitorização mais
frequente das
concentrações
terapêuticas destes
medicamentos até
estarem estabilizados
os níveis plasmáticos.
Recomenda-se
precaução e, quando
disponível,
monitorização da
concentração
terapêutica. A
utilização
concomitante de
quinidina está contraindicada (ver secção
4.3).
Está contra-indicada a
co-administração com
bepridilo (ver secção
4.3).
É recomendada uma
redução da dose inicial
de diltiazem em 50%,
com titulação
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Verapamilo
CORTICOSTERÓIDES
Propionato de fluticasona
intranasal 50 µg 4 vezes ao dia
durante 7 dias (ritonavir 100
mg cápsules BID)
DISFUNÇÃO ERÉCTIL
Inibidores PDE5
Sildenafil
PRODUTOS À BASE DE
PLANTAS
Hipericão (Hypericum
perforatum)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Não foi observado efeito significativo nas concentrações de atazanavir.
Houve um aumento no intervalo PR máximo comparado com atazanavir
em monoterapia. Não foi estudada a co-administração de diltiazem e
REYATAZ/ritonavir. O mecanismo da interacção de
diltiazem/atazanavir é a inibição CYP3A4.
As concentrações séricas de verapamilo podem ser aumentadas pelo
REYATAZ/ritonavir devido a inibição CYP3A4.
.
Recomendações
relativas a coadministração
subsequente conforme
necessário, e
monitorização do
ECG.
Deverá ter-se
precaução quando o
verapamilo for coadministrado com
REYATAZ/ritonavir.
Os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram
significativamente, enquanto que os níveis de cortisol intrinseco
decresceram aproximadamente 86% (intervalo de confiança de 90%, 8289%). Pode esperar-se uma exacerbação dos efeitos quando o
propionato de fluticasona é inalado. Foram notificados efeitos
sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e
supressão adrenal em doentes a fazer tratamento com ritonavir e
propionato de fluticasona, administrado por via inalatória ou nasal; estes
efeitos podem igualmente verificar-se com outros corticosteróides
metabolizados via P450 3A, como por ex., a budesonida. Ainda não se
conhecem os efeitos da elevada exposição sistémica da fluticasona nos
níveis plasmáticos do ritonavir. O mecanismo da interacção é a inibição
CYP3A4.
Não é recomendada a
co-administração de
REYATAZ/ritonavir e
estes glucocorticóides,
a não ser que o
benefício potencial do
tratamento ultrapasse o
risco dos efeitos
sistémicos dos
corticosteróides (ver
secção 4.4). Uma
redução da dose do
glucocorticóide deve
ser considerada com
rigorosa monitorização
dos efeitos locais e
sistémicos ou uma
mudança para um
glucocorticóide, que
não seja um substracto
para CYP3A4 (por ex.,
beclometasona). Além
disso, no caso de
suspensão dos
glucocorticóides, a
redução progressiva da
dose poderá ter de
realizar-se por um
período de tempo mais
longo.
Sildenafil é metabolizado pelo CYP3A4. A co-administração com
REYATAZ/ritonavir pode produzir concentrações aumentadas de
sildenafil e um aumento nos acontecimentos adversos associados ao
sildenafil, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo. O
mecanismo da interacção sildenafil/atazanavir é a inibição CYP3A4.
Os doentes devem ser
advertidos sobre estes
possíveis efeitos
secundários.
Da utilização concomitante de hipericão com REYATAZ/ritonavir pode
esperar-se que resulte uma redução significativa dos valores plasmáticos
de atazanavir. Este efeito pode ser devido à indução da CYP3A4. Há um
risco de perda de efeito terapêutico e de desenvolvimento de resistência
(ver secção 4.3).
Está contra-indicada a
co-administração de
REYATAZ/ritonavir
com produtos contendo
hipericão.
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS
Etinilestradiol 35 μg +
noretisterona (atazanavir 400
mg QD)
A concentração dos contraceptivos orais aumentou devido à inibição da
UGT. Por outro lado, o ritonavir pode diminuir as concentrações de
etinilestradiol. Não foram estudados os efeitos da co-administração de
contraceptivos orais e REYATAZ/ritonavir.
95
Deve ser evitada a coadministração de
REYATAZ/ritonavir e
contraceptivos orais
(ver secção 4.4).
Devem ser
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
considerados métodos
de contracepção fiáveis
alternativos.
MEDICAMENTOS ANTIDISLIPIDÉMICOS
Inibidores da reductase da HMG-CoA
Sinvastatina
A sinvastatina e a lovastatina dependem grandemente da
Lovastatina
CYP3A4 para o seu metabolismo e a co-administração com
REYATAZ/ritonavir pode aumentar as suas concentrações.
Atorvastatina
O risco de miopatia incluindo rabdomiólise pode ser aumentado também
com a atorvastatina, a qual é metabolizada pela CYP3A4.
Não é recomendada a
co-administração de
sinvastatina ou
lovastatina com
REYATAZ/ritonavir
devido ao risco
aumentado de
miopatia, incluindo
rabdomiólise. É
recomendada a
utilização de outro
inibidor da reductase
da HMG-CoA que não
sofra metabolismo pela
CYP3A4 como a
pravastatina ou
fluvastatina.
Recomenda-se
precaução.
OPIÁCEOS
Buprenorfina, QD, dose de
manutenção estável,
(atazanavir 300 mg QD com
ritonavir 100 mg QD)
buprenorfina
↑1,67
↑1,37
↑1,69
norbuprenorfina
↑2,05
↑1,61
↑2,01
O mecanismo da interacção é a inibição CYP3A4 e UGT1A1.
As concentrações de atazanavir não foram afectadas significativamente.
Metadona, dose de manutenção
estável
(atazanavir 400 mg QD)
SEDATIVOS
Benzodiazepinas
Midazolam
Triazolam
Não foi observado um efeito significativo nas concentrações de
metadona. Dado que a dose baixa de ritonavir (100 mg duas vezes ao
dia) mostrou não ter efeito significativo nas concentrações de metadona,
com base nestes dados não é esperado haver interacção se a metadona
for co-administrada com REYATAZ/ritonavir.
Midazolam e triazolam são extensamente metabolizados pela CYP3A4.
A co-administração com REYATAZ/ritonavir pode levar a um grande
aumento na concentração destas benzodiazepinas. Não foram realizados
estudos de interacção para a co-administração de REYATAZ/ritonavir
com benzodiazepinas. Com base nos dados observados com outros
inibidores da CYP3A4, espera-se que as concentrações plasmáticas de
midazolam sejam significativamnete superiores quando midazolam é
administrado por via oral. Os dados da utilização concomitante de
midazolam parentérico com outros inibidores da protease sugerem um
possível aumento de 3-4 vezes nas concentrações plasmáticas de
midazolam.
96
A co-administração
requer monitorização
clínica da sedação e
efeitos cognitivos.
Pode ser considerada
uma redução da dose
de buprenorfina.
Não é necessário o
acerto da dose se a
metadona for coadministrada com
REYATAZ/ritonavir.
REYATAZ/ritonavir
não deve ser coadministrado com
triazolam ou midazolan
oral (ver secção 4.3), e
recomenda-se
precaução na coadministração de
REYATAZ/ritonavir e
midazolam parentérico.
A co-administração de
REYATAZ com
midazolam deve ser
feita em unidade de
cuidados intensivos
(UCI), ou semelhante,
que permita rigorosa
monitorização clínica e
apoio médico
apropriado no caso de
depressão respiratória
e/ou sedação
prolongada. Deve ser
considerado o acerto
da dose, especialmente
Medicamentos coadministrados (dose em mg)
Medicamento
avaliado
AUC
(IC de 90%)
Cmax
(IC de 90%)
Cmin
(IC de 90%)
Recomendações
relativas a coadministração
se for administrada
mais do que uma dose
única de midazolam.
4.6
Gravidez e aleitamento
Não existem dados suficientes sobre a utilização de atazanavir em mulheres grávidas. Os estudos em
animais não mostraram evidência de toxicidade selectiva no desenvolvimento ou de efeitos na função
reprodutiva e na fertilidade (ver secção 5.3). REYATAZ só deverá ser utilizado na gravidez se o
potencial benefício justificar o potencial risco.
Desconhece-se se a administração de REYATAZ à mulher grávida irá exacerbar a hiperbilirrubinemia
fisiológica e causar kernicterus no recém-nascido e no lactente. No período pré-parto deverá ser
considerada monitorização adicional e uma terapêutica alternativa ao REYATAZ.
Desconhece-se se o atazanavir é excretado no leite humano. Estudos efectuados no rato revelaram que
o atazanavir é excretado no leite. Consequentemente, recomenda-se que as mulheres medicadas com
REYATAZ não amamentem os filhos. Como recomendação geral, as mulheres infectadas pelo VIH
não devem amamentar os filhos para evitar a transmissão do VIH.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Os doentes
devem ser informados que foram notificados casos de tonturas durante o tratamento com regimes
contendo REYATAZ (ver secção 4.8).
4.8
Efeitos indesejáveis
REYATAZ foi avaliado quanto à segurança numa terapêutica combinada com outros medicamentos
anti-retrovirais, em ensaios clínicos controlados em 1.806 doentes adultos, que receberam REYATAZ
400 mg uma vez por dia (1.151 doentes, duração mediana de 52 semanas e 152 semanas de duração
máxima) ou REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez por dia (655 doentes, duração mediana de
96 semanas e 108 semanas de duração máxima).
As reacções adversas foram consistentes entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez
por dia e os doentes que receberam REYATAZ 300 mg com 100 mg de ritonavir uma vez por dia,
exceptuando icterícia e elevação dos valores de bilirrubina total que foram notificadas mais
frequentemente com REYATAZ/ritonavir.
Entre os doentes que receberam REYATAZ 400 mg uma vez por dia, ou REYATAZ 300 mg com
100 mg de ritonavir uma vez por dia, as únicas reacções adversas, de qualquer gravidade, notificadas
muito frequentemente e com, pelo menos, uma possível relação com os regimes contendo REYATAZ
e um ou mais NRTIs foram: náuseas (20%), diarreia (10%) e icterícia (13%). Entre os doentes a
receber 300 mg de REYATAZ com 100 mg de ritonavir, a frequência da icterícia foi de 19%. Na
maioria dos casos a icterícia foi relatada de poucos dias a poucos meses após o início do tratamento
(ver secção 4.4).
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a redistribuição da gordura corporal
(lipodistrofia) nos doentes infectados pelo VIH, incluindo perda da gordura periférica e facial
subcutânea, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, aumento do volume mamário e
acumulação dorsocervical de gordura (pescoço de búfalo).
97
A terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a alterações metabólicas tais como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia
(ver secções 4.4 e 5.1).
Doentes adultos
Também foram notificadas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada ou superior com,
pelo menos, uma possível relação com regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs. A
frequência das reacções adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção:
muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras
(≥ 1/10.000 a < 1/1.000) ou muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por
ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Cardiopatias:
raras: edema, palpitação
Doenças do sistema nervoso:
frequentes: cefaleia;
pouco frequentes: neuropatia periférica, síncope, amnésia,
tonturas, sonolência, disgeusia
Afecções oculares:
frequentes: icterícia ocular
Doenças respiratórias, torácicas e
do mediastino:
pouco frequentes: dispneia
Doenças gastrointestinais:
frequentes: vómitos, diarreia, dor abdominal, náuseas,
dispepsia;
pouco frequentes: pancreatite, gastrite, distensão
abdominal, estomatite aftosa, flatulência, boca seca
Doenças renais e urinárias:
pouco frequentes: nefrolitíase, hematúria, proteinúria,
polaquiúria;
raras: dor renal
Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos:
Afecções musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos:
Doenças do metabolismo e da
nutrição:
frequentes: erupção cutânea;
pouco frequentes: urticária, alopecia, prurido;
raras: erupção cutânea vesiculobolhosa, eczema,
vasodilatação
pouco frequentes: atrofia muscular, artralgia, mialgia;
raras: miopatia
pouco frequentes: perda de peso, ganho de peso, anorexia,
aumento do apetite
Vasculopatias:
pouco frequentes: hipertensão
Perturbações gerais e alterações
no local de administração:
frequentes: síndrome de lipodistrofia, fadiga;
pouco frequentes: dor torácica, mal-estar geral, pirexia,
astenia;
raras: perturbação da marcha
pouco frequentes: hipersensibilidade
Doenças do sistema imunitário:
Afecções hepatobiliares:
frequentes: icterícia;
pouco frequentes: hepatite;
raras: hepatosplenomegalia
Doenças dos órgãos genitais e da
mama:
pouco frequentes: ginecomastia
Perturbações do foro psiquiátrico:
pouco frequentes: depressão, desorientação, ansiedade,
98
insónia, perturbação do sono, sonhos estranhos
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica
anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas
assintomáticas ou residuais (ver secção 4.4).
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco
identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral
combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).
Alterações laboratoriais
As alterações laboratoriais mais frequentemente notificadas em doentes a receber regimes contendo
REYATAZ e um ou mais NRTIs foram elevação da bilirrubina total relatadas predominantemente
como bilirrubina indirecta (não conjugada) elevada (87% de Grau 1, 2, 3 ou 4). Foi observada
elevação de Grau 3 ou 4 da bilirrubina total em 37% (6% de Grau 4). Entre os doentes envolvidos na
experiência tratados com 300 mg de REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez
por dia, durante uma mediana de 95 semanas, 53% apresentavam elevações da bilirrubina total de
Grau 3-4 (ver secção 4.4). Entre os doentes sem terapêutica prévia tratados com 300 mg de
REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia durante uma mediana de 96
semanas, 48% apresentaram elevações da bilirrubina total de Grau 3-4 (ver secção 4.4).
Outras alterações laboratoriais clínicas acentuadas (Grau 3 ou 4) relatadas em ≥ 2% dos doentes a
receber regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs incluem: creatina cinase elevada (7%),
alanina aminotransferase/transaminase glutâmica-pirúvica sérica (ALT/SGPT) elevada (4%),
neutrófilos baixos (5%), aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica-oxaloacética
(AST/SGOT) elevada (3%) e lipase elevada (3%).
Dois por cento de doentes tratados com REYATAZ tiveram elevações concomitantes de Grau 3-4 das
ALT/AST e de Grau 3-4 da bilirrubina total.
Doentes co-infectados com vírus da hepatite B e/ou hepatite C:
Entre os 1.151 doentes que receberam 400 mg de atazanavir uma vez por dia, 177 doentes estavam coinfectados com hepatite B ou C crónica, e, dos 655 doentes que receberam 300 mg de atazanavir uma
vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 97 doentes estavam co-infectados com hepatite
B ou C crónica. Os doentes co-infectados estavam mais susceptíveis de ter elevações dos valores de
base das transaminases hepáticas do que os doentes sem hepatite viral crónica. Entre estes doentes e os
doentes sem hepatite viral não foram observadas diferenças na frequência das elevações da bilirrubina.
A frequência de hepatite emergente com o tratamento ou de elevações da transaminase nos doentes coinfectados foi comparável entre REYATAZ e os regimes comparadores (ver secção 4.4).
Experiência do pós-comercialização
Na pós-comercialização houve notificações de frequência desconhecida para torsades de pointes,
prolongamento do QTc, diabetes mellitus, hiperglicemia, nefrolitíase, e perturbações da vesícula biliar,
incluindo colelitíase, colecistite e colestase.
4.9
Sobredosagem
A experiência da sobredosagem aguda com REYATAZ no ser humano é limitada. Doses únicas até
1.200 mg foram ingeridas por voluntários saudáveis sem efeitos sintomáticos indesejáveis. Com doses
elevadas que levam a exposições elevadas ao fármaco pode observar-se icterícia devida a
hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) (sem alterações dos testes da função hepática
associadas) ou prolongamentos dos intervalos PR (ver secções 4.4 e 4.8).
O tratamento da sobredosagem com REYATAZ deve consistir em medidas gerais de suporte,
incluindo monitorização dos sinais vitais e electrocardiograma (ECG) e observações do estado clínico
do doente. Se indicado, a eliminação do atazanavir não absorvido deve ser conseguida por emese ou
lavagem gástrica. A administração de carvão activado também pode ser utilizada para auxiliar a
99
remoção do fármaco não absorvido. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com
REYATAZ. Uma vez que o atazanavir é extensamente metabolizado pelo fígado e se liga
grandemente às proteínas plasmáticas, não é provável que a diálise seja benéfica na remoção
significativa deste medicamento.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da protease, código ATC: J05AE08
Mecanismo de acção: o atazanavir é um azapeptido inibidor da protease do VIH-1 (IP). O composto
inibe selectivamente o processamento específico pelo vírus das proteínas virais Gag-Pol nas células
infectadas pelo VIH-1, impedindo, consequentemente, a formação de viriões maturos e a infecção de
outras células.
Actividade antiviral in vitro: o atazanavir exibe actividade anti-VIH-1 (incluindo todos os clados
testados) e actividade anti-VIH-2 em culturas celulares.
Resistência
Nos ensaios clínicos de doentes sem tratamento anti-retroviral prévio tratados com atazanavir não
potenciado, a substituição I50L, por vezes em associação a uma alteração A71V, é a substituição de
resistência característica para o atazanavir. Os níveis de resistência ao atazanavir variaram de 3,5 a
29 vezes sem evidência de resistência cruzada fenotípica a outros IPs. Nos ensaios clínicos de doentes
sem tratamento anti-retroviral prévio tratados com atazanavir potenciado, a substituição I50L não
surgiu em qualquer doente sem substituições IP de base. A substituição N88S raramente tem sido
observada em doentes com falência virológica ao atazanavir (com ou sem ritonavir). Apesar de poder
contribuir para uma susceptibilidade diminuída ao atazanavir quando ocorre com outras substituições
da protease, em estudos clínicos, o N88S por si próprio nem sempre conduz a resistência fenotípica ao
atazanavir ou tem um impacto consistente na eficácia clínica.
Quadro 2. Substituições de novo nos doentes sem tratamento prévio com falência terapêutica
com atazanavir + ritonavir (Estudo 138, 96 semanas)
Frequência
substituição IP de novo (n=26)a
>20%
nenhuma
10-20%
nenhuma
a
Número de doentes com pares de genótipo classificados como falências virológicas (ARN VIH ≥ 400 cópias/ml).
A substituição M184I/V surgiu em 5/26 doentes com falência virológica tratados com
REYATAZ/ritonavir e em 7/26 doentes com falência virológica tratados com lopinavir/ritonavir.
Tratamento anti-retroviral em doentes com terapêutica prévia
Nos doentes previamente tratados com anti-retrovirais dos Estudos 009, 043 e 045, 100 isolados de
doentes designados como falência virológica com terapêutica que incluía ou atazanavir, atazanavir +
ritonavir, ou atazanavir + saquinavir foram determinados como tendo desenvolvido resistência ao
atazanavir.Dos 60 isolados dos doentes tratados com atazanavir ou atazanavir + ritonavir, 18 (30%)
mostraram o fenotipo I50L descrito antes nos doentes sem terapêutica prévia.
Quadro 3. Substituições de novo nos doentes com tratamento prévio em falência terapêutica com
atazanavir + ritonavir (Estudo 045, 48 semanas)
Frequência
substituição IP de novo (n=35)a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a
Número de doentes com pares de genótipo classificados como falências virológicas (HIV RNA ≥ 400 cópias/ml).
Dez doentes tinham resistência fenotípica de base ao atazanavir + ritonavir (alteração > 5,2 na razão entre a CI50 da amostra
e a CI50 da estirpe selvagem; CI50 é a concentração necessária para inibir a replicação viral em 50 %). A alteração na
b
100
susceptibilidade ao fármaco foi avaliada em cultura de células, relativa à estirpe selvagem utilizando PhenoSenseTM
(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Nenhuma das substituições de novo (ver Quadro 3) são específicas do atazanavir e podem reflectir o
re-aparecimento de resistências pré-existentes ao atazanavir + ritonavir na população do Estudo 045
com tratamento prévio.
A resistência nos doentes previamente tratados com anti-retrovirais ocorre principalmente por
acumulação das substituições de resistência principais e menores previamente descritas como estando
envolvidas na resistência aos inibidores da protease.
Resultados clínicos
Em doentes sem terapêutica anti-retroviral prévia
O Estudo138 é um ensaio prospectivo, multicêntrico, sem ocultação, aleatorizado, internacional de
doentes sem tratamento prévio, comparando o REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg uma vez por dia)
a lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com uma dose fixa
de tenofovir/emtricitabina (300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia). O ramo de
REYATAZ/ritonavir mostrou eficácia antiviral semelhante (não inferior) comparado com o ramo
lopinavir/ritonavir, avaliado pela proporção de doentes com ARN VIH < 50 cópias/ml na semana 48
(Quadro 4).
As análises de dados de 96 semanas de tratamento demonstraram durabilidade da actividade antiviral
(Quadro 4).
Quadro 4: Resultados de eficácia no Estudo 138a
101
Parâmetro
REYATAZ/ritonavirb
(300 mg/100 mg
uma vez dia)
n=440
Semana 48
ARN VIH <50 cópias/ml, %
Todos os doentesd
Diferença estimada
[IC de 95%]d
Análise por protocoloe
Semana 96
78
Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg
duas vezes dia)
n=443
Semana 48
74
76
Semana 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
Semana 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
86
91
89
(n=392f)
(n=352)
(n=372)
Diferença estimadae
Semana 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
[IC de 95%]
Semana 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 cópias/ml, % por característica de based
HIV RNA
<100,000 cópias/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
≥100,000 cópias/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
Contagem CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
3
<50 células/mm
50 a <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
células/mm3
100 a <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
3
células/mm
≥ 200 células/mm3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
Mediana da alteração de ARN VIH de base, log10 cópias/ml
Todos os doentes
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
3
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm
Todos os doentes
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm3 por característica de base
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
<100.000 cópias/ml
≥100.000 cópias/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
a
Semana 96
68
89
(n=331)
70 (n=218)
66 (n=225)
58 (n=48)
69 (n=29)
70 (n=134)
69 (n=228)
-3,19 (n=340)
290 (n=317)
267 (n=152)
310 (n=165)
A mediana da contagem de células CD4 de base foi 214 células/mm3 (intervalo 2 a 810 células/mm3) e o ARN VIH-1
plasmático mediano de base foi 4,94 log10 cópias/ml (intervalo 2,6 a 5,88 log10 cópias/ml)
b
REYATAZ/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
c
Lopinavir/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
d
Análise de intenção para tratar, com valores em falta considerados como falências.
e
Análise por protocolo: Excluindo os doentes que não completaram e os doentes com desvios grandes ao protocolo.
f
Número de doentes avaliáveis.
Em doentes com terapêutica anti-retroviral prévia
O Estudo 045 é um ensaio multicêntrico, aleatorizado, que compara REYATAZ/ritonavir (300/100 mg
uma vez por dia) e REYATAZ/saquinavir (400/1.200 mg uma vez por dia), a lopinavir + ritonavir
(associação de dose fixa de 400/100 mg duas vezes por dia), cada em associação com tenofovir (ver
secções 4.5 e 4.8) e um NRTI, em doentes com falência virológica em dois ou mais regimes prévios
contendo, pelo menos um IP, NRTI e NNRTI. Para os doentes aleatorizados, o tempo médio de
exposição anti-retroviral prévia foi 138 semanas para IP, 281 semanas para NRTI e 85 semanas para
NNRTI. Na linha de base, 34% dos doentes estavam a receber um IP e 60% um NNRTI. Quinze dos
120 doentes (13%) no ramo de tratamento com REYATAZ + ritonavir e 17 dos 123 doentes (14%) no
ramo lopinavir + ritonavir, tinham quatro, ou mais das substituições IP L10, M46, I54, V82, I84 e L90.
Trinta e dois por cento dos doentes no estudo tinham uma estirpe viral com menos do que duas
substituições a NRTI.
O objectivo primário foi a diferença média no tempo a partir do valor basal para os níveis de ARN
VIH ao longo das 48 semanas (Quadro 5).
102
Quadro 5: Resultados de eficácia na semana 48a e na semana 96 (Estudo 045)
Diferença média no
LPV/RTVc (400 mg/
ATV/RTVb (300 mg/
tempo ATV/RTV100 mg duas vezes por
Parâmetro
100 mg uma vez por dia)
LPV/RTV
dia)
n=120
[ICd de 97.5%]
n=123
Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96
Mediana da alteração de ARN VIH de base, log10 cópias/ml
Todos os
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
doentes
(n=90 e)
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
ARN VIH <50 cópias/ml, %f (respondedor/avaliável)
Todos os
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123 35 (41/118)
NA
NA
doentes
ARN VIH <50 cópias/ml por substituições aos IP seleccionadas de base,f, g %
(respondedor/avaliável)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
≥4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
Mediana da alteração de CD4 de base, células/mm3
Todos os
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
doentes
a
A mediana da contagem de células CD4 de base foi 337 células/mm3 (intervalo: 14 a 1.543 células/mm3) e o ARN VIH-1
plasmático mediano de base foi foi 4,4 log10 cópias/ml (intervalo: 2,6 a 5,88 log10 cópias/ml).
b
ATV/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
c
LPV/RTV com tenofovir/emtricitabina (dose fixa 300 mg/200 mg comprimidos uma vez por dia).
d
Intervalo de confiança.
e
Número de doentes avaliáveis.
f
Análise de intenção para tratar, com valores em falta considerados como falências. Os respondedores a LPV/RTV que
completaram o tratamento antes da Semana 96 são exluídos da análise à semana 96. A proporção de doentes com ARN VIH
< 400 cópias/ml foi 53% e 43% para ATV/RTV e 54% e 46% para LPV/RTV nas semanas 48 e 96, respectivamente.
g
Substituições seleccionadas incluem qualquer alteração de base nas posições L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48,
I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, e L90 (0-2, 3, 4 ou mais).
NA = não aplicável.
Ao longo das 48 semanas de tratamento, a mediana das alterações de base nos níveis de ARN VIH
para REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir foi similar (não inferior). Foram obtidos resultados
consistentes utilizando o método de análise da última observação acumulada (diferença média no
tempo de 0,11; intervalo de confiança 97,5% [-0,15; 0,36]). Pela análise como tratada, excluindo os
valores em falta, as proporções de doentes com ARN VIH < 400 cópias/ml (< 50 cópias/ml) no ramo
REYATAZ/ritonavir e no ramo lopinavir/ritonavir foram de 55% (40%) e 56% (46%),
respectivamente.
Ao longo das 96 semanas de tratamento, a mediana das alterações de base nos níveis de ARN VIH
para REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir cumpriu os critérios de não inferioridade com base
nos casos observados. Foram obtidos resultados consistentes com a última observação efectuada pelo
método de análise. Pela análise como tratada, excluindo os valores em falta, a proporção de doentes
com ARN-VIH < 400 cópias/ml (< 50 cópias/ml) para REYATAZ/ritonavir foi de 84% (72%) e para
lopinavir/ritonavir foi de 82% (72%). É importante ter em consideração que na altura da análise às 96
semanas, 48% dos doentes permaneceram no estudo.
REYATAZ/saquinavir mostrou ser inferior a lopinavir/ritonavir.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do atazanavir foi avaliada em voluntários adultos saudáveis e em doentes infectados
pelo VIH; foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos. A farmacocinética do
atazanavir tem uma disponibilidade não linear. Em indivíduos saudáveis, a AUC do atazanavir das
cápsulas e do pó oral foi semelhante.
103
Absorção: em doentes infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), múltiplas doses de 300 mg de
REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia com alimentos levou a uma
média geométrica (CV%) da Cmax do atazanavir de 4466 ng/ml (42%), com o tempo para Cmax
aproximadamente 2,5 horas. A média geométrica (CV%) para Cmin e AUC do atazanavir foi 654 ng/ml
(76%) e 44185 ng.h/ml (51%), respectivamente.
Efeito dos alimentos: a co-administração de REYATAZ com ritonavir com alimentos optimiza a
biodisponibilidade do atazanavir. A co-administração de uma dose única de 300 mg de REYATAZ e
100 mg de ritonavir com uma refeição ligeira resultou num aumento de 33% na AUC e num aumento
de 40% tanto na Cmax como na concentração do atazanavir às 24 horas em relação ao estado de jejum.
A co-administração com uma refeição rica em gorduras não afectou a AUC do atazanavir em relação
às condições em jejum e a Cmax estava nos 11% dos valores em jejum. A concentração às 24 horas
após uma refeição rica em gorduras foi aumentada de aproximadamente 33% devido à absorção
retardada; a mediana do Tmax aumentou de 2,0 para 5,0 horas. A administração de REYATAZ com
ritonavir, tanto com uma refeição ligeira como com refeição rica em gorduras, diminuíu o coeficiente
de variação da AUC e Cmax por cerca de 25% em comparação com o estado de jejum. Para melhorar a
biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, REYATAZ deve ser tomado com alimentos.
Distribuição: o atazanavir ligou-se em cerca de 86% às proteínas séricas humanas num intervalo de
concentrações de 100 a 10.000 ng/ml. O atazanavir liga-se à alfa-1-ácido glicoproteína (AAG) e
albumina numa extensão semelhante (89% e 86%, respectivamente, a 1.000 ng/ml). Num estudo de
dose múltipla em doentes infectados pelo VIH, com a administração de 400 mg de atazanavir uma vez
por dia com uma refeição ligeira durante 12 semanas, foi detectado atazanavir no líquido cerebrospinal
e no sémen.
Metabolismo: estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos
demonstraram que o atazanavir é principalmente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 em
metabolitos oxigenados. Os metabolitos são depois excretados na bílis como metabolitos livres ou
glucuronados. As vias metabólicas secundárias adicionais consistem em N-desalquilação e hidrólise.
Foram caracterizados dois metabolitos secundários do atazanavir no plasma. Nenhum metabolito
demonstrou actividade antiviral in vitro.
Eliminação: após uma dose única de 400 mg de 14C-atazanavir, 79% e 13% da radioactividade total
foi recuperada das fezes e urina, respectivamente. O fármaco inalterado detectado nas fezes e urina
correspondeu a aproximadamente 20% e 7% da dose administrada, respectivamente. A excreção
urinária média do fármaco inalterado foi de 7% após 2 semanas com administração de 800 mg uma
vez por dia. Em doentes adultos infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), a semi-vida média
de eliminação no intervalo das doses para o atazanavir foi 12 horas no estado estacionário após a
administração de uma dose de 300 mg diários com 100 mg de ritonavir diários com uma refeição
ligeira.
Populações especiais
Compromisso da função renal: em indivíduos saudáveis, a eliminação renal do atazanavir inalterado
foi de aproximadamente 7% da dose administrada. Não há dados farmacocinéticos disponíveis para
REYATAZ com ritonavir em doentes com insuficiência renal. REYATAZ (sem ritonavir) foi estudado
em doentes adultos com compromisso renal grave (n = 20), incluindo os doentes em hemodiálise, com
doses múltiplas de 400 mg uma vez por dia. Apesar deste estudo apresentar algumas limitações (i.e.
não foram estudadas as concentrações do fármaco não ligado), os resultados sugeriram que os
parâmetros farmacocinéticos do atazanavir diminuiram em 30 % a 50 % nos doentes a fazer
hemodiálise em comparação com os doentes com função renal normal. O mecanismo desta diminuição
não é conhecido (ver secções 4.2 e 4.4).
Compromisso da função hepática: o atazanavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo
fígado. Não foram estudados os efeitos do compromisso hepático na farmacocinética do atazanavir
após uma dose de 300 mg com ritonavir. Espera-se que as concentrações de atazanavir, com ou sem
104
ritonavir, sejam aumentadas nos doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções
4.2, 4.3 e 4.4).
Idade/Sexo: foi realizado um estudo sobre a farmacocinética do atazanavir em 59 indivíduos saudáveis
do sexo masculino e feminino (29 jovens, 30 idosos). Não houve diferenças clinicamente significativas
na farmacocinética do atazanavir relativamente à idade ou sexo.
Raça: a análise farmacocinética da população de amostras dos ensaios clínicos de Fase II não indicou
efeito da raça na farmacocinética do atazanavir.
Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a farmacocinética do atazanavir nos
doentes pediátricos, estratificados por idade, está a ser estudada após a administração de doses
múltiplas. De momento não há dados suficientes para recomendar uma dose (ver secção 4.2).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Em estudos de toxicidade por dose repetida, realizados em ratinhos, ratos e cães, os resultados
relacionados com o atazanavir foram geralmente confinados ao fígado e geralmente incluíram
aumentos mínimos a ligeiros na bilirrubina sérica e enzimas hepáticas, vacuolização e hipertrofia
hepatocelular e, apenas nos ratinhos fêmea, necrose das células hepáticas. As exposições sistémicas ao
atazanavir em ratinhos (machos), ratos e cães em doses associadas a alterações hepáticas foram pelo
menos iguais às observadas em humanos aos quais foi administrada a dose recomendada de 400 mg
uma vez por dia. No ratinho fêmea, a exposição ao atazanavir com doses que produzem necrose das
células hepáticas foi 12 vezes superior à exposição em humanos a quem foi administrada a dose de
400 mg uma vez por dia. O colesterol sérico e a glucose foram minimamente a ligeiramente
aumentados em ratos, mas não em ratinhos ou cães.
Durante os estudos in vitro, o canal cardíaco de potássio humano clonado (hERG), foi inibido em 15%
numa concentração (30 μM) de atazanavir correspondente a 30 vezes a concentração de fármaco livre
na Cmax em humanos. Concentrações semelhantes de atazanavir, no estudo com fibras de Purkinje de
coelho, aumentaram em 13 % a duração do potencial de acção (APD90). As alterações
electrocardiográficas (bradicardia sinusal, prolongamento do intervalo PR, prolongamento do intervalo
QT, e prolongamento do complexo QRS) foram observadas apenas num estudo inicial de toxicidade
oral de 2 semanas realizado em cães. Estudos de toxicidade oral subsequentes de 9 meses em cães não
mostraram alterações electrocardiográficas relacionadas com o fármaco. Desconhece-se a relevância
clínica destes dados pré-clínicos. Não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste
medicamento no ser humano (ver secções 4.4 e 4.8). O potencial para prolongamento PR deve ser
considerado em casos de sobredosagem (ver secção 4.9).
Num estudo de desenvolvimento embrionário precoce e de fertilidade em ratos, o atazanavir alterou o
ciclo estral sem efeitos no acasalamento ou fertilidade. Não foram observados efeitos teratogénicos no
rato ou coelho com doses maternalmente tóxicas. Nos coelhos fêmea grávidos foram observadas
lesões graves do estômago e intestino no coelho fêmea morto ou moribundo com doses maternas 2 e
4 vezes superiores à dose mais elevada administrada no estudo definitivo de desenvolvimento
embrionário. Na avaliação do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o atazanavir produziu uma
redução transitória no peso corporal das ninhadas com doses maternas tóxicas. A exposição sistémica
ao atazanavir com doses que resultam em toxicidade materna foi, pelo menos, igual ou ligeiramente
superior à observada em humanos a quem foi administrada a dose de 400 mg uma vez por dia.
O atazanavir foi negativo num teste de Ames de mutação reversa mas induziu aberrações
cromossómicas in vitro na ausência e na presença de activação metabólica. Nos estudo in vivo em
ratos, o atazanavir não induziu micronúcleos na medula óssea, lesões no ADN no duodeno (comet
assay) nem alterou a reparação do DNA no fígado com concentrações plasmáticas e tecidulares que
excedem as que foram clastogénicas in vitro.
Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo do atazanavir em ratinhos e ratos, foi observada,
apenas em ratinhos fêmea, uma incidência aumentada de adenomas hepáticos benignos. A incidência
105
aumentada de adenomas hepáticos benignos hepáticos no ratinho fêmea foi considerada como
provavelmente secundária às alterações hepáticas citotóxicas manifestadas por necrose da célula
hepática e não foi considerada como tendo relevância para o ser humano nas exposições terapêuticas
desejadas. Não houve achados tumorigénicos no ratinho macho nem em ratos.
O atazanavir aumentou a opacidade da córnea de bovinos num estudo in vitro, indicando que pode ser
irritante ocular em contacto directo com o olho.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Aspartamo (E951)
Sacarose
Aroma de laranja baunilha contendo:
Amido de milho modificado
Dextrose
Butilhidroxitolueno (E321)
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
Após abertura: 2 meses.
6.4
Precauções especiais de conservação
Manter o frasco bem fechado.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos de polietileno de alta densidade (PEAD) com fecho de polipropileno resistente à abertura por
crianças. Cada frasco contém 180 g de REYATAZ e está acondicionado numa embalagem com uma
colher-medida.
6.6
Precauções especiais de eliminação
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/03/267/007
106
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 02 Março 2004
Data da última renovação: 02 Março 2009
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
{mês ano}
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência
Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
107
ANEXO II
A.
TITULAR(ES) DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO
RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B.
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
108
A.
TITULAR(ES) DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL(VEIS) PELA
LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do(s) fabricante(s) responsável(veis) pela libertação do lote
Bristol-Myers Squibb, Champ “Lachaud”, La Goualle, F-19250 Meymac, França
Bristol-Myers Squibb, Rue du Docteur Gilles, F-28230 Epernon, França
Bristol-Myers Squibb S.r.l., Contrada Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Itália
O folheto informativo que acompanha o medicamento deve mencionar o nome e endereço do
fabricante responsável pela libertação do lote em causa.
B.
•
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver
anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2.).
•
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO
MEDICAMENTO
Não aplicável.
•
OUTRAS CONDIÇÕES
Sistema de farmacovigilância
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado tem de assegurar que o sistema de
farmacovigilância, tal como descrito na versão 3.0 apresentada no Módulo 1.8.1. do Pedido da
Autorização de Introdução no Mercado, está implementado e em funcionamento antes e enquanto o
produto estiver no mercado.
Plano de Gestão do Risco
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado compromete-se a efectuar os estudos e as
actividades de farmacovigilância adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como
acordado na versão 1.0 do Plano de Gestão do Risco (PGR) apresentado no Módulo 1.8.2. do Pedido
da Autorização de Introdução no Mercado, assim como todas as actualizações subsequentes do PGR
acordadas pelo CHMP.
De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestão do Risco para
medicamentos de uso humano, qualquer actualização do PGR deve ser submetido ao mesmo tempo
que o Relatório Periódico de Segurança (RPS) seguinte.
Além disso, deve ser submetido um PGR actualizado.
• Quando for recebida nova informação que possa ter impacto na actual Especificação de
Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco
• No período de 60 dias após ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilância ou
minimização do risco)
• A pedido da EMEA
109
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
110
A. ROTULAGEM
111
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
TEXTO PARA A EMBALAGEM EXTERIOR (EMBALAGENS COM FRACO E BLISTER) E
TEXTO PARA RÓTULO DO FRASCO
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 100 mg cápsulas
atazanavir
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
Cada cápsula contém 100 mg de atazanavir (sob a forma de sulfato).
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Excipientes: contém lactose (consultar o folheto informativo para informações adicionais).
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Cartonagem e rótulo para embalagem com frasco (1 frasco): 60 cápsulas
Embalagem com blister: 60 cápsulas
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral.
As cápsulas devem ser deglutidas inteiras. Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL.{MM/AAAA}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Embalagem com frasco:
Não conservar acima de 25°C.
112
Embalagem com blister:
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Embalagem com frasco
60 cápsulas: EU/1/03/267/001
Embalagem com blister :
60 cápsulas: EU/1/03/267/002
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Embalagem exterior: REYATAZ 100 mg
113
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 100 mg cápsulas
atazanavir
2.
NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
4.
NÚMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
114
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
TEXTO PARA A EMBALAGEM EXTERIOR (EMBALAGENS COM FRACO E BLISTER) E
TEXTO PARA RÓTULO DO FRASCO
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 150 mg cápsulas
atazanavir
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
Cada cápsula contém 150 mg de atazanavir (sob a forma de sulfato).
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Excipientes: contém lactose (consultar o folheto informativo para informações adicionais).
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Cartonagem e rótulo para embalagem com frasco (1 frasco): 60 cápsulas
Embalagem com blister: 60 cápsulas
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral.
As cápsulas devem ser deglutidas inteiras. Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL.{MM/AAAA}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Embalagem com frasco:
Não conservar acima de 25°C.
115
Embalagem com blister:
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Embalagem com frasco
60 cápsulas: EU/1/03/267/003
Embalagem com blister :
60 cápsulas: EU/1/03/267/004
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Embalagem exterior: REYATAZ 150 mg
116
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 150 mg cápsulas
atazanavir
2.
NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
4.
NÚMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
117
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
TEXTO PARA A EMBALAGEM EXTERIOR (EMBALAGENS COM FRACO E BLISTER) E
TEXTO PARA RÓTULO DO FRASCO
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 200 mg cápsulas
atazanavir
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
Cada cápsula contém 200 mg de atazanavir (sob a forma de sulfato).
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Excipientes: contém lactose (consultar o folheto informativo para informações adicionais).
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Cartonagem e rótulo para embalagem com frasco (1 frasco): 60 cápsulas
Embalagem com blister: 60 cápsulas
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral.
As cápsulas devem ser deglutidas inteiras. Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL.{MM/AAAA}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Embalagem com frasco:
Não conservar acima de 25°C.
118
Embalagem com blister:
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Embalagem com frasco
60 cápsulas: EU/1/03/267/005
Embalagem com blister :
60 cápsulas: EU/1/03/267/006
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Embalagem exterior: REYATAZ 200 mg
119
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 200 mg cápsulas
atazanavir
2.
NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
4.
NÚMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
120
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
TEXTO PARA A EMBALAGEM EXTERIOR (EMBALAGENS COM FRACO E BLISTER) E
TEXTO PARA RÓTULO DO FRASCO
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 300 mg cápsulas
atazanavir
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
Cada cápsula contém 300 mg de atazanavir (sob a forma de sulfato).
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Excipientes: contém lactose (consultar o folheto informativo para informações adicionais).
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Cartonagem e rótulo para embalagem com frasco (1 frasco): 30 cápsulas
Cartonagem da embalagem com frasco: (3 frascos): 3 x 30 cápsulas (3 frascos de 30 cápsulas)
Rótulo da embalagem com frasco: (3 frascos): 30 cápsulas de uma embalagem múltipla contendo 3
frascos
Embalagem com blister: 30 cápsulas
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral.
As cápsulas devem ser deglutidas inteiras. Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL.{MM/AAAA}
121
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Embalagem com frasco:
Não conservar acima de 25°C.
Embalagem com blister:
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Embalagem com frasco
30 cápsulas: EU/1/03/267/008
3 x 30 cápsulas: EU/1/03/267/010
Embalagem com blister :
30 cápsulas: EU/1/03/267/009
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Embalagem exterior: REYATAZ 300 mg
122
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 300 mg cápsulas
atazanavir
2.
NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
4.
NÚMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
123
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
TEXTO PARA A EMBALAGEM EXTERIOR E PARA O RÓTULO DO FRASCO COM PÓ
ORAL
1.
NOME DO MEDICAMENTO
REYATAZ 50 mg/1,5 g pó oral
atazanavir
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
Uma colher medida de 1,5 g de pó oral contém 50 mg de atazanavir (como sulfato).
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Também contém aspartamo (E951) e sacarose (consultar o folheto informativo para informações
adicionais).
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
180 g de pó oral
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL.{MM/AAAA}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Manter o frasco bem fechado.
124
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/03/267/007
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Cartonagem: REYATAZ 50 mg/1,5 g
125
B. FOLHETO INFORMATIVO
126
FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR
REYATAZ 100 mg cápsulas
atazanavir
Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não
mencionados neste folheto, informe o seu médico.
Neste folheto:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
O que é REYATAZ e para que é utilizado
Antes de tomar REYATAZ
Como tomar REYATAZ
Efeitos secundários possíveis
Como conservar REYATAZ
Outras informações
1.
O QUE É REYATAZ E PARA QUE É UTILIZADO
REYATAZ é um medicamento antivírico (ou anti-retroviral). Pertence a um grupo de
medicamentos designados de inibidores da protease. Estes medicamentos controlam a infecção pelo
vírus da imunodeficiência humana (VIH) parando uma proteína de que o VIH necessita para se
multiplicar. Eles actuam reduzindo a quantidade de VIH no organismo o que fortalece o sistema
imunitário. Deste modo, REYATAZ reduz o risco do desenvolvimento de doenças relacionadas com a
infecção pelo VIH.
O seu médico receitou-lhe REYATAZ porque tem uma infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana (VIH), que causa a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). É usado habitualmente
em associação com outros medicamentos anti-VIH. O seu médico discutirá consigo qual a associação
destes medicamentos com REYATAZ que é mais adequada para si.
REYATAZ não é uma cura para a infecção pelo VIH. Poderá continuar a desenvolver infecções ou
outras doenças associadas à infecção pelo VIH. O tratamento com REYATAZ não reduz o risco de
transmissão do VIH a outros por contacto sexual ou por transmissão sanguínea. Tem que continuar a
tomar as precauções adequadas para evitar a transmissão do vírus a outras pessoas.
2.
ANTES DE TOMAR REYATAZ
Não tome REYATAZ
se tem alergia (hipersensibilidade) ao atazanavir ou a qualquer outro componente de
REYATAZ
se tem problemas hepáticos moderados a graves. O seu médico irá avaliar a gravidade da sua
doença hepática antes de decidir se pode tomar REYATAZ
se está a tomar algum dos seguintes medicamentos: ver também Ao tomar outros
medicamentos com REYATAZ
rifampicina, um antibiótico utilizado no tratamento da tuberculose
astemizol ou terfenadina (habitualmente utilizados no tratamento dos sintomas de alergias,
estes medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica); cisaprida (utilizado no
tratamento do refluxo gástrico, por vezes chamado de azia); pimozida (utilizado no
127
tratamento da esquizofrenia); quinidina ou bepridil (utilizados para corrigir o ritmo
cardíaco); ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (utilizado para
tratar dores de cabeça)
produtos contendo Hipericão (uma preparação à base de plantas contendo Hypericum
perforatum)
triazolam e midazolam oral (administrado pela boca) (utilizados para ajudar a dormir e/ou
aliviar a ansiedade).
Informe o seu médico se alguma das situações acima mencionadas se aplicar.
Tome especial cuidado com REYATAZ
Algumas pessoas irão necessitar de atenção especial antes ou durante a administração de REYATAZ.
Antes de tomar este medicamento, certifique-se que o seu médico sabe:
se tem hepatite B ou C
se tem hemofilia do tipo A ou B
se tem diabetes
se necessita de fazer hemodiálise
se está a tomar contraceptivos orais ("pílula") para evitar uma gravidez
se está a tomar omeprazol ou outros inibidores da bomba de protões (utilizados para tratar
doenças relacionadas com a acidez no estômago)
se notar alterações na gordura corporal. Nos doentes a receber terapêutica anti-retrovírica pode
ocorrer redistribuição, acumulação ou perda de gordura corporal.
Em doentes a tomar REYATAZ foram comunicadas pedras nos rins. Se desenvolver sinais ou
sintomas de pedras nos rins (dor no seu lado, sangue na urina, dor quando urina), por favor informe o
seu médico imediatamente.
Em alguns doentes com infecção avançada por VIH (SIDA) e história de infecção oportunista, podem
ocorrer sinais e sintomas de inflamação resultantes de infecções anteriores, pouco tempo após o início
do tratamento anti-VIH. Pensa-se que estes sintomas se devem a um aumento da resposta imunitária
do organismo, habilitando-o a combater infecções que possam ter existido sem sintomas evidentes. Se
notar quaisquer sintomas de infecção, por favor informe imediatamente o seu médico.
Alguns doentes em terapêutica anti-retroviral combinada podem desenvolver uma doença óssea
chamada osteonecrose (morte do tecido ósseo provocada por falta de afluxo de sangue ao osso). A
duração da terapêutica anti-retroviral combinada, a utilização de corticosteróides, o consumo de
álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado, entre outros, podem ser
alguns dos inúmeros factores de risco para o desenvolvimento desta doença. Os sinais de osteonecrose
são rigidez, mal-estar e dores nas articulações (especialmente na anca, joelho e ombro) e dificuldade
de movimentos. Informe o seu médico se notar qualquer um destes sintomas.
A hiperbilirrubinemia (um aumento do nível de bilirrubina no sangue) tem ocorrido em doentes a
tomar REYATAZ. Os sinais podem ser um ligeiro amarelecimento da pele ou dos olhos. Se notar
algum destes sintomas, informe o seu médico.
Se notar uma alteração no modo como o seu coração bate (alterações no ritmo cardíaco), informe o seu
médico.
Ao tomar REYATAZ com outros medicamentos
Alguns medicamentos não se podem tomar com REYATAZ: rifampicina, um antibiótico utilizado no
tratamento da tuberculose, astemizol ou terfenadina (habitualmente utilizados no tratamento dos
sintomas de alergias, estes medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica); cisaprida
(utilizado no tratamento do refluxo gástrico, por vezes chamado de azia); pimozida (utilizado no
tratamento da esquizofrenia); quinidina ou bepridil (utilizados para corrigir o ritmo cardíaco);
ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (utilizado para tratar dores de cabeça
128
das enxaquecas), produtos contendo Hipericão (uma preparação à base de plantas contendo Hypericum
perforatum), triazolam e midazolam oral (administrado pela boca) (utilizados para ajudar a dormir)
(ver secção 2, em Não tome REYATAZ).
Há outros medicamentos que não se devem misturar com REYATAZ. Informe o seu médico se estiver
a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem
receita médica, sendo especialmente importante mencionar os seguintes:
outros medicamentos para o tratamento da infecção pelo VIH
sildenafil (utilizado pelos indivíduos do sexo masculino para tratar a impotência (disfunção
eréctil))
contraceptivos orais ("pílula")
medicamentos utilizados para tratar doenças relacionadas com a acidez gástrica (por ex.
antiácidos, bloqueadores H2 e inibidores da bomba de protões)
medicamentos para baixar a pressão sanguínea, para reduzir a frequência cardíaca ou para
corrigir o ritmo cardíaco
sinvastatina, lovastatina e atorvastatina (utilizados para reduzir o colesterol sanguíneo)
nevirapina e efavirenz (utilizados para tratar o VIH)
ciclosporina, tacrolimus e sirolimus (medicamentos para diminuir os efeitos do sistema
imunitário do organismo)
alguns antibióticos (rifabutina, claritromicina)
cetoconazol, itraconazol e voriconazol (antifúngicos)
varfarina (anticoagulante, utilizado para reduzir os coágulos sanguíneos)
irinotecano (utilizado para tratar o cancro)
fármacos sedativos (por ex. midazolam administrado por injecção)
buprenorfina (utilizado para tratar a dependência opióide e a dor).
Alguns medicamentos podem interagir com ritonavir, um medicamento que é tomado com o
REYATAZ. É importante informar o médico no caso de estar a tomar fluticasona ou budesonida
(administrados por via nasal ou inalados para tratar sintomas alérgicos ou asma).
Ao tomar REYATAZ com alimentos e bebidas
É importante que tome REYATAZ com alimentos (uma refeição ou um lanche substancial) uma vez
que tal irá ajudar o organismo a absorver o medicamento.
Gravidez e aleitamento
Informe o seu médico se está grávida ou a planear engravidar. Informe também o médico se está a
amamentar. Recomenda-se que as mulheres infectadas com VIH não amamentem porque o vírus pode
ser transmitido pelo leite.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Se
sentir tonturas ou sensação de cabeça leve, contacte imediatamente o médico.
Informações importantes sobre alguns componentes de REYATAZ
Se foi informado pelo médico que tem intolerância a alguns açúcares (e.g. lactose), contacte-o antes de
tomar este medicamento.
3.
COMO TOMAR REYATAZ
Tomar REYATAZ sempre de acodo com as indicações do médico. Fale com o seu médico se tiver
dúvidas. Deste modo poderá garantir que o medicamento é eficaz e reduzir o risco do vírus
desenvolver resistência ao tratamento.
129
A dose habitual de REYATAZ cápsulas no adulto é de 300 mg uma vez por dia com 100 mg de
ritonavir uma vez por dia e com alimentos, em associação com outros medicamentos para o
tratamento do VIH. O seu médico poderá ajustar a dose de REYATAZ de acordo com a terapêutica
para o tratamento do VIH.
Tome REYATAZ cápsulas com alimentos (uma refeição ou um lanche substancial). Engula as
cápsulas inteiras. Não abra as cápsulas.
Se tomar mais REYATAZ do que deveria
Se, por acidente, tiver tomado mais REYATAZ cápsulas do que o recomendado pelo médico,
contacte, de imediato, o médico que o está a acompanhar no tratamento do VIH ou o hospital mais
próximo para se aconselhar.
Caso se tenha esquecido de tomar REYATAZ
Se não tomou uma dose, tome a dose em falta, com alimentos, logo que possível e depois tome a dose
seguinte à hora prevista. Se está quase na hora da dose seguinte, não tome a dose em falta. Espere e
tome a dose seguinte à hora prevista. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que
se esqueceu de tomar.
Se parar de tomar REYATAZ
Não pare de tomar REYATAZ sem indicação do seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como todos os medicamentos, REYATAZ pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se
manifestam em todas as pessoas. Ao tratar a infecção pelo VIH nem sempre é fácil saber quais os
efeitos secundários causados por REYATAZ, por outros medicamentos que esteja a tomar ou pela
própria infecção pelo VIH. Informe o seu médico de quaisquer alterações na sua saúde.
As frequências dos efeitos secundários são definidas da seguinte forma:
muito frequentes:
afectam mais de 1 utilizador em cada 10
frequentes:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 100
pouco frequentes:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 1.000
raros:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 10.000
muito raros:
afectam menos de 1 utilizador em cada 10.000
desconhecido:
a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis
Os doentes tratados com REYATAZ comunicaram os seguintes efeitos secundários:
Frequentes:
dor de cabeça
icterícia ocular (presença de coloração amarelada que se observa na parte branca dos olhos)
vómitos, diarreia, dor abdominal (dor no estômago ou desconforto), náuseas, dispepsia
(indigestão)
icterícia (amarelecimento da pele e/ou olhos)
erupção cutânea
síndrome de lipodistrofia (alterações no corpo devido a redistribuição da gordura, acumulação
ou perda da gordura corporal), fadiga (cansaço extremo)
130
Pouco frequentes:
neuropatia periférica (dormência, fraqueza, formigueiro ou dor nos braços e pernas)
hipersensibilidade (reacção alérgica)
astenia (cansaço não habitual ou fraqueza)
perda de peso, ganho de peso, anorexia (perda de apetite), apetite aumentado
depressão, ansiedade, perturbação do sono
desorientação, amnésia (perda de memória), tonturas, sonolência (adormecimento), sonhos
estranhos
síncope (desmaio), hipertensão (pressão arterial elevada)
dispneia (dificuldade em respirar)
pancreatite (inflamação do pâncreas), gastrite (inflamação do estômago), estomatite aftosa
(úlceras na boca e bolhas), disgeusia (perturbação do paladar), flatulência (gases), boca seca,
distensão abdominal
hepatite (inflamação do fígado)
urticária (erupção cutânea com prurido), alopecia (queda de cabelo não habitual ou
enfraquecimento), prurido (comichão)
atrofia muscular (redução dos músculos), artralgia (dor nas articulações), mialgia (dor muscular
contínua)
nefrolitíase (formação de pedras nos rins), hematúria (sangue na urina), proteinúria (excesso de
proteína na urina), polaquiúria (urinar com maior frequência)
ginecomastia (aumento da mama no homem)
dor no peito, mal-estar (não se sentir bem), febre
insónia (dificuldade em dormir)
Raros:
perturbação da marcha (maneira de caminhar alterada)
edema (inchaço), palpitações (batimento cardíaco rápido ou irregular)
hepatosplenomegalia (aumento do fígado e baço)
erupção cutânea vesiculobolhosa (acumulação visível de líquido debaixo da pele), eczema
(erupção cutânea), vasodilatação (dilatação dos vasos sanguíneos)
miopatia (dor muscular contínua, fadiga ou fraqueza muscular, não causada pelo exercício)
dor renal
Desconhecido:
torsades de pointes (batimento cardíaco irregular potencialmente fatal)
prolongamento do QTc (batimento cardíaco irregular)
diabetes mellitus (o organismo não consegue remover o açúcar do sangue de modo normal)
hiperglicemia (níveis elevados de açúcar no sangue)
nefrolitíase (pedras nos rins)
perturbações da vesícula biliar (cálculos e inflamação da vesícula)
Os indivíduos com hemofilia do tipo A ou B podem notar um aumento das hemorragias.
Foi comunicado aumento do açúcar no sangue e desenvolvimento, ou agravamento, de diabetes em
indivíduos a tomar inibidores da protease. Também foram comunicados batimentos cardíacos não
usuais em doentes a utilizar REYATAZ.
Foram observadas alterações na gordura corporal em alguns doentes medicados com terapêutica antiretroviral. Estas alterações incluem aumento da quantidade de gordura na região superior das costas e
do pescoço ("pescoço de búfalo"), seios e em volta do abdómen ("barriga"). Pode também acontecer
perda de gordura das pernas, braços e face. Actualmente não são conhecidas as causas e os efeitos
destas situações na saúde, a longo prazo.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não
mencionados neste folheto, informe o médico ou enfermeiro.
5.
COMO CONSERVAR REYATAZ
131
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não utilize REYATAZ após o prazo de validade impresso no rótulo, na embalagem exterior ou
no blister. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Não conservar acima de 25ºC.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu
farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a
proteger o ambiente.
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de REYATAZ
A substância activa é o atazanavir. Cada cápsula contém 100 mg de atazanavir (como sulfato).
Os outros componentes são crospovidona, lactose monohidratada e estearato de magnésio. O invólucro
da cápsula e a tinta de impressão contêm gelatina, goma laca, hidróxido de amónio, simeticone,
propilenoglicol, indigotina (E132) e dióxido de titânio (E171).
Qual o aspecto de REYATAZ e conteúdo da embalagem
Cada cápsula de REYATAZ 100 mg contem 100 mg de atazanavir.
Cápsula opaca, azul e branca, impressa com tinta branca e azul, com "BMS 100 mg" numa metade e
"3623" na outra metade.
REYATAZ 100 mg cápsulas são fornecidas em frascos de 60 cápsulas.
REYATAZ 100 mg cápsulas também são fornecidas em embalagens de blisters de 60 cápsulas.
REYATAZ também existe como pó oral para os doentes que têm dificuldade em engolir cápsulas.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações em todos os países.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado de REYATAZ é:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
O Fabricante de REYATAZ é:
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac
França
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Rue du Docteur Gilles
F-28230 Epernon
França
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Itália
132
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular
da Autorização de Introdução no Mercado:
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
България
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV
Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA
Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH
Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Slovenija
Ireland
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Ísland
VISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
133
Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB
Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Este folheto foi aprovado pela última vez em {data}
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência
Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
134
FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR
REYATAZ 150 mg cápsulas
atazanavir
Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não
mencionados neste folheto, informe o seu médico.
Neste folheto:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
O que é REYATAZ e para que é utilizado
Antes de tomar REYATAZ
Como tomar REYATAZ
Efeitos secundários possíveis
Como conservar REYATAZ
Outras informações
1.
O QUE É REYATAZ E PARA QUE É UTILIZADO
REYATAZ é um medicamento antivírico (ou anti-retroviral). Pertence a um grupo de
medicamentos designados de inibidores da protease. Estes medicamentos controlam a infecção pelo
vírus da imunodeficiência humana (VIH) parando uma proteína de que o VIH necessita para se
multiplicar. Eles actuam reduzindo a quantidade de VIH no organismo o que fortalece o sistema
imunitário. Deste modo, REYATAZ reduz o risco do desenvolvimento de doenças relacionadas com a
infecção pelo VIH.
O seu médico receitou-lhe REYATAZ porque tem uma infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana (VIH), que causa a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). É usado habitualmente
em associação com outros medicamentos anti-VIH. O seu médico discutirá consigo qual a associação
destes medicamentos com REYATAZ que é mais adequada para si.
REYATAZ não é uma cura para a infecção pelo VIH. Poderá continuar a desenvolver infecções ou
outras doenças associadas à infecção pelo VIH. O tratamento com REYATAZ não reduz o risco de
transmissão do VIH a outros por contacto sexual ou por transmissão sanguínea. Tem que continuar a
tomar as precauções adequadas para evitar a transmissão do vírus a outras pessoas.
2.
ANTES DE TOMAR REYATAZ
Não tome REYATAZ
se tem alergia (hipersensibilidade) ao atazanavir ou a qualquer outro componente de
REYATAZ
se tem problemas hepáticos moderados a graves. O seu médico irá avaliar a gravidade da sua
doença hepática antes de decidir se pode tomar REYATAZ
se está a tomar algum dos seguintes medicamentos: ver também Ao tomar outros
medicamentos com REYATAZ
rifampicina, um antibiótico utilizado no tratamento da tuberculose
astemizol ou terfenadina (habitualmente utilizados no tratamento dos sintomas de alergias,
estes medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica); cisaprida (utilizado no
tratamento do refluxo gástrico, por vezes chamado de azia); pimozida (utilizado no
135
tratamento da esquizofrenia); quinidina ou bepridil (utilizados para corrigir o ritmo
cardíaco); ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (utilizado para
tratar dores de cabeça)
produtos contendo Hipericão (uma preparação à base de plantas contendo Hypericum
perforatum)
triazolam e midazolam oral (administrado pela boca) (utilizados para ajudar a dormir e/ou
aliviar a ansiedade).
Informe o seu médico se alguma das situações acima mencionadas se aplicar.
Tome especial cuidado com REYATAZ
Algumas pessoas irão necessitar de atenção especial antes ou durante a administração de REYATAZ.
Antes de tomar este medicamento, certifique-se que o seu médico sabe:
se tem hepatite B ou C
se tem hemofilia do tipo A ou B
se tem diabetes
se necessita de fazer hemodiálise
se está a tomar contraceptivos orais ("pílula") para evitar uma gravidez
se está a tomar omeprazol ou outros inibidores da bomba de protões (utilizados para tratar
doenças relacionadas com a acidez no estômago)
se notar alterações na gordura corporal. Nos doentes a receber terapêutica anti-retrovírica pode
ocorrer redistribuição, acumulação ou perda de gordura corporal.
Em doentes a tomar REYATAZ foram comunicadas pedras nos rins. Se desenvolver sinais ou
sintomas de pedras nos rins (dor no seu lado, sangue na urina, dor quando urina), por favor informe o
seu médico imediatamente.
Em alguns doentes com infecção avançada por VIH (SIDA) e história de infecção oportunista, podem
ocorrer sinais e sintomas de inflamação resultantes de infecções anteriores, pouco tempo após o início
do tratamento anti-VIH. Pensa-se que estes sintomas se devem a um aumento da resposta imunitária
do organismo, habilitando-o a combater infecções que possam ter existido sem sintomas evidentes. Se
notar quaisquer sintomas de infecção, por favor informe imediatamente o seu médico.
Alguns doentes em terapêutica anti-retroviral combinada podem desenvolver uma doença óssea
chamada osteonecrose (morte do tecido ósseo provocada por falta de afluxo de sangue ao osso). A
duração da terapêutica anti-retroviral combinada, a utilização de corticosteróides, o consumo de
álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado, entre outros, podem ser
alguns dos inúmeros factores de risco para o desenvolvimento desta doença. Os sinais de osteonecrose
são rigidez, mal-estar e dores nas articulações (especialmente na anca, joelho e ombro) e dificuldade
de movimentos. Informe o seu médico se notar qualquer um destes sintomas.
A hiperbilirrubinemia (um aumento do nível de bilirrubina no sangue) tem ocorrido em doentes a
tomar REYATAZ. Os sinais podem ser um ligeiro amarelecimento da pele ou dos olhos. Se notar
algum destes sintomas, informe o seu médico.
Se notar uma alteração no modo como o seu coração bate (alterações no ritmo cardíaco), informe o seu
médico.
Ao tomar REYATAZ com outros medicamentos
Alguns medicamentos não se podem tomar com REYATAZ: rifampicina, um antibiótico utilizado no
tratamento da tuberculose, astemizol ou terfenadina (habitualmente utilizados no tratamento dos
sintomas de alergias, estes medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica); cisaprida
(utilizado no tratamento do refluxo gástrico, por vezes chamado de azia); pimozida (utilizado no
tratamento da esquizofrenia); quinidina ou bepridil (utilizados para corrigir o ritmo cardíaco);
ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (utilizado para tratar dores de cabeça
136
das enxaquecas), produtos contendo Hipericão (uma preparação à base de plantas contendo Hypericum
perforatum), triazolam e midazolam oral (administrado pela boca) (utilizados para ajudar a dormir)
(ver secção 2, em Não tome REYATAZ).
Há outros medicamentos que não se devem misturar com REYATAZ. Informe o seu médico se estiver
a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem
receita médica, sendo especialmente importante mencionar os seguintes:
outros medicamentos para o tratamento da infecção pelo VIH
sildenafil (utilizado pelos indivíduos do sexo masculino para tratar a impotência (disfunção
eréctil))
contraceptivos orais ("pílula")
medicamentos utilizados para tratar doenças relacionadas com a acidez gástrica (por ex.
antiácidos, bloqueadores H2 e inibidores da bomba de protões)
medicamentos para baixar a pressão sanguínea, para reduzir a frequência cardíaca ou para
corrigir o ritmo cardíaco
sinvastatina, lovastatina e atorvastatina (utilizados para reduzir o colesterol sanguíneo)
nevirapina e efavirenz (utilizados para tratar o VIH)
ciclosporina, tacrolimus e sirolimus (medicamentos para diminuir os efeitos do sistema
imunitário do organismo)
alguns antibióticos (rifabutina, claritromicina)
cetoconazol, itraconazol e voriconazol (antifúngicos)
varfarina (anticoagulante, utilizado para reduzir os coágulos sanguíneos)
irinotecano (utilizado para tratar o cancro)
fármacos sedativos (por ex. midazolam administrado por injecção)
buprenorfina (utilizado para tratar a dependência opióide e a dor).
Alguns medicamentos podem interagir com ritonavir, um medicamento que é tomado com o
REYATAZ. É importante informar o médico no caso de estar a tomar fluticasona ou budesonida
(administrados por via nasal ou inalados para tratar sintomas alérgicos ou asma).
Ao tomar REYATAZ com alimentos e bebidas
É importante que tome REYATAZ com alimentos (uma refeição ou um lanche substancial) uma vez
que tal irá ajudar o organismo a absorver o medicamento.
Gravidez e aleitamento
Informe o seu médico se está grávida ou a planear engravidar. Informe também o médico se está a
amamentar. Recomenda-se que as mulheres infectadas com VIH não amamentem porque o vírus pode
ser transmitido pelo leite.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Se
sentir tonturas ou sensação de cabeça leve, contacte imediatamente o médico.
Informações importantes sobre alguns componentes de REYATAZ
Se foi informado pelo médico que tem intolerância a alguns açúcares (e.g. lactose), contacte-o antes de
tomar este medicamento.
3.
COMO TOMAR REYATAZ
Tomar REYATAZ sempre de acodo com as indicações do médico. Fale com o seu médico se tiver
dúvidas. Deste modo poderá garantir que o medicamento é eficaz e reduzir o risco do vírus
desenvolver resistência ao tratamento.
137
A dose habitual de REYATAZ cápsulas no adulto é de 300 mg uma vez por dia com 100 mg de
ritonavir uma vez por dia e com alimentos, em associação com outros medicamentos para o
tratamento do VIH. O seu médico poderá ajustar a dose de REYATAZ de acordo com a terapêutica
para o tratamento do VIH.
Tome REYATAZ cápsulas com alimentos (uma refeição ou um lanche substancial). Engula as
cápsulas inteiras. Não abra as cápsulas.
Se tomar mais REYATAZ do que deveria
Se, por acidente, tiver tomado mais REYATAZ cápsulas do que o recomendado pelo médico,
contacte, de imediato, o médico que o está a acompanhar no tratamento do VIH ou o hospital mais
próximo para se aconselhar.
Caso se tenha esquecido de tomar REYATAZ
Se não tomou uma dose, tome a dose em falta, com alimentos, logo que possível e depois tome a dose
seguinte à hora prevista. Se está quase na hora da dose seguinte, não tome a dose em falta. Espere e
tome a dose seguinte à hora prevista. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que
se esqueceu de tomar.
Se parar de tomar REYATAZ
Não pare de tomar REYATAZ sem indicação do seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como todos os medicamentos, REYATAZ pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se
manifestam em todas as pessoas. Ao tratar a infecção pelo VIH nem sempre é fácil saber quais os
efeitos secundários causados por REYATAZ, por outros medicamentos que esteja a tomar ou pela
própria infecção pelo VIH. Informe o seu médico de quaisquer alterações na sua saúde.
As frequências dos efeitos secundários são definidas da seguinte forma:
muito frequentes:
afectam mais de 1 utilizador em cada 10
frequentes:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 100
pouco frequentes:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 1.000
raros:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 10.000
muito raros:
afectam menos de 1 utilizador em cada 10.000
desconhecido:
a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis
Os doentes tratados com REYATAZ comunicaram os seguintes efeitos secundários:
Frequentes:
dor de cabeça
icterícia ocular (presença de coloração amarelada que se observa na parte branca dos olhos)
vómitos, diarreia, dor abdominal (dor no estômago ou desconforto), náuseas, dispepsia
(indigestão)
icterícia (amarelecimento da pele e/ou olhos)
erupção cutânea
síndrome de lipodistrofia (alterações no corpo devido a redistribuição da gordura, acumulação
ou perda da gordura corporal), fadiga (cansaço extremo)
138
Pouco frequentes:
neuropatia periférica (dormência, fraqueza, formigueiro ou dor nos braços e pernas)
hipersensibilidade (reacção alérgica)
astenia (cansaço não habitual ou fraqueza)
perda de peso, ganho de peso, anorexia (perda de apetite), apetite aumentado
depressão, ansiedade, perturbação do sono
desorientação, amnésia (perda de memória), tonturas, sonolência (adormecimento), sonhos
estranhos
síncope (desmaio), hipertensão (pressão arterial elevada)
dispneia (dificuldade em respirar)
pancreatite (inflamação do pâncreas), gastrite (inflamação do estômago), estomatite aftosa
(úlceras na boca e bolhas), disgeusia (perturbação do paladar), flatulência (gases), boca seca,
distensão abdominal
hepatite (inflamação do fígado)
urticária (erupção cutânea com prurido), alopecia (queda de cabelo não habitual ou
enfraquecimento), prurido (comichão)
atrofia muscular (redução dos músculos), artralgia (dor nas articulações), mialgia (dor muscular
contínua)
nefrolitíase (formação de pedras nos rins), hematúria (sangue na urina), proteinúria (excesso de
proteína na urina), polaquiúria (urinar com maior frequência)
ginecomastia (aumento da mama no homem)
dor no peito, mal-estar (não se sentir bem), febre
insónia (dificuldade em dormir)
Raros:
perturbação da marcha (maneira de caminhar alterada)
edema (inchaço), palpitações (batimento cardíaco rápido ou irregular)
hepatosplenomegalia (aumento do fígado e baço)
erupção cutânea vesiculobolhosa (acumulação visível de líquido debaixo da pele), eczema
(erupção cutânea), vasodilatação (dilatação dos vasos sanguíneos)
miopatia (dor muscular contínua, fadiga ou fraqueza muscular, não causada pelo exercício)
dor renal
Desconhecido:
torsades de pointes (batimento cardíaco irregular potencialmente fatal)
prolongamento do QTc (batimento cardíaco irregular)
diabetes mellitus (o organismo não consegue remover o açúcar do sangue de modo normal)
hiperglicemia (níveis elevados de açúcar no sangue)
nefrolitíase (pedras nos rins)
perturbações da vesícula biliar (cálculos e inflamação da vesícula)
Os indivíduos com hemofilia do tipo A ou B podem notar um aumento das hemorragias.
Foi comunicado aumento do açúcar no sangue e desenvolvimento, ou agravamento, de diabetes em
indivíduos a tomar inibidores da protease. Também foram comunicados batimentos cardíacos não
usuais em doentes a utilizar REYATAZ.
Foram observadas alterações na gordura corporal em alguns doentes medicados com terapêutica antiretroviral. Estas alterações incluem aumento da quantidade de gordura na região superior das costas e
do pescoço ("pescoço de búfalo"), seios e em volta do abdómen ("barriga"). Pode também acontecer
perda de gordura das pernas, braços e face. Actualmente não são conhecidas as causas e os efeitos
destas situações na saúde, a longo prazo.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não
mencionados neste folheto, informe o médico ou enfermeiro.
5.
COMO CONSERVAR REYATAZ
139
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não utilize REYATAZ após o prazo de validade impresso no rótulo, na embalagem exterior ou
no blister. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Não conservar acima de 25ºC.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu
farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a
proteger o ambiente.
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de REYATAZ
A substância activa é o atazanavir. Cada cápsula contém 150 mg de atazanavir (como sulfato).
Os outros componentes são crospovidona, lactose monohidratada e estearato de magnésio. O invólucro
da cápsula e a tinta de impressão contêm gelatina, goma laca, hidróxido de amónio, simeticone,
propilenoglicol, indigotina (E132) e dióxido de titânio (E171).
Qual o aspecto de REYATAZ e conteúdo da embalagem
Cada cápsula de REYATAZ 150 mg contem 150 mg de atazanavir.
Cápsula opaca, azul e azul esmalte, impressa com tinta branca e azul, com "BMS 150 mg" numa
metade e "3624" na outra metade.
REYATAZ 150 mg cápsulas são fornecidas em frascos de 60 cápsulas.
REYATAZ 150 mg cápsulas também são fornecidas em embalagens de blisters de 60 cápsulas.
REYATAZ também existe como pó oral para os doentes que têm dificuldade em engolir cápsulas.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações em todos os países.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado de REYATAZ é:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
O Fabricante de REYATAZ é:
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac
França
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Rue du Docteur Gilles
F-28230 Epernon
França
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Itália
140
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular
da Autorização de Introdução no Mercado:
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
България
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV
Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA
Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH
Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Slovenija
Ireland
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Ísland
VISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
141
Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB
Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Este folheto foi aprovado pela última vez em {data}
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência
Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
142
FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR
REYATAZ 200 mg cápsulas
atazanavir
Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não
mencionados neste folheto, informe o seu médico.
Neste folheto:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
O que é REYATAZ e para que é utilizado
Antes de tomar REYATAZ
Como tomar REYATAZ
Efeitos secundários possíveis
Como conservar REYATAZ
Outras informações
1.
O QUE É REYATAZ E PARA QUE É UTILIZADO
REYATAZ é um medicamento antivírico (ou anti-retroviral). Pertence a um grupo de
medicamentos designados de inibidores da protease. Estes medicamentos controlam a infecção pelo
vírus da imunodeficiência humana (VIH) parando uma proteína de que o VIH necessita para se
multiplicar. Eles actuam reduzindo a quantidade de VIH no organismo o que fortalece o sistema
imunitário. Deste modo, REYATAZ reduz o risco do desenvolvimento de doenças relacionadas com a
infecção pelo VIH.
O seu médico receitou-lhe REYATAZ porque tem uma infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana (VIH), que causa a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). É usado habitualmente
em associação com outros medicamentos anti-VIH. O seu médico discutirá consigo qual a associação
destes medicamentos com REYATAZ que é mais adequada para si.
REYATAZ não é uma cura para a infecção pelo VIH. Poderá continuar a desenvolver infecções ou
outras doenças associadas à infecção pelo VIH. O tratamento com REYATAZ não reduz o risco de
transmissão do VIH a outros por contacto sexual ou por transmissão sanguínea. Tem que continuar a
tomar as precauções adequadas para evitar a transmissão do vírus a outras pessoas.
2.
ANTES DE TOMAR REYATAZ
Não tome REYATAZ
se tem alergia (hipersensibilidade) ao atazanavir ou a qualquer outro componente de
REYATAZ
se tem problemas hepáticos moderados a graves. O seu médico irá avaliar a gravidade da sua
doença hepática antes de decidir se pode tomar REYATAZ
se está a tomar algum dos seguintes medicamentos: ver também Ao tomar outros
medicamentos com REYATAZ
rifampicina, um antibiótico utilizado no tratamento da tuberculose
astemizol ou terfenadina (habitualmente utilizados no tratamento dos sintomas de alergias,
estes medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica); cisaprida (utilizado no
tratamento do refluxo gástrico, por vezes chamado de azia); pimozida (utilizado no
143
tratamento da esquizofrenia); quinidina ou bepridil (utilizados para corrigir o ritmo
cardíaco); ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (utilizado para
tratar dores de cabeça)
produtos contendo Hipericão (uma preparação à base de plantas contendo Hypericum
perforatum)
triazolam e midazolam oral (administrado pela boca) (utilizados para ajudar a dormir e/ou
aliviar a ansiedade).
Informe o seu médico se alguma das situações acima mencionadas se aplicar.
Tome especial cuidado com REYATAZ
Algumas pessoas irão necessitar de atenção especial antes ou durante a administração de REYATAZ.
Antes de tomar este medicamento, certifique-se que o seu médico sabe:
se tem hepatite B ou C
se tem hemofilia do tipo A ou B
se tem diabetes
se necessita de fazer hemodiálise
se está a tomar contraceptivos orais ("pílula") para evitar uma gravidez
se está a tomar omeprazol ou outros inibidores da bomba de protões (utilizados para tratar
doenças relacionadas com a acidez no estômago)
se notar alterações na gordura corporal. Nos doentes a receber terapêutica anti-retrovírica pode
ocorrer redistribuição, acumulação ou perda de gordura corporal.
Em doentes a tomar REYATAZ foram comunicadas pedras nos rins. Se desenvolver sinais ou
sintomas de pedras nos rins (dor no seu lado, sangue na urina, dor quando urina), por favor informe o
seu médico imediatamente.
Em alguns doentes com infecção avançada por VIH (SIDA) e história de infecção oportunista, podem
ocorrer sinais e sintomas de inflamação resultantes de infecções anteriores, pouco tempo após o início
do tratamento anti-VIH. Pensa-se que estes sintomas se devem a um aumento da resposta imunitária
do organismo, habilitando-o a combater infecções que possam ter existido sem sintomas evidentes. Se
notar quaisquer sintomas de infecção, por favor informe imediatamente o seu médico.
Alguns doentes em terapêutica anti-retroviral combinada podem desenvolver uma doença óssea
chamada osteonecrose (morte do tecido ósseo provocada por falta de afluxo de sangue ao osso). A
duração da terapêutica anti-retroviral combinada, a utilização de corticosteróides, o consumo de
álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado, entre outros, podem ser
alguns dos inúmeros factores de risco para o desenvolvimento desta doença. Os sinais de osteonecrose
são rigidez, mal-estar e dores nas articulações (especialmente na anca, joelho e ombro) e dificuldade
de movimentos. Informe o seu médico se notar qualquer um destes sintomas.
A hiperbilirrubinemia (um aumento do nível de bilirrubina no sangue) tem ocorrido em doentes a
tomar REYATAZ. Os sinais podem ser um ligeiro amarelecimento da pele ou dos olhos. Se notar
algum destes sintomas, informe o seu médico.
Se notar uma alteração no modo como o seu coração bate (alterações no ritmo cardíaco), informe o seu
médico.
Ao tomar REYATAZ com outros medicamentos
Alguns medicamentos não se podem tomar com REYATAZ: rifampicina, um antibiótico utilizado no
tratamento da tuberculose, astemizol ou terfenadina (habitualmente utilizados no tratamento dos
sintomas de alergias, estes medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica); cisaprida
(utilizado no tratamento do refluxo gástrico, por vezes chamado de azia); pimozida (utilizado no
tratamento da esquizofrenia); quinidina ou bepridil (utilizados para corrigir o ritmo cardíaco);
ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (utilizado para tratar dores de cabeça
144
das enxaquecas), produtos contendo Hipericão (uma preparação à base de plantas contendo Hypericum
perforatum), triazolam e midazolam oral (administrado pela boca) (utilizados para ajudar a dormir)
(ver secção 2, em Não tome REYATAZ).
Há outros medicamentos que não se devem misturar com REYATAZ. Informe o seu médico se estiver
a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem
receita médica, sendo especialmente importante mencionar os seguintes:
outros medicamentos para o tratamento da infecção pelo VIH
sildenafil (utilizado pelos indivíduos do sexo masculino para tratar a impotência (disfunção
eréctil))
contraceptivos orais ("pílula")
medicamentos utilizados para tratar doenças relacionadas com a acidez gástrica (por ex.
antiácidos, bloqueadores H2 e inibidores da bomba de protões)
medicamentos para baixar a pressão sanguínea, para reduzir a frequência cardíaca ou para
corrigir o ritmo cardíaco
sinvastatina, lovastatina e atorvastatina (utilizados para reduzir o colesterol sanguíneo)
nevirapina e efavirenz (utilizados para tratar o VIH)
ciclosporina, tacrolimus e sirolimus (medicamentos para diminuir os efeitos do sistema
imunitário do organismo)
alguns antibióticos (rifabutina, claritromicina)
cetoconazol, itraconazol e voriconazol (antifúngicos)
varfarina (anticoagulante, utilizado para reduzir os coágulos sanguíneos)
irinotecano (utilizado para tratar o cancro)
fármacos sedativos (por ex. midazolam administrado por injecção)
buprenorfina (utilizado para tratar a dependência opióide e a dor).
Alguns medicamentos podem interagir com ritonavir, um medicamento que é tomado com o
REYATAZ. É importante informar o médico no caso de estar a tomar fluticasona ou budesonida
(administrados por via nasal ou inalados para tratar sintomas alérgicos ou asma).
Ao tomar REYATAZ com alimentos e bebidas
É importante que tome REYATAZ com alimentos (uma refeição ou um lanche substancial) uma vez
que tal irá ajudar o organismo a absorver o medicamento.
Gravidez e aleitamento
Informe o seu médico se está grávida ou a planear engravidar. Informe também o médico se está a
amamentar. Recomenda-se que as mulheres infectadas com VIH não amamentem porque o vírus pode
ser transmitido pelo leite.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Se
sentir tonturas ou sensação de cabeça leve, contacte imediatamente o médico.
Informações importantes sobre alguns componentes de REYATAZ
Se foi informado pelo médico que tem intolerância a alguns açúcares (e.g. lactose), contacte-o antes de
tomar este medicamento.
3.
COMO TOMAR REYATAZ
Tomar REYATAZ sempre de acodo com as indicações do médico. Fale com o seu médico se tiver
dúvidas. Deste modo poderá garantir que o medicamento é eficaz e reduzir o risco do vírus
desenvolver resistência ao tratamento.
145
A dose habitual de REYATAZ cápsulas no adulto é de 300 mg uma vez por dia com 100 mg de
ritonavir uma vez por dia e com alimentos, em associação com outros medicamentos para o
tratamento do VIH. O seu médico poderá ajustar a dose de REYATAZ de acordo com a terapêutica
para o tratamento do VIH.
Tome REYATAZ cápsulas com alimentos (uma refeição ou um lanche substancial). Engula as
cápsulas inteiras. Não abra as cápsulas.
Se tomar mais REYATAZ do que deveria
Se, por acidente, tiver tomado mais REYATAZ cápsulas do que o recomendado pelo médico,
contacte, de imediato, o médico que o está a acompanhar no tratamento do VIH ou o hospital mais
próximo para se aconselhar.
Caso se tenha esquecido de tomar REYATAZ
Se não tomou uma dose, tome a dose em falta, com alimentos, logo que possível e depois tome a dose
seguinte à hora prevista. Se está quase na hora da dose seguinte, não tome a dose em falta. Espere e
tome a dose seguinte à hora prevista. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que
se esqueceu de tomar.
Se parar de tomar REYATAZ
Não pare de tomar REYATAZ sem indicação do seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como todos os medicamentos, REYATAZ pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se
manifestam em todas as pessoas. Ao tratar a infecção pelo VIH nem sempre é fácil saber quais os
efeitos secundários causados por REYATAZ, por outros medicamentos que esteja a tomar ou pela
própria infecção pelo VIH. Informe o seu médico de quaisquer alterações na sua saúde.
As frequências dos efeitos secundários são definidas da seguinte forma:
muito frequentes:
afectam mais de 1 utilizador em cada 10
frequentes:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 100
pouco frequentes:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 1.000
raros:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 10.000
muito raros:
afectam menos de 1 utilizador em cada 10.000
desconhecido:
a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis
Os doentes tratados com REYATAZ comunicaram os seguintes efeitos secundários:
Frequentes:
dor de cabeça
icterícia ocular (presença de coloração amarelada que se observa na parte branca dos olhos)
vómitos, diarreia, dor abdominal (dor no estômago ou desconforto), náuseas, dispepsia
(indigestão)
icterícia (amarelecimento da pele e/ou olhos)
erupção cutânea
síndrome de lipodistrofia (alterações no corpo devido a redistribuição da gordura, acumulação
ou perda da gordura corporal), fadiga (cansaço extremo)
146
Pouco frequentes:
neuropatia periférica (dormência, fraqueza, formigueiro ou dor nos braços e pernas)
hipersensibilidade (reacção alérgica)
astenia (cansaço não habitual ou fraqueza)
perda de peso, ganho de peso, anorexia (perda de apetite), apetite aumentado
depressão, ansiedade, perturbação do sono
desorientação, amnésia (perda de memória), tonturas, sonolência (adormecimento), sonhos
estranhos
síncope (desmaio), hipertensão (pressão arterial elevada)
dispneia (dificuldade em respirar)
pancreatite (inflamação do pâncreas), gastrite (inflamação do estômago), estomatite aftosa
(úlceras na boca e bolhas), disgeusia (perturbação do paladar), flatulência (gases), boca seca,
distensão abdominal
hepatite (inflamação do fígado)
urticária (erupção cutânea com prurido), alopecia (queda de cabelo não habitual ou
enfraquecimento), prurido (comichão)
atrofia muscular (redução dos músculos), artralgia (dor nas articulações), mialgia (dor muscular
contínua)
nefrolitíase (formação de pedras nos rins), hematúria (sangue na urina), proteinúria (excesso de
proteína na urina), polaquiúria (urinar com maior frequência)
ginecomastia (aumento da mama no homem)
dor no peito, mal-estar (não se sentir bem), febre
insónia (dificuldade em dormir)
Raros:
perturbação da marcha (maneira de caminhar alterada)
edema (inchaço), palpitações (batimento cardíaco rápido ou irregular)
hepatosplenomegalia (aumento do fígado e baço)
erupção cutânea vesiculobolhosa (acumulação visível de líquido debaixo da pele), eczema
(erupção cutânea), vasodilatação (dilatação dos vasos sanguíneos)
miopatia (dor muscular contínua, fadiga ou fraqueza muscular, não causada pelo exercício)
dor renal
Desconhecido:
torsades de pointes (batimento cardíaco irregular potencialmente fatal)
prolongamento do QTc (batimento cardíaco irregular)
diabetes mellitus (o organismo não consegue remover o açúcar do sangue de modo normal)
hiperglicemia (níveis elevados de açúcar no sangue)
nefrolitíase (pedras nos rins)
perturbações da vesícula biliar (cálculos e inflamação da vesícula)
Os indivíduos com hemofilia do tipo A ou B podem notar um aumento das hemorragias.
Foi comunicado aumento do açúcar no sangue e desenvolvimento, ou agravamento, de diabetes em
indivíduos a tomar inibidores da protease. Também foram comunicados batimentos cardíacos não
usuais em doentes a utilizar REYATAZ.
Foram observadas alterações na gordura corporal em alguns doentes medicados com terapêutica antiretroviral. Estas alterações incluem aumento da quantidade de gordura na região superior das costas e
do pescoço ("pescoço de búfalo"), seios e em volta do abdómen ("barriga"). Pode também acontecer
perda de gordura das pernas, braços e face. Actualmente não são conhecidas as causas e os efeitos
destas situações na saúde, a longo prazo.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não
mencionados neste folheto, informe o médico ou enfermeiro.
5.
COMO CONSERVAR REYATAZ
147
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não utilize REYATAZ após o prazo de validade impresso no rótulo, na embalagem exterior ou
no blister. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Não conservar acima de 25ºC.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu
farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a
proteger o ambiente.
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de REYATAZ
A substância activa é o atazanavir. Cada cápsula contém 200 mg de atazanavir (como sulfato).
Os outros componentes são crospovidona, lactose monohidratada e estearato de magnésio. O invólucro
da cápsula e a tinta de impressão contêm gelatina, goma laca, hidróxido de amónio, simeticone,
propilenoglicol, indigotina (E132) e dióxido de titânio (E171).
Qual o aspecto de REYATAZ e conteúdo da embalagem
Cada cápsula de REYATAZ 200 mg contem 200 mg de atazanavir.
Cápsula opaca, azul, impressa com tinta branca, com "BMS 200 mg" numa metade e "3631" na outra
metade.
REYATAZ 200 mg cápsulas são fornecidas em frascos de 60 cápsulas.
REYATAZ 200 mg cápsulas também são fornecidas em embalagens de blisters de 60 cápsulas.
REYATAZ também existe como pó oral para os doentes que têm dificuldade em engolir cápsulas.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações em todos os países.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado de REYATAZ é:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
O Fabricante de REYATAZ é:
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac
França
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Rue du Docteur Gilles
F-28230 Epernon
França
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Itália
148
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular
da Autorização de Introdução no Mercado:
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
България
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 420 221 016 111
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV
Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA
Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 372 640 1301
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH
Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O.
Tel.: + 48 22 5796666
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Slovenija
Ireland
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Ísland
VISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 421 2 59298411
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
149
Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB
Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.
Tel: + 370 5 2790 762
Este folheto foi aprovado pela última vez em {data}
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência
Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
150
FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR
REYATAZ 300 mg cápsulas
atazanavir
Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não
mencionados neste folheto, informe o seu médico.
Neste folheto:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
O que é REYATAZ e para que é utilizado
Antes de tomar REYATAZ
Como tomar REYATAZ
Efeitos secundários possíveis
Como conservar REYATAZ
Outras informações
1.
O QUE É REYATAZ E PARA QUE É UTILIZADO
REYATAZ é um medicamento antivírico (ou anti-retroviral). Pertence a um grupo de
medicamentos designados de inibidores da protease. Estes medicamentos controlam a infecção pelo
vírus da imunodeficiência humana (VIH) parando uma proteína de que o VIH necessita para se
multiplicar. Eles actuam reduzindo a quantidade de VIH no organismo o que fortalece o sistema
imunitário. Deste modo, REYATAZ reduz o risco do desenvolvimento de doenças relacionadas com a
infecção pelo VIH.
O seu médico receitou-lhe REYATAZ porque tem uma infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana (VIH), que causa a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). É usado habitualmente
em associação com outros medicamentos anti-VIH. O seu médico discutirá consigo qual a associação
destes medicamentos com REYATAZ que é mais adequada para si.
REYATAZ não é uma cura para a infecção pelo VIH. Poderá continuar a desenvolver infecções ou
outras doenças associadas à infecção pelo VIH. O tratamento com REYATAZ não reduz o risco de
transmissão do VIH a outros por contacto sexual ou por transmissão sanguínea. Tem que continuar a
tomar as precauções adequadas para evitar a transmissão do vírus a outras pessoas.
2.
ANTES DE TOMAR REYATAZ
Não tome REYATAZ
se tem alergia (hipersensibilidade) ao atazanavir ou a qualquer outro componente de
REYATAZ
se tem problemas hepáticos moderados a graves. O seu médico irá avaliar a gravidade da sua
doença hepática antes de decidir se pode tomar REYATAZ
se está a tomar algum dos seguintes medicamentos: ver também Ao tomar outros
medicamentos com REYATAZ
rifampicina, um antibiótico utilizado no tratamento da tuberculose
astemizol ou terfenadina (habitualmente utilizados no tratamento dos sintomas de alergias,
estes medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica); cisaprida (utilizado no
tratamento do refluxo gástrico, por vezes chamado de azia); pimozida (utilizado no
151
tratamento da esquizofrenia); quinidina ou bepridil (utilizados para corrigir o ritmo
cardíaco); ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (utilizado para
tratar dores de cabeça)
produtos contendo Hipericão (uma preparação à base de plantas contendo Hypericum
perforatum)
triazolam e midazolam oral (administrado pela boca) (utilizados para ajudar a dormir e/ou
aliviar a ansiedade).
Informe o seu médico se alguma das situações acima mencionadas se aplicar.
Tome especial cuidado com REYATAZ
Algumas pessoas irão necessitar de atenção especial antes ou durante a administração de REYATAZ.
Antes de tomar este medicamento, certifique-se que o seu médico sabe:
se tem hepatite B ou C
se tem hemofilia do tipo A ou B
se tem diabetes
se necessita de fazer hemodiálise
se está a tomar contraceptivos orais ("pílula") para evitar uma gravidez
se está a tomar omeprazol ou outros inibidores da bomba de protões (utilizados para tratar
doenças relacionadas com a acidez no estômago)
se notar alterações na gordura corporal. Nos doentes a receber terapêutica anti-retrovírica pode
ocorrer redistribuição, acumulação ou perda de gordura corporal.
Em doentes a tomar REYATAZ foram comunicadas pedras nos rins. Se desenvolver sinais ou
sintomas de pedras nos rins (dor no seu lado, sangue na urina, dor quando urina), por favor informe o
seu médico imediatamente.
Em alguns doentes com infecção avançada por VIH (SIDA) e história de infecção oportunista, podem
ocorrer sinais e sintomas de inflamação resultantes de infecções anteriores, pouco tempo após o início
do tratamento anti-VIH. Pensa-se que estes sintomas se devem a um aumento da resposta imunitária
do organismo, habilitando-o a combater infecções que possam ter existido sem sintomas evidentes. Se
notar quaisquer sintomas de infecção, por favor informe imediatamente o seu médico.
Alguns doentes em terapêutica anti-retroviral combinada podem desenvolver uma doença óssea
chamada osteonecrose (morte do tecido ósseo provocada por falta de afluxo de sangue ao osso). A
duração da terapêutica anti-retroviral combinada, a utilização de corticosteróides, o consumo de
álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado, entre outros, podem ser
alguns dos inúmeros factores de risco para o desenvolvimento desta doença. Os sinais de osteonecrose
são rigidez, mal-estar e dores nas articulações (especialmente na anca, joelho e ombro) e dificuldade
de movimentos. Informe o seu médico se notar qualquer um destes sintomas.
A hiperbilirrubinemia (um aumento do nível de bilirrubina no sangue) tem ocorrido em doentes a
tomar REYATAZ. Os sinais podem ser um ligeiro amarelecimento da pele ou dos olhos. Se notar
algum destes sintomas, informe o seu médico.
Se notar uma alteração no modo como o seu coração bate (alterações no ritmo cardíaco), informe o seu
médico.
Ao tomar REYATAZ com outros medicamentos
Alguns medicamentos não se podem tomar com REYATAZ: rifampicina, um antibiótico utilizado no
tratamento da tuberculose, astemizol ou terfenadina (habitualmente utilizados no tratamento dos
sintomas de alergias, estes medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica); cisaprida
(utilizado no tratamento do refluxo gástrico, por vezes chamado de azia); pimozida (utilizado no
tratamento da esquizofrenia); quinidina ou bepridil (utilizados para corrigir o ritmo cardíaco);
ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (utilizado para tratar dores de cabeça
152
das enxaquecas), produtos contendo Hipericão (uma preparação à base de plantas contendo Hypericum
perforatum), triazolam e midazolam oral (administrado pela boca) (utilizados para ajudar a dormir)
(ver secção 2, em Não tome REYATAZ).
Há outros medicamentos que não se devem misturar com REYATAZ. Informe o seu médico se estiver
a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem
receita médica, sendo especialmente importante mencionar os seguintes:
outros medicamentos para o tratamento da infecção pelo VIH
sildenafil (utilizado pelos indivíduos do sexo masculino para tratar a impotência (disfunção
eréctil))
contraceptivos orais ("pílula")
medicamentos utilizados para tratar doenças relacionadas com a acidez gástrica (por ex.
antiácidos, bloqueadores H2 e inibidores da bomba de protões)
medicamentos para baixar a pressão sanguínea, para reduzir a frequência cardíaca ou para
corrigir o ritmo cardíaco
sinvastatina, lovastatina e atorvastatina (utilizados para reduzir o colesterol sanguíneo)
nevirapina e efavirenz (utilizados para tratar o VIH)
ciclosporina, tacrolimus e sirolimus (medicamentos para diminuir os efeitos do sistema
imunitário do organismo)
alguns antibióticos (rifabutina, claritromicina)
cetoconazol, itraconazol e voriconazol (antifúngicos)
varfarina (anticoagulante, utilizado para reduzir os coágulos sanguíneos)
irinotecano (utilizado para tratar o cancro)
fármacos sedativos (por ex. midazolam administrado por injecção)
buprenorfina (utilizado para tratar a dependência opióide e a dor).
Alguns medicamentos podem interagir com ritonavir, um medicamento que é tomado com o
REYATAZ. É importante informar o médico no caso de estar a tomar fluticasona ou budesonida
(administrados por via nasal ou inalados para tratar sintomas alérgicos ou asma).
Ao tomar REYATAZ com alimentos e bebidas
É importante que tome REYATAZ com alimentos (uma refeição ou um lanche substancial) uma vez
que tal irá ajudar o organismo a absorver o medicamento.
Gravidez e aleitamento
Informe o seu médico se está grávida ou a planear engravidar. Informe também o médico se está a
amamentar. Recomenda-se que as mulheres infectadas com VIH não amamentem porque o vírus pode
ser transmitido pelo leite.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Se
sentir tonturas ou sensação de cabeça leve, contacte imediatamente o médico.
Informações importantes sobre alguns componentes de REYATAZ
Se foi informado pelo médico que tem intolerância a alguns açúcares (e.g. lactose), contacte-o antes de
tomar este medicamento.
3.
COMO TOMAR REYATAZ
Tomar REYATAZ sempre de acodo com as indicações do médico. Fale com o seu médico se tiver
dúvidas. Deste modo poderá garantir que o medicamento é eficaz e reduzir o risco do vírus
desenvolver resistência ao tratamento.
153
A dose habitual de REYATAZ cápsulas no adulto é de 300 mg uma vez por dia com 100 mg de
ritonavir uma vez por dia e com alimentos, em associação com outros medicamentos para o
tratamento do VIH. O seu médico poderá ajustar a dose de REYATAZ de acordo com a terapêutica
para o tratamento do VIH.
Tome REYATAZ cápsulas com alimentos (uma refeição ou um lanche substancial). Engula as
cápsulas inteiras. Não abra as cápsulas.
Se tomar mais REYATAZ do que deveria
Se, por acidente, tiver tomado mais REYATAZ cápsulas do que o recomendado pelo médico,
contacte, de imediato, o médico que o está a acompanhar no tratamento do VIH ou o hospital mais
próximo para se aconselhar.
Caso se tenha esquecido de tomar REYATAZ
Se não tomou uma dose, tome a dose em falta, com alimentos, logo que possível e depois tome a dose
seguinte à hora prevista. Se está quase na hora da dose seguinte, não tome a dose em falta. Espere e
tome a dose seguinte à hora prevista. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que
se esqueceu de tomar.
Se parar de tomar REYATAZ
Não pare de tomar REYATAZ sem indicação do seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como todos os medicamentos, REYATAZ pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se
manifestam em todas as pessoas. Ao tratar a infecção pelo VIH nem sempre é fácil saber quais os
efeitos secundários causados por REYATAZ, por outros medicamentos que esteja a tomar ou pela
própria infecção pelo VIH. Informe o seu médico de quaisquer alterações na sua saúde.
As frequências dos efeitos secundários são definidas da seguinte forma:
muito frequentes:
afectam mais de 1 utilizador em cada 10
frequentes:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 100
pouco frequentes:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 1.000
raros:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 10.000
muito raros:
afectam menos de 1 utilizador em cada 10.000
desconhecido:
a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis
Os doentes tratados com REYATAZ comunicaram os seguintes efeitos secundários:
Frequentes:
dor de cabeça
icterícia ocular (presença de coloração amarelada que se observa na parte branca dos olhos)
vómitos, diarreia, dor abdominal (dor no estômago ou desconforto), náuseas, dispepsia
(indigestão)
icterícia (amarelecimento da pele e/ou olhos)
erupção cutânea
síndrome de lipodistrofia (alterações no corpo devido a redistribuição da gordura, acumulação
ou perda da gordura corporal), fadiga (cansaço extremo)
154
Pouco frequentes:
neuropatia periférica (dormência, fraqueza, formigueiro ou dor nos braços e pernas)
hipersensibilidade (reacção alérgica)
astenia (cansaço não habitual ou fraqueza)
perda de peso, ganho de peso, anorexia (perda de apetite), apetite aumentado
depressão, ansiedade, perturbação do sono
desorientação, amnésia (perda de memória), tonturas, sonolência (adormecimento), sonhos
estranhos
síncope (desmaio), hipertensão (pressão arterial elevada)
dispneia (dificuldade em respirar)
pancreatite (inflamação do pâncreas), gastrite (inflamação do estômago), estomatite aftosa
(úlceras na boca e bolhas), disgeusia (perturbação do paladar), flatulência (gases), boca seca,
distensão abdominal
hepatite (inflamação do fígado)
urticária (erupção cutânea com prurido), alopecia (queda de cabelo não habitual ou
enfraquecimento), prurido (comichão)
atrofia muscular (redução dos músculos), artralgia (dor nas articulações), mialgia (dor muscular
contínua)
nefrolitíase (formação de pedras nos rins), hematúria (sangue na urina), proteinúria (excesso de
proteína na urina), polaquiúria (urinar com maior frequência)
ginecomastia (aumento da mama no homem)
dor no peito, mal-estar (não se sentir bem), febre
insónia (dificuldade em dormir)
Raros:
perturbação da marcha (maneira de caminhar alterada)
edema (inchaço), palpitações (batimento cardíaco rápido ou irregular)
hepatosplenomegalia (aumento do fígado e baço)
erupção cutânea vesiculobolhosa (acumulação visível de líquido debaixo da pele), eczema
(erupção cutânea), vasodilatação (dilatação dos vasos sanguíneos)
miopatia (dor muscular contínua, fadiga ou fraqueza muscular, não causada pelo exercício)
dor renal
Desconhecido:
torsades de pointes (batimento cardíaco irregular potencialmente fatal)
prolongamento do QTc (batimento cardíaco irregular)
diabetes mellitus (o organismo não consegue remover o açúcar do sangue de modo normal)
hiperglicemia (níveis elevados de açúcar no sangue)
nefrolitíase (pedras nos rins)
perturbações da vesícula biliar (cálculos e inflamação da vesícula)
Os indivíduos com hemofilia do tipo A ou B podem notar um aumento das hemorragias.
Foi comunicado aumento do açúcar no sangue e desenvolvimento, ou agravamento, de diabetes em
indivíduos a tomar inibidores da protease. Também foram comunicados batimentos cardíacos não
usuais em doentes a utilizar REYATAZ.
Foram observadas alterações na gordura corporal em alguns doentes medicados com terapêutica antiretroviral. Estas alterações incluem aumento da quantidade de gordura na região superior das costas e
do pescoço ("pescoço de búfalo"), seios e em volta do abdómen ("barriga"). Pode também acontecer
perda de gordura das pernas, braços e face. Actualmente não são conhecidas as causas e os efeitos
destas situações na saúde, a longo prazo.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não
mencionados neste folheto, informe o médico ou enfermeiro.
5.
COMO CONSERVAR REYATAZ
155
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não utilize REYATAZ após o prazo de validade impresso no rótulo, na embalagem exterior ou
no blister. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Não conservar acima de 25ºC.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu
farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a
proteger o ambiente.
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de REYATAZ
A substância activa é o atazanavir. Cada cápsula contém 300 mg de atazanavir (como sulfato).
Os outros componentes são crospovidona, lactose monohidratada e estearato de magnésio. O invólucro
da cápsula e a tinta de impressão contêm gelatina, goma laca, hidróxido de amónio, simeticone, óxido
de ferro, vermelho, óxido de ferro, negro, óxido de ferro, amarelo,
propilenoglicol, indigotina (E132) e dióxido de titânio (E171).
Qual o aspecto de REYATAZ e conteúdo da embalagem
Cada cápsula de REYATAZ 300 mg contem 300 mg de atazanavir.
Cápsula opaca, vermelha e azul, impressa com tinta branca, com "BMS 300 mg" numa metade e
"3622" na outra metade.
REYATAZ 300 mg cápsulas são fornecidas em frascos de 30 cápsulas. . Numa cartonagem são
fornecidos um ou três frascos de 30 cápsulas.
REYATAZ 300 mg cápsulas também são fornecidas em embalagens de blisters de 30 cápsulas.
REYATAZ também existe como pó oral para os doentes que têm dificuldade em engolir cápsulas.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações em todos os países.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado de REYATAZ é:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
O Fabricante de REYATAZ é:
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac
França
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Rue du Docteur Gilles
F-28230 Epernon
França
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR)
Itália
156
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular
da Autorização de Introdução no Mercado:
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BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
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Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
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Magyarország
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Tel.: + 36 1 301 9700
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Sími: + 354 535 7000
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Este folheto foi aprovado pela última vez em {data}
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência
Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
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FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR
REYATAZ 50 mg/1,5 g pó oral
atazanavir
Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não
mencionados neste folheto, informe o seu médico.
Neste folheto:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
O que é REYATAZ e para que é utilizado
Antes de tomar REYATAZ
Como tomar REYATAZ
Efeitos secundários possíveis
Como conservar REYATAZ
Outras informações
1.
O QUE É REYATAZ E PARA QUE É UTILIZADO
REYATAZ é um medicamento antivírico (ou anti-retroviral). Pertence a um grupo de
medicamentos designados de inibidores da protease. Estes medicamentos controlam a infecção pelo
vírus da imunodeficiência humana (VIH) parando uma proteína de que o VIH necessita para se
multiplicar. Eles actuam reduzindo a quantidade de VIH no organismo o que fortalece o sistema
imunitário. Deste modo, REYATAZ reduz o risco do desenvolvimento de doenças relacionadas com a
infecção pelo VIH.
O seu médico receitou-lhe REYATAZ porque tem uma infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana (VIH), que causa a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). É usado habitualmente
em associação com outros medicamentos anti-VIH. O seu médico discutirá consigo qual a associação
destes medicamentos com REYATAZ que é mais adequada para si.
REYATAZ não é uma cura para a infecção pelo VIH. Poderá continuar a desenvolver infecções ou
outras doenças associadas à infecção pelo VIH. O tratamento com REYATAZ não reduz o risco de
transmissão do VIH a outros por contacto sexual ou por transmissão sanguínea. Tem que continuar a
tomar as precauções adequadas para evitar a transmissão do vírus a outras pessoas.
2.
ANTES DE TOMAR REYATAZ
Não tome REYATAZ
se tem alergia (hipersensibilidade) ao atazanavir ou a qualquer outro componente de
REYATAZ
se tem problemas hepáticos moderados a graves. O seu médico irá avaliar a gravidade da sua
doença hepática antes de decidir se pode tomar REYATAZ
se está a tomar algum dos seguintes medicamentos: ver também Ao tomar outros
medicamentos com REYATAZ
rifampicina, um antibiótico utilizado no tratamento da tuberculose
astemizol ou terfenadina (habitualmente utilizados no tratamento dos sintomas de alergias,
estes medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica); cisaprida (utilizado no
tratamento do refluxo gástrico, por vezes chamado de azia); pimozida (utilizado no
159
tratamento da esquizofrenia); quinidina ou bepridil (utilizados para corrigir o ritmo
cardíaco); ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (utilizado para
tratar dores de cabeça)
produtos contendo Hipericão (uma preparação à base de plantas contendo Hypericum
perforatum)
triazolam e midazolam oral (administrado pela boca) (utilizados para ajudar a dormir e/ou
aliviar a ansiedade).
Informe o seu médico se alguma das situações acima mencionadas se aplicar.
Tome especial cuidado com REYATAZ
Algumas pessoas irão necessitar de atenção especial antes ou durante a administração de REYATAZ.
Antes de tomar este medicamento, certifique-se que o seu médico sabe:
se tem hepatite B ou C
se tem hemofilia do tipo A ou B
se tem diabetes
se necessita de fazer hemodiálise
se está a tomar contraceptivos orais ("pílula") para evitar uma gravidez
se está a tomar omeprazol ou outros inibidores da bomba de protões (utilizados para tratar
doenças relacionadas com a acidez no estômago)
se notar alterações na gordura corporal. Nos doentes a receber terapêutica anti-retrovírica pode
ocorrer redistribuição, acumulação ou perda de gordura corporal.
Em doentes a tomar REYATAZ foram comunicadas pedras nos rins. Se desenvolver sinais ou
sintomas de pedras nos rins (dor no seu lado, sangue na urina, dor quando urina), por favor informe o
seu médico imediatamente.
Em alguns doentes com infecção avançada por VIH (SIDA) e história de infecção oportunista, podem
ocorrer sinais e sintomas de inflamação resultantes de infecções anteriores, pouco tempo após o início
do tratamento anti-VIH. Pensa-se que estes sintomas se devem a um aumento da resposta imunitária
do organismo, habilitando-o a combater infecções que possam ter existido sem sintomas evidentes. Se
notar quaisquer sintomas de infecção, por favor informe imediatamente o seu médico.
Alguns doentes em terapêutica anti-retroviral combinada podem desenvolver uma doença óssea
chamada osteonecrose (morte do tecido ósseo provocada por falta de afluxo de sangue ao osso). A
duração da terapêutica anti-retroviral combinada, a utilização de corticosteróides, o consumo de
álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado, entre outros, podem ser
alguns dos inúmeros factores de risco para o desenvolvimento desta doença. Os sinais de osteonecrose
são rigidez, mal-estar e dores nas articulações (especialmente na anca, joelho e ombro) e dificuldade
de movimentos. Informe o seu médico se notar qualquer um destes sintomas.
A hiperbilirrubinemia (um aumento do nível de bilirrubina no sangue) tem ocorrido em doentes a
tomar REYATAZ. Os sinais podem ser um ligeiro amarelecimento da pele ou dos olhos. Se notar
algum destes sintomas, informe o seu médico.
Se notar uma alteração no modo como o seu coração bate (alterações no ritmo cardíaco), informe o seu
médico.
Ao tomar REYATAZ com outros medicamentos
Alguns medicamentos não se podem tomar com REYATAZ: rifampicina, um antibiótico utilizado no
tratamento da tuberculose, astemizol ou terfenadina (habitualmente utilizados no tratamento dos
sintomas de alergias, estes medicamentos podem estar disponíveis sem receita médica); cisaprida
(utilizado no tratamento do refluxo gástrico, por vezes chamado de azia); pimozida (utilizado no
tratamento da esquizofrenia); quinidina ou bepridil (utilizados para corrigir o ritmo cardíaco);
ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina, metilergonovina (utilizado para tratar dores de cabeça
160
das enxaquecas), produtos contendo Hipericão (uma preparação à base de plantas contendo Hypericum
perforatum), triazolam e midazolam oral (administrado pela boca) (utilizados para ajudar a dormir)
(ver secção 2, em Não tome REYATAZ).
Há outros medicamentos que não se devem misturar com REYATAZ. Informe o seu médico se estiver
a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem
receita médica, sendo especialmente importante mencionar os seguintes:
outros medicamentos para o tratamento da infecção pelo VIH
sildenafil (utilizado pelos indivíduos do sexo masculino para tratar a impotência (disfunção
eréctil))
contraceptivos orais ("pílula")
medicamentos utilizados para tratar doenças relacionadas com a acidez gástrica (por ex.
antiácidos, bloqueadores H2 e inibidores da bomba de protões)
medicamentos para baixar a pressão sanguínea, para reduzir a frequência cardíaca ou para
corrigir o ritmo cardíaco
sinvastatina, lovastatina e atorvastatina (utilizados para reduzir o colesterol sanguíneo)
nevirapina e efavirenz (utilizados para tratar o VIH)
ciclosporina, tacrolimus e sirolimus (medicamentos para diminuir os efeitos do sistema
imunitário do organismo)
alguns antibióticos (rifabutina, claritromicina)
cetoconazol, itraconazol e voriconazol (antifúngicos)
varfarina (anticoagulante, utilizado para reduzir os coágulos sanguíneos)
irinotecano (utilizado para tratar o cancro)
fármacos sedativos (por ex. midazolam administrado por injecção)
buprenorfina (utilizado para tratar a dependência opióide e a dor).
Alguns medicamentos podem interagir com ritonavir, um medicamento que é tomado com o
REYATAZ. É importante informar o médico no caso de estar a tomar fluticasona ou budesonida
(administrados por via nasal ou inalados para tratar sintomas alérgicos ou asma).
Ao tomar REYATAZ com alimentos e bebidas
É importante que tome REYATAZ com alimentos (uma refeição ou um lanche substancial) uma vez
que tal irá ajudar o organismo a absorver o medicamento.
Gravidez e aleitamento
Informe o seu médico se está grávida ou a planear engravidar. Informe também o médico se está a
amamentar. Recomenda-se que as mulheres infectadas com VIH não amamentem porque o vírus pode
ser transmitido pelo leite.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Se
sentir tonturas ou sensação de cabeça leve, contacte imediatamente o médico.
Informações importantes sobre alguns componentes de REYATAZ
Este medicamento contém um adoçante denominado aspartamo. O aspartamo é uma fonte de
fenilalanina, que poderá não ser adequada para pessoas com fenilcetonúria.
REYATAZ pó oral contém 7,3 g de sacarose por dose diária de 300 mg. Tal deverá ser tido em
atenção nos doentes com diabetes mellitus.
3.
COMO TOMAR REYATAZ
161
Tomar REYATAZ sempre de acodo com as indicações do médico. Fale com o seu médico se tiver
dúvidas. Deste modo poderá garantir que o medicamento é eficaz e reduzir o risco do vírus
desenvolver resistência ao tratamento.
A dose habitual de REYATAZ no adulto é de 300 mg de pó oral uma vez por dia com 100 mg de
ritonavir uma vez por dia e com alimentos, em associação com outros medicamentos para o
tratamento do VIH. A dose de 300 mg de REYATAZ pó oral equivale a 6 colheres-medida de pó
(cada colher perfaz 50 mg de atazanavir). O seu médico poderá ajustar a dose de REYATAZ de
acordo com a terapêutica para o tratamento do VIH. Não há informação suficiente para recomendar a
dose na criança.
Tome REYATAZ com alimentos (uma refeição ou um lanche substancial).
Utilize a colher-medida fornecida para retirar o pó do frasco (ver figura abaixo). Rasar o pó na colher
utilizando uma espátula ou a face lisa de uma faca e passar o excesso de pó para o frasco. Não
pressione o pó na colher, nem tente acertar o nível de pó agitando ou batendo na colher. REYATAZ
pó oral pode então ser administrado todos os dias à mesma hora, com uma refeição. Pode ser
misturado com água, leite, papas, polpa de maçã ou iogurte. Depois de misturado deverá ser
consumido dentro de 6 horas. Não agite o pó dentro dos frascos de REYATAZ.
Se tomar mais REYATAZ do que deveria
Se, por acidente, tiver tomado mais REYATAZ pó oral do que o recomendado pelo médico, contacte,
de imediato, o médico que o está a acompanhar no tratamento do VIH ou o hospital mais próximo para
se aconselhar.
Caso se tenha esquecido de tomar REYATAZ
Se não tomou uma dose, tome a dose em falta, com alimentos, logo que possível e depois tome a dose
seguinte à hora prevista. Se está quase na hora da dose seguinte, não tome a dose em falta. Espere e
tome a dose seguinte à hora prevista. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que
se esqueceu de tomar.
Se parar de tomar REYATAZ
Não pare de tomar REYATAZ sem indicação do seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como todos os medicamentos, REYATAZ pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se
manifestam em todas as pessoas. Ao tratar a infecção pelo VIH nem sempre é fácil saber quais os
efeitos secundários causados por REYATAZ, por outros medicamentos que esteja a tomar ou pela
própria infecção pelo VIH. Informe o seu médico de quaisquer alterações na sua saúde.
162
As frequências dos efeitos secundários são definidas da seguinte forma:
muito frequentes:
afectam mais de 1 utilizador em cada 10
frequentes:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 100
pouco frequentes:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 1.000
raros:
afectam 1 a 10 utilizadores em cada 10.000
muito raros:
afectam menos de 1 utilizador em cada 10.000
desconhecido:
A frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis
Os doentes tratados com REYATAZ comunicaram os seguintes efeitos secundários:
Frequentes:
dor de cabeça
icterícia ocular (presença de coloração amarelada que se observa na parte branca dos olhos)
vómitos, diarreia, dor abdominal (dor no estômago ou desconforto), náuseas, dispepsia
(indigestão)
icterícia (amarelecimento da pele e/ou olhos)
erupção cutânea
síndrome de lipodistrofia (alterações no corpo devido a redistribuição da gordura, acumulação
ou perda da gordura corporal), fadiga (cansaço extremo)
Pouco frequentes:
neuropatia periférica (dormência, fraqueza, formigueiro ou dor nos braços e pernas)
hipersensibilidade (reacção alérgica)
astenia (cansaço não habitual ou fraqueza)
perda de peso, ganho de peso, anorexia (perda de apetite), apetite aumentado
depressão, ansiedade, perturbação do sono
desorientação, amnésia (perda de memória), tonturas, sonolência (adormecimento), sonhos
estranhos
síncope (desmaio), hipertensão (pressão arterial elevada)
dispneia (dificuldade em respirar)
pancreatite (inflamação do pâncreas), gastrite (inflamação do estômago), estomatite aftosa
(úlceras na boca e bolhas), disgeusia (perturbação do paladar), flatulência (gases), boca seca,
distensão abdominal
hepatite (inflamação do fígado)
urticária (erupção cutânea com prurido), alopecia (queda de cabelo não habitual ou
enfraquecimento), prurido (comichão)
atrofia muscular (redução dos músculos), artralgia (dor nas articulações), mialgia (dor muscular
contínua)
nefrolitíase (formação de pedras nos rins), hematúria (sangue na urina), proteinúria (excesso de
proteína na urina), polaquiúria (urinar com maior frequência)
ginecomastia (aumento da mama no homem)
dor no peito, mal-estar (não se sentir bem), febre
insónia (dificuldade em dormir)
Raros:
perturbação da marcha (maneira de caminhar alterada)
edema (inchaço), palpitações (batimento cardíaco rápido ou irregular)
hepatosplenomegalia (aumento do fígado e baço)
erupção cutânea vesiculobolhosa (acumulação visível de líquido debaixo da pele), eczema
(erupção cutânea), vasodilatação (dilatação dos vasos sanguíneos)
miopatia (dor muscular contínua, fadiga ou fraqueza muscular, não causada pelo exercício)
dor renal
Desconhecido:
torsades de pointes (batimento cardíaco irregular potencialmente fatal)
prolongamento do QTc (batimento cardíaco irregular)
diabetes mellitus (o organismo não consegue remover o açúcar do sangue de modo normal)
hiperglicemia (níveis elevados de açúcar no sangue)
163
nefrolitíase (pedras nos rins)
perturbações da vesícula biliar (cálculos e inflamação da vesícula)
Os indivíduos com hemofilia do tipo A ou B podem notar um aumento das hemorragias.
Foi comunicado aumento do açúcar no sangue e desenvolvimento, ou agravamento, de diabetes em
indivíduos a tomar inibidores da protease. Também foram comunicados batimentos cardíacos não
usuais em doentes a utilizar REYATAZ.
Foram observadas alterações na gordura corporal em alguns doentes medicados com terapêutica antiretroviral. Estas alterações incluem aumento da quantidade de gordura na região superior das costas e
do pescoço ("pescoço de búfalo"), seios e em volta do abdómen ("barriga"). Pode também acontecer
perda de gordura das pernas, braços e face. Actualmente não são conhecidas as causas e os efeitos
destas situações na saúde, a longo prazo.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não
mencionados neste folheto, informe o médico ou enfermeiro.
5.
COMO CONSERVAR REYATAZ
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não utilize REYATAZ após o prazo de validade impresso na embalagem exterior ou no rótulo
do frasco. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Manter o frasco bem fechado.
Não usar REYATAZ pó oral se verificar que o produto se tornou num pó amarelo escuro ou
castanho agregado em grumos.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu
farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a
proteger o ambiente.
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de REYATAZ
A substância activa de REYATAZ é o atazanavir. Cada colher-medida de 1,5 g de pó oral contém
50 mg de atazanavir (como sulfato). Os outros componentes são aspartamo (E951), sacarose e aroma
de laranja baunilha.
Qual o aspecto de REYATAZ e conteúdo da embalagem
REYATAZ pó oral é fornecido em frascos contendo 180 g de pó, juntamente com uma colher-medida
de plástico. A cor do pó é branco a amarelo claro.
REYATAZ também existe como cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as
apresentações em todos os países.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado de REYATAZ é:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
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O Fabricante de REYATAZ é:
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac
França
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular
da Autorização de Introdução no Mercado:
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
България
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