O papel do Oncotype DX® no câncer de mama

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edição 17 – ano 7 – junho de 2016
O papel do Oncotype DX® no câncer de mama
O exame ajuda a definir a escolha terapêutica e a determinar o risco de
recorrência da doença.
Recentemente, a análise da expressão gênica no câncer
de mama surgiu como uma ferramenta capaz de refinar
o prognóstico e individualizar as recomendações do
tratamento adjuvante sistêmico. O Oncotype DX®, exame
realizado em parceria com a Genomic Health, por meio
da técnica de PCR em tempo real, consiste em um ensaio
multigênico que analisa grupos de genes selecionados
com base em seu perfil preditivo e prognóstico.
Para a neoplasia mamária, o teste está indicado nos
casos de tumor invasivo de mama em estágio inicial,
com receptor de estrogênio positivo e receptor do fator
de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER-2)
negativo, podendo ser feito em pacientes com ou sem
acometimento de linfonodos, com a finalidade de
verificar o benefício da quimioterapia adjuvante. Outra
aplicação inclui os casos de carcinoma ductal in situ,
com o objetivo de avaliar o risco de recorrência e de
surgimento de novo câncer invasivo na mesma mama,
bem como a vantagem da radioterapia após a cirurgia.
Na prática, o exame estuda a expressão de genes
associados à proliferação tumoral, à invasão e às vias
de sinalização hormonal. Por meio de um algoritmo
matemático, as informações quantitativas sobre o nível de
expressão gênica são combinadas com as características
clínico-patológicas individuais, o que resulta em um escore
que se relaciona diretamente com o risco de recidiva do
câncer no período de dez anos, a partir do diagnóstico,
e com a magnitude do benefício da instituição do
tratamento. A pontuação varia de 0 a 100 e o relatório é
diferente para os casos de tumor invasivo ou in situ.
Convém ponderar que uma pontuação mais baixa
não significa ausência de recidiva, da mesma forma
que um escore mais alto não indica necessariamente
recorrência da doença.
expressão gênica
Painel de genes pesquisados pelo Oncotype DX®
Genes
Câncer invasivo (21 genes)
CDIS (12 genes)
Ki-67, STK15, survivina,
ciclina B1, MYBL2
Ki-67, STK15, survivina,
ciclina B1, MYBL2
Estromelisina 3, catepsina L2
-
GRB7, HER-2
-
ER2, PR, Bcl-2, SCUBE2
PR
Outros
GSTM1, CD68, BAG1
GSTM1
Referência
Beta-actina, GAPDH,
RPLPO, GUS, TFRC
Beta-actina, GAPDH,
RPLPO, GUS, TFRC
Proliferação
Invasão
HER-2
Estrogênio
Resultado do relatório do escore de recidiva
Para tumor invasivo de mama
Pontuação baixa (<18)
Pontuação alta (≥31)
Indolente
Agressivo
Sensível à
hormonioterapia
Menos sensível à
hormonioterapia
Pouco ou nenhum
benefício da QT
Ampla possibilidade de
benefício da QT
Para carcinoma ductal in situ de mama
Pontuação baixa (<39)
Pontuação alta (>54)
Baixo risco de recidiva
Alto risco de recidiva
Benefícios da
radioterapia
provavelmente não
superam riscos de
efeitos colaterais
Benefícios da radioterapia
superam riscos de efeitos
colaterais
câncer hereditário
biópsia de nódulo
DR. CECIL H. FOX/SCIENCE SOURCE/LATINSTOCK.
Novos exames
Genética
Como funciona a avaliação do risco de câncer
pelo sequenciamento dos genes BRCA1 e 2
Teste genético serve especificamente para casos hereditários de tumor
de mama e de ovário, que podem ser investigados de diferentes formas.
A história familiar de câncer de mama e ovário
representa, sem dúvida, um fator epidemiológico
de risco bem estabelecido. Cerca de 20% a 30% do
número total de casos são hereditários ou familiares.
Do total das mutações conhecidas que aumentam
o risco da síndrome de suscetibilidade hereditária
aos cânceres de mama e de ovário (HBOC), as
mais importantes se encontram nos genes BRCA1,
localizado no cromossomo 17, e BRCA2, localizado
no cromossomo 13.
A pesquisa de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 vem
sendo estimulada para grupos de risco para neoplasias,
sobretudo nos casos de HBOC, tendo em vista que auxilia
o seguimento e a tomada de condutas profiláticas e
terapêuticas. Nesse contexto, atualmente há diferentes
opções para uma avaliação personalizada desses dois genes,
de acordo com a história clínica e familiar de cada paciente,
todas realizadas por sequenciamento de nova geração,
seguido pela técnica de Sanger e/ou por análise de rearranjos
pelo método Multiplex Ligation Probe Amplification.
Portadoras de mutação no gene BRCA1 têm 57% e
40% de chance de desenvolver neoplasia mamária e
ovariana, respectivamente, até os 70 anos de idade,
enquanto os riscos, para as mulheres com mutação no
gene BRCA2, chegam a 49%, para a doença nas mamas,
e a 18%, para a doença nos ovários, levando em conta
a mesma faixa etária. Esses números são expressivos
se comparados com os da população geral, na qual se
considera um risco de 12%, para o tumor de mama,
e de 1,5%, para o de ovário, ao longo da vida.
Pesquisa de mutação familiar específica
no gene BRCA1 ou no gene BRCA2
De herança autossômica dominante, uma mutação tanto
no BRCA1 quanto no BRCA2 tem 50% de chance de ser
transmitida aos filhos de um indivíduo acometido. Para as
situações em que existe um caso-índice na família com
uma alteração genética já conhecida, é possível pesquisar
uma única mutação específica em qualquer um dos dois
genes, o que traz a vantagem de permitir um estudo
genético individualizado, por um custo bem mais baixo.
Os critérios para a realização desses testes genéticos
levam em conta o fato de que mutações presentes
nos genes BRCA também são responsáveis por outros
cânceres, sobretudo em mulheres. Portadoras de
mutações no BRCA1 têm maior probabilidade de
apresentar carcinoma de pâncreas, cólon, fígado e útero,
com risco cumulativo de desenvolvimento de câncer em
outro órgão, além da mama ou do ovário, cerca de duas
vezes maior que o da população geral, aos 70 anos. Já
portadores da mutação em BRCA2 são mais suscetíveis
a carcinoma de pâncreas, vesícula e ductos biliares,
estômago, melanoma maligno e também de próstata,
em homens. Nas mulheres com BRCA mutado que já
tenham tido neoplasia mamária, verifica-se ainda risco
adicional de ocorrência de tumor na mama contralateral
ou no ovário.
Fora dos casos familiares, a
expressão desses marcadores tem
aplicação sobretudo prognóstica.
A relação entre o proto-oncogene HER-2/neu, ou
c-erbB2, e o prognóstico do câncer de mama vem
sendo extensivamente examinada, com considerável
atenção à recidiva tumoral e à sobrevida. Vários autores
apontam que a expressão elevada desse marcador,
que é encontrado em 20% a 40% dos carcinomas
primários de mama, indica má evolução da doença.
Pacientes cujos tumores exibem expressão aumentada
de HER-2/neu apresentam menor sobrevida livre de
doença e menor sobrevida geral. Contudo, o estudo
do gene também possui importância no tratamento
dessa neoplasia, visto que pacientes com tumores que
exibem expressão aumentada do HER-2/neu podem ser
beneficiadas com altas doses de quimioterapia.
Painel de três mutações para pesquisa de
HBOC em judeus asquenaze
Na população judaica asquenaze, um em cada 40
indivíduos apresenta uma dentre três mutações
específicas – 187delAG ou 53insC, no gene BRCA1,
ou 6174delT, no gene BRCA2 –, o que configura uma
frequência dez vezes maior que a da população geral.
Uma vez que tais alterações genéticas respondem
por 96% das que estão presentes nas pessoas de
origem asquenaze, recomenda-se que a pesquisa de
anormalidades em BRCA1 e BRCA2, quando indicada
para mulheres com essa ascendência, comece pelo
painel que contempla as três mutações em questão.
Já o gene supressor de tumor TP53, ou p53, que está
presente em 15% a 40% dos cânceres esporádicos de
mama, codifica uma fosfoproteína que desempenha
papel relevante no controle do ciclo celular e previne
o aparecimento da neoplasia. A proteína p53 bloqueia
a divisão de células que sofreram injúrias no seu DNA,
dando-lhes tempo para sua reparação. Se esta falha,
a expressão mantida do p53 dispara a cascata da
apoptose. Assim, a perda da função desse gene pode
estar relacionada tanto à iniciação quanto à progressão
tumoral. Na prática, a expressão aumentada do p53
está associada, segundo alguns autores, a tumores
mais agressivos e a um pior prognóstico.
Sequenciamento completo do gene BRCA1 ou
do gene BRCA2 ou de ambos
Critérios para a realização do teste genético na HBOC
• Familiar com mutação deletéria conhecida em BRCA1 e 2 (considerar pesquisa apenas da mutação específica)
• Presença de câncer de mama:
• Antes dos 45 anos
• Em qualquer idade, se houver, pelo menos, um parente de primeiro ou segundo grau com câncer de mama
antes dos 50 anos ou de ovário em qualquer faixa etária ou, ainda, dois parentes de primeiro ou segundo
grau com neoplasia de mama, de pâncreas ou de próstata agressiva em qualquer idade
• Do subgrupo triplo negativo, antes dos 60 anos
• Em homens
• Em judeus asquenaze ou etnias prevalentes (considerar pesquisa de mutações fundadoras)
• Em duas ocasiões, a primeira antes dos 50 anos, na mesma mama ou na contralateral
• Presença de câncer de ovário, incluindo peritônio primário e tuba uterina, em qualquer idade
• Presença de neoplasia de próstata agressiva ou de pâncreas em qualquer faixa etária, desde que haja, pelo
menos, dois parentes de primeiro ou segundo grau com câncer de mama, de ovário, de pâncreas ou de próstata
agressivo em qualquer idade
• História de parentes de primeiro ou segundo grau que preencham qualquer um dos critérios mencionados
ou de parentes de terceiro grau com câncer de mama e/ou ovário se, pelo menos, estes últimos tiverem dois
parentes de primeiro ou segundo grau com câncer de mama (um deles antes dos 50 anos) ou de ovário em
qualquer faixa etária
Fora das circunstâncias supracitadas ou quando as
pesquisas anteriores são negativas e a suspeita de
alteração genética se impõe, pode-se contar com as
opções de sequenciamento completo do BRCA1 ou do
BRCA2 ou, ainda, dos dois genes simultaneamente.
Neste último caso, o exame possibilita a detecção
de mutações nos 22 éxons e em cerca de 750 pares
de bases das regiões intrônicas adjacentes do gene
BRCA1 e nos 26 éxons e em cerca de 950 pares de bases
das regiões intrônicas adjacentes do gene BRCA2,
num total de 17.600 pares de bases avaliados. Essa
análise completa e detalhada ainda tem capacidade
de identificar rearranjos nesses genes, que podem
esclarecer o erro genético responsável pela HBOC.
Vale ponderar que o resultado da pesquisa de
mutações específicas não exclui a possibilidade de
haver outras alterações nesses genes associadas
ao risco de câncer. Mesmo quando efetuado o
sequenciamento completo, deve-se considerar a
probabilidade de existirem mutações em outros
genes que podem estar relacionadas com história
familiar de neoplasia.
BOILERSHOT PHOTO/SCIENCE SOURCE/LATINSTOCK
SPL/LATINSTOCK
Genes HER-2/neu
e TP53 contribuem
para o manejo das
neoplasias mamárias
Ligações perigosas
FISH mostra cópias extras do gene HER-2/neu em tecido
de câncer de mama obtido por biópsia.
Roteiro diagnóstico
Biópsia de nódulo de mama: quando fazer?
Para não pecar nem por falta nem por excesso, a conduta precisa
ser ajustada a cada paciente.
Na maioria das vezes, os nódulos mamários palpados ao
exame clínico ou encontrados durante o rastreamento
mamográfico são alterações benignas, sem risco de
malignidade. Entretanto, apresentam uma variedade
bastante heterogênea de diagnósticos, razão pela qual
sua investigação deve seguir uma sistematização para
evitar excesso de procedimentos invasivos ou falha na
identificação de lesão maligna. O fato é que, diante de
um achado de nódulo ou cisto por método de imagem,
a conduta deve ser individualizada.
Paciente <30 anos
Nódulo clinicamente
suspeito
Investigação
com método de
imagem+biópsia
Avaliar concordância
dos achados clínicos
de imagem e
anatomopatológicos
Nódulo pouco
suspeito clinicamente
Repetir o exame físico
na 2ª fase do ciclo
menstrual e/ou em
intervalo <3 meses
Como proceder diante de:
Nódulo sem alterações ou sugestivo
de tecido fibroglandular
• Com ultrassonografia (US) normal, a mamografia
para mulheres que se aproximam dos 40 anos pode
ser considerada.
• Com exames de imagem normais e um nódulo pouco
suspeito, convém controlar por 3-6 meses ou por 1-2 ciclos
menstruais. Se houver melhora ou estabilidade, indica-se
seguir com rastreamento adequado para idade e risco
familiar; em caso de aumento à palpação, recomenda-se
realizar biópsia cirúrgica ou percutânea guiada.
Nódulo sólido
• Na presença de um nódulo sólido suspeito, a correlação
histológica é imperativa, seja por via percutânea, seja
por via cirúrgica.
Cisto simples
• Não é necessário ampliar a investigação, em
qualquer idade.
Cisto complicado (conteúdo espesso, nível ou septos finos)
• Uma vez que tem baixa associação com malignidade,
pode ser acompanhado ou, conforme o caso, encaminhado
para punção aspirativa por agulha fina e estudo citológico.
Cisto complexo (paredes ou septos grosseiros, vegetações
sólidas ou áreas vascularizadas)
• A biópsia deve ser feita com agulha grossa ou a vácuo.
Nódulo persiste
à palpação
Redução do nódulo ou
exame físico normal
Ultrassonografia
Nódulo provavelmente
relacionado a
alterações hormonais
Retornar ao padrão de
rastreamento indicado
para a faixa etária
Paciente >30 anos
30-40 anos
>40 anos
Ultrassonografia
Mamografia e
ultrassonografia de
forma combinada
saiba+ é uma publicação do Diagnoson a+ medicina diagnóstica
• Responsável técnico: Dr. George Moura Coutinho (CRM 12785) • Editora científica: Dra. Barbara Gonçalves da Silva • Editora executiva: Solange Arruda
• Produção gráfica: Oficina de conteúdo • Impressão: Promopress • Contribuíram com esta edição: Dr. Vladimir Monteiro Fernandes, assessor médico em
Imagem do Diagnoson a+, Dra. Márcia M. Aracava, assessora médica em Imagem Mamária, Dra. Mônica Stiepcich, assessora médica em Anatomia Patológica,
e Dr. Wagner A. R. Baratela, assessor médico em Genética, todos do Grupo Fleury
Assessoria técnica
BA: [email protected]