capítulo 1

PARTE I
As Estruturas Básicas
CAPÍTULO 1
Perspectiva Histórica
Breve história das neurociências
18
Pesquisas modernas
Uma das mudanças de paradigma mais notáveis
22
ambiente para estabelecer nossa personalidade.
Bouchard e outros estudaram essa ocorrência de
forma eloquente ao observar características de
personalidade em gêmeos monozigóticos (idênticos) e dizigóticos (fraternos) que foram criados juntos ou separados. Eles usaram testes para
avaliar a personalidade sob cinco características
maiores e encontraram mais correlações para os
gêmeos monozigóticos, em comparação com os
dizigóticos, independentemente do fato de terem
sido criados juntos ou separados (ver Tab. 1.1).
Em outras palavras, monozigóticos criados separadamente compartilhavam mais características
que ocorreram durante nossas vidas foi o reconhecimento de que a maior parte de nosso comportamento é herdada. Excentricidade, compaixão,
extroversão, irritabilidade, e assim por diante: características como essas passam de geração a geração. E,
como todos sabemos, herança equivale a biologia.
A Figura 1.1 mostra a relação entre genes compartilhados e a probabilidade de desenvolvimento de
esquizofrenia caso um parente tenha essa doença.
Talvez o mais impressionante seja o poder
que a herança genética tem de interagir com o
Genes compartilhados
População em geral
1%
17,5%
(parentes de
terceiro grau)
Primos-irmãos
2%
Tios
2%
25%
(parentes de
segundo grau)
Sobrinhos
50%
(parentes de
primeiro grau)
Netos
5%
Meio-irmãos
6%
Pais
6%
Irmãos
Filhos
Gêmeos fraternos
100%
4%
Gêmeos idênticos
9%
13%
17%
48%
0
10
20
40
30
50
Risco de desenvolver esquizofrenia ao longo da vida (%
Figura 1.1 Com o aumento do perfil genético compartilhado com esquizofrênicos, aumenta
também o risco de desenvolver esquizofrenia. (Adaptada de Gottesman II. Schizophrenia genesis. New York: WH Freeman; 1991.)
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Edmund S. Higgins e Mark S. George
TABELA 1.1
As correlações entre cinco traços de personalidade em gêmeos monozigóticos criados
separadamente ou juntos, e de gêmeos dizigóticos criados separadamente ou juntos
Traço de personalidade
Extroversão
Neuroticidade
Conscienciosidade
Amabilidade
Abertura a experiências
Média
Monozigóticos
separados
Monozigóticos
juntos
Dizigóticos
separados
Dizigóticos
juntos
0,41
0,49
0,54
0,24
0,57
0,45
0,54
0,48
0,54
0,39
0,43
0,48
0
0,44
0,07
0,09
0,09
0,17
0,19
0,19
0,29
0,11
0,11
0,18
As correlações médias são surpreendentemente semelhantes à de risco de desenvolver esquizofrenia ao longo da vida para gêmeos
idênticos (monozigóticos) e fraternos (dizigóticos) mostrada na Figura 1.1.
de personalidade do que dizigóticos criados no
mesmo ambiente doméstico. Sua conclusão geral
foi de que esses traços de personalidade são fortemente influenciados pela herança e apenas moderadamente afetados pelo ambiente. (A imprensa leiga infelizmente resumiu tal pesquisa como
“Os pais não têm importância”.)
A Figura 1.2 mostra um exemplo incrível
de gêmeos idênticos separados quando tinham 5
dias, criados em ambientes domésticos diferentes – um no Brooklyn e o outro em New Jersey
– que se encontraram pela primeira vez aos 31
anos. Ambos são bombeiros, solteiros, usam bigode e óculos com armação de metal. Eles não apenas apresentam os mesmos cacoetes, como também acham graça das mesmas piadas e apreciam
os mesmos passatempos, apesar de terem sido
expostos a influências ambientais completamente
diferentes ao longo da vida.
Figura 1.2 Gerald Levy (esquerda) e Mark Newman são
gêmeos idênticos que foram separados ao nascer, mesmo assim fizeram muitas opções de vida iguais. (De The
Image Works, Woodstock, New York.)
Nossa individualidade – quem somos, como
nos relacionamos, do que gostamos, e mesmo nossa
crença religiosa – pode ser influenciada mais pelo
cérebro com o qual nascemos e seu desenvolvimento predeterminado do que pelas experiências pelas
quais passamos na vida. Não estamos excluindo a
importância do ambiente na construção de nosso
caráter, especialmente a influência negativa do trauma. Isso quer dizer apenas que nossos cérebros são
mais programados do que acreditávamos.
A humanidade nem sempre se interessou pelo
cérebro. A maioria das culturas da Antiguidade
não o considerava um órgão importante. Tanto a
Bíblia quanto o Talmude não mencionam doenças relacionadas a ele. Os egípcios embalsamavam
cuidadosamente o fígado e o coração, mas não o
cérebro; eles o retiravam e jogavam fora. (Se há
realmente uma vida após a morte como na concepção egípcia, todos aqueles pobres faraós estão
passando a eternidade sem cérebro.)
Mas, em primeiro lugar, como se deu essa
mudança de atitude de ignorar o cérebro para o
ponto onde nos encontramos hoje?
BREVE HISTÓRIA DAS NEUROCIÊNCIAS
Thomas Willis – que empresta seu nome para o
círculo de Willis na base do cérebro – foi o primeiro neurologista. No século XVII, ele iniciou
a nossa denominada Era Neurocêntrica. Antes de
Willis – e, na verdade, durante um período considerável depois dele –, os médicos baseavam sua
compreensão de doença nos escritos dos grandes
médicos da Antiguidade. Willis tomou um caminho incomum ao descrever o comportamento
do paciente, e então examinar o cérebro após a
morte e fazer correlações.
Neurociências para Psiquiatria Clínica
Ele foi o primeiro a cunhar termos como lobo,
hemisfério e corpo estriado – que ainda usamos. Ao
comparar a anatomia do sistema nervoso central
(SNC) de humanos e animais e conduzir dissecação post-mortem de casos interessantes, ele chegou
a conclusões surpreendentemente precisas sobre as
funções superiores do cérebro, em oposição às funções inferiores. Por exemplo, deduziu que funções
humanas como a memória provavelmente se localizavam nas “margens mais externas” (matéria cinzenta) dos hemisférios cerebrais, porque essas áreas
eram menores em animais e estavam danificadas
em indivíduos com traumatismos cranianos graves
que haviam perdido a memória. Ele acreditava que
o tronco encefálico provavelmente controlava funções básicas, como a respiração e a frequência cardíaca. No entanto, também pensava que a matéria
branca era onde se localizava a imaginação – ele
não acertou o alvo por completo, mas deu início
ao processo de fazer a correspondência entre estruturas cerebrais e comportamentos.
No início do século XVIII, o funcionamento
dos nervos ainda não estava claro. Luigi Galvani, um
médico italiano (imortalizado pelo termo resposta
galvânica da pele), mostrou, por meio de experimentações sistemáticas, que um músculo de rã sofria
espasmos quando estimulado com eletricidade. A
experiência demonstrou que a substância que fluía
nos nervos não era ar, nem líquido, nem espíritos, e
sim eletricidade. Galvani propôs que o cérebro secreta eletricidade, a qual seria distribuída aos músculos através dos nervos. Também acreditava que
a eletricidade não vazava para os tecidos vizinhos
porque os nervos seriam cobertos com um isolamento graxo, o qual atualmente sabemos ser a mielina. Nem tudo que postulou estava correto, mas ele
deu o grande passo no reconhecimento de que os
mamíferos apresentam atividade elétrica intrínseca
que coordena o movimento.
Antes da década de 1860, o cérebro era encarado como um órgão único de função múltipla,
muito semelhante à forma como encaramos o fígado ou o pâncreas atualmente. O médico francês
Paul Broca confirmou pela primeira vez com seu
famoso caso, em 1861, que determinadas funções
são restritas a regiões específicas do cérebro (ver
Fig. 1.3). O paciente desse caso exibia perda da
fala articulada, embora mantivesse destreza oral,
e conseguia ouvir e compreender. A única coisa
que ele conseguia falar era uma sílaba: “tan”. Sua
fala podia apresentar tons emocionais fortes, mas
a sílaba nunca variava. Após sua morte, a autópsia
revelou uma lesão no lobo frontal esquerdo – que
se chama atualmente de afasia de Broca. O fato de
Sulco central
Figura 1.3 O cérebro preservado do paciente que ajudou Broca a convencer médicos de que algumas funções
– nesse caso, a capacidade de falar – estavam localizadas
no cérebro. (Adaptada de Bear MF, Connors BW, Paradiso
MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain, 3rd ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2007.)
que todos os casos semelhantes ocorriam no hemisfério esquerdo e que lesões semelhantes no hemisfério direito não afetavam a fala também levou
o neurologista a identificar a dominância cerebral
sobre determinadas funções.
O escocês David Ferrier e o alemão Eduard
Hitzig identificaram, independentemente, as áreas
corticais especializadas que controlam a função
motora. Usando as técnicas de estímulo e ablação
em cobaias, eles localizaram e mapearam o que
atualmente chamamos de córtex motor. Essa nova
compreensão do cérebro forneceu os primeiros
exemplos de tratamento neurocirúrgico prático
aplicado com base nos sintomas motores do paciente. Há um relato de caso de 1879 de uma adolescente com convulsões no lado direito da face e
no braço direito que apresentava um meningioma
esquerdo que foi diagnosticado com precisão e removido. Com o advento de técnicas antissépticas e
anestesia eficaz, os cirurgiões passaram a localizar e
remover tumores com sucesso usando o mapa de
Ferrier do córtex motor.
Vale a pena ressaltar que ambos especularam
sobre funções superiores do cérebro e os lobos
na frente do córtex motor – o córtex pré-frontal.
Ferrier percebeu problemas de atenção em macacos cujo lobo frontal estava danificado. Experiências com cães levaram Hitzig a acreditar que o
córtex frontal desempenhava um papel importante
no pensamento abstrato.
A descoberta de neurônios individuais foi um
passo essencial no desenvolvimento das neurociên-
19
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Edmund S. Higgins e Mark S. George
cias. Para ser possível observar as células nervosas, foi
necessário solidificar o cérebro (que pode apresentar consistência gelatinosa) e cortar fatias finas; além
disso, eram necessários microscópios mais potentes.
Um médico italiano, Camillo Golgi, descobriu um
método de coloração seletivo por prata que possibilitou aos pesquisadores visualizar as células nervosas individuais no que antes era um borrão de
cor indistinto. Pela primeira vez, eles puderam ver
imagens pretas nítidas das células nervosas e identificar partes específicas, como o corpo da célula e os
ramos dendríticos (ver Fig. 1.4). Batizada de método
de Golgi, essa técnica é usada até hoje.
Santiago Ramón Cajal, um médico espanhol,
usou o método de Golgi e um microscópio óptico Zeiss e, após 25 anos de observação persistente, tornou-se talvez o primeiro neurocientista
moderno. Ele propôs que as células nervosas individuais são a unidade singular do cérebro – um
conceito novo naquela época, que desde então é
chamado de doutrina neuronal. Ao rastrear neurônios a partir de órgãos sensoriais, como o olho
até o córtex, e do córtex motor aos músculos,
ele concluiu que os dendritos são receptores, o
corpo da célula é executor e o axônio transmite
as informações a longa distância.
Cajal foi além e mostrou que os impulsos nervosos fluem em apenas uma direção – o que ele
chamou de lei da polarização dinâmica. A Figura 1.5
é um de seus desenhos, com pequenas setas mostrando a direção dos impulsos entre dois neurônios que se comunicam. Cajal também observou
e desenhou meticulosamente o desenvolvimento
Figura 1.4 Células nervosas piramidais individuais podem ser identificadas após a incubação com o método de
coloração de Golgi. (Adaptada de Bear MF, Connors BW,
Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain, 3rd
ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2007.)
A
a
B
Figura 1.5 Desenho realizado por Cajal que mostra a
natureza unidirecional de impulsos na comunicação entre
os neurônios A e B. (De Ramon y Cajal S. Recollections
on my life. Transactions of the American Philosophical
Society, Vol. 8, Part 2. Philadelphia: The American Philosophical Society; 1937.)
embriônico dessas células. Ele foi o primeiro a documentar o crescimento de um axônio que, por
fim, ramifica-se com dendritos e axônios secundários colaterais. Em 1894, afirmou, em uma palestra
à Royal Society of London, que “a capacidade que
os neurônios têm de crescer em um adulto e seu
poder de criar novas conexões podem explicar o
aprendizado”. Essa afirmação costuma ser citada
como sendo a origem da teoria sináptica da memória.Tanto Golgi quanto Cajal receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1906.
Charles Sherrington, um neurofisiologista inglês, realizou estudos sistemáticos sobre os nervos
animais. Com enfoque principal sobre os nervos
espinais e periféricos, ampliou a compreensão dos
dermátomos sensoriais e dos reflexos. Ele é mais
conhecido por ter cunhado o termo sinapse. Embora nunca tenha realmente observado uma sinapse – o que somente ocorreria após a invenção do
microscópio eletrônico –, Sherrington formulou
a teoria de que existia um ponto físico de união
entre os nervos para a transmissão de um impulso.
Outro neurofisiologista inglês (que dividiu o
Prêmio Nobel de 1932 com Sherrington), Edgar
Adrian, é mais conhecido por reconhecer a pro-
Neurociências para Psiquiatria Clínica
priedade de “tudo ou nada” dos potenciais de
ação. Em relação a comportamento e cérebro, suas
principais descobertas envolveram a habituação
e o córtex sensorial. Adrian descobriu que o estímulo a uma célula nervosa é seguido de uma
explosão de potenciais de ação conduzidos pelo
axônio. No entanto, a quantidade deles diminui ao
longo do tempo, mesmo quando o estímulo permanece inalterado. Isso situa no neurônio a base
para um conhecido tratamento para ansiedade: a
terapia de exposição.
No início do século XX, não se sabia como os
neurônios se comunicam, ou como um neurônio
consegue fazer com que um músculo se contraia.
Alguns acreditavam que a comunicação era elétrica
– como se uma faísca pulasse de uma célula para a
outra. Outros acreditavam que um processo químico transmitia o sinal. Ninguém conseguia provar
nenhum dos dois sistemas. Henry Dale e Otto Loewi,
um inglês e um alemão, dividiram o Prêmio Nobel
em 1936 pelo trabalho que estabeleceu a transmissão química dos impulsos nervosos. Dale trabalhou
com o sistema nervoso autônomo e determinou
que um composto similar à epinefrina apresentava
efeitos ativadores sobre o sistema nervoso simpático, e que a acetilcolina podia ativar tanto o sistema
nervoso parassimpático quanto os músculos esqueléticos. Infelizmente, não conseguiu demonstrar
que a epinefrina (ou, na realidade, a norepinefrina)
e a acetilcolina eram excretadas pelos neurônios
para obter tais efeitos.
Foi Otto Loewi, em 1921, quem realizou o
experimento pequeno e aprimorado que comprovou a transmissão neuroquímica dos impulsos
nervosos. Diz a lenda que Loewi sonhou com o
experimento e, ao acordar cedo na manhã seguinte, correu para o laboratório e o testou. Seu
experimento genial (ver Fig. 1.6) demonstrou
que o estímulo do nervo vago diminuiu o batimento de um coração de rã submerso na solução
de Ringer. Então transferiu um pouco da solução
para outro coração de rã isolado e, sem estímulo
elétrico, seu ritmo também diminuiu – como se o
nervo vago tivesse sido estimulado. Ele concluiu
que uma substância química havia sido excretada
a partir das sinapses do primeiro coração quando
o nervo vago foi estimulado. Essa substância então fluiu para o recipiente que abrigava o segundo órgão e induziu bradicardia.
Em 1939, Hodgkin e Huxley publicaram o
primeiro registro intracelular de um potencial
de ação (ver Fig. 1.7). Até então, ninguém havia
medido diretamente a carga elétrica em um axônio durante a passagem de um potencial de ação.
Estimulador
Nervo
vago
1
2
Frequência
cardíaca 1
Nervo estimulado
Frequência
cardíaca 2
Figura 1.6 O famoso experimento de Otto Loewi determina que um elemento químico do nervo vago de um
coração pode induzir bradicardia em um segundo coração, este sem estímulo.
Hodgkin e Huxley conseguiram esse feito ao inserir microeletrodos nos axônios gigantes de lulas.
Uma das conquistas mais impressionantes de
um neurônio em desenvolvimento é a capacidade de fazer com precisão a conexão correta entre
o cérebro e o neurônio motor – que, no caso de
uma baleia, pode ter 18 metros. Robert Sperry, na
década de 1940, utilizou a capacidade dos anfíbios
de regenerar axônios e comprovou que as conexões têm determinação precisa. Ele cortou o nervo óptico de uma salamandra e girou o olho 180
graus. Com o olho de volta na órbita, os axônios
se regeneraram, seguindo um caminho tortuoso
até o local original no centro de visão do cérebro
do anfíbio. Contudo, como o olho estava de cabe-
Figura 1.7 Registro intracelular de um potencial de
ação publicado pela primeira vez. (De Hodgkin AL, Huxley AF. Action potentials recorded from inside a nerve
fibre. Nature. 1939; 144: 710-711.)
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Edmund S. Higgins e Mark S. George
ça para baixo, a pobre salamandra ficou com uma
noção cruzada de “cima” e “baixo” – por exemplo,
ela levantava a cabeça para abocanhar um inseto no chão. Sperry especulou que, ao crescerem,
os nervos reconheciam seu local apropriado por
meio de um mecanismo de orientação química,
embora ele não tenha encontrado um mensageiro
específico. Foi o trabalho de vários outros cientistas desde então que identificou a grande quantidade de moléculas que atraem, inibem e repelem o
neurônio durante seu crescimento.
Sperry é mais conhecido nos círculos da psicologia por seu trabalho com indivíduos de “cérebro dividido”. O corpo caloso de alguns pacientes com convulsões incuráveis foi seccionado
para impedir que as convulsões se espalhassem de
um lado do cérebro para o outro (ver Fig. 1.8). A
intervenção costumava produzir melhoramentos
notáveis sem parecer afetar a personalidade nem
o funcionamento intelectual do indivíduo. Sperry,
por meio de experimentos meticulosos, conseguiu
demonstrar que os hemisférios esquerdo e direito
não compartilhavam mais informações nessas pessoas. Outros experimentos o levaram a determinar
que o hemisfério esquerdo expressa habilidades
linguísticas e matemáticas superiores, enquanto o
direito apresenta habilidades espaciais melhores.
A descoberta de fatores trópicos que promovem o desenvolvimento e a sobrevivência de células nervosas foi o resultado do reconhecimento da
importância de uma descoberta acidental de Rita
Levi-Motalcini e colaboradores. Eles descobriram
que nervos sensoriais apresentavam crescimento
exagerado quando cultivados junto a um sarcoma
específico de camundongos. Com algum esforço,
eles isolaram a proteína que chamaram de fator de
A
Corpo caloso
Lobo
parietal
Lobo
temporal
Figura 1.8 O corpo caloso contém milhões de axônios
que vão de um hemisfério ao outro. Sperry determinou
que a secção cirúrgica de tal estrutura interrompe a passagem de informação de um hemisfério para o outro.
crescimento dos nervos (NGF). A Figura 1.9 mostra
o profundo impacto que o NGF tem sobre o crescimento dos neurônios sensoriais humanos. Desde
essa descoberta histórica, muitos outros fatores de
crescimento foram isolados. Alguns desempenham
papel fundamental no desenvolvimento de doenças
psiquiátricas e serão discutidos mais adiante.
PESQUISAS MODERNAS
Geração de imagens
Pesquisadores como Willis e Broca precisavam esperar que o paciente morresse antes que pudessem
examinar seu cérebro. Esses cientistas estudavam
indivíduos com cérebros danificados usando o que
B
Figura 1.9 Os nervos sensoriais em (A) mostram crescimento consistente ao serem expostos ao fator de crescimento
dos nervos. (De Levi-Montalcini R. The nerve growth factor. Ann NY Acad Sci. 1964; 118:149-170.)
Neurociências para Psiquiatria Clínica
PONTO DE INTERESSE
A figura mostra um método de uso dos estudos de
geração de imagens que costuma ser encontrado na
literatura. Trata-se de subtrair um estudo funcional
de outro e sobrepor o resultado a uma imagem
estrutural. Neste caso, o sujeito realiza uma tarefa de
oposição de dedos com seus dedos direitos durante
exame com um scanner SPECT (A). A seta branca
D
mostra a ativação do córtex motor esquerdo. (B) Uma
varredura de SPECT no estado de controle também
é produzida. (C) A imagem de controle é retirada da
de tarefa. (D) Os resultados são sobrepostos a uma
IRM do mesmo local e acrescentam-se desenhos do
homunculus humano ao longo do córtex motor para
uma compreensão mais aprofundada.
E
A Tarefa de oposição
B
Controle
C Tarefa sem o controle D
Sobreposição em IRM
de dedos
Estudo de subtração de geração de imagens funcionais sobreposto a imagem estrutural
alguns optaram por chamar de método de lesão. Embora essa continue sendo uma ferramenta importante para o neurocientista moderno (atualmente,
existem grandes “bancos de cérebros” que preservam esse órgão de pacientes com doenças semelhantes), a análise não invasiva do SNC transformou o modo como estudamos o comportamento
e os transtornos mentais.
As primeiras tentativas de gerar imagens do
cérebro foram inúteis, dolorosas e até mesmo perigosas. Um raio X comum fornece poucas informações porque o cérebro é composto de tecido
mole e não é radiopaco. A procura por deslocamento de estruturas calcificadas pode fornecer
evidências indiretas de massa. A pneumoencefalografia, na qual o líquido cerebrospinal (LCS) é
removido e substituído por ar para melhorar a
visualização do SNC, é um exemplo dos extremos dolorosos e arriscados que eram impostos
aos indivíduos antigamente.
O desenvolvimento de técnicas de geração de
imagens não invasivas (ver Tab. 1.2) levou a outra pequena revolução em neurociências. Embora os estudos funcionais (tomografia por emissão
de pósitrons [PET], tomografi a computadorizada
por emissão de fóton único [SPECT] e geração
de imagem por ressonância magnética funcional [IRMf]) continuem praticamente limitados
a pesquisas, as análises estruturais não invasivas
(tomografi a computadorizada [TC] e geração de
imagens por ressonância magnética [IRM]) transformaram a prática da neurologia.
Estudos com animais
A segunda técnica mais importante para a compreensão do funcionamento do cérebro são os
estudos com animais. Alguns clínicos são injustos quando desprezam a importância de “estudos
com ratos”. Obviamente, os animais não possuem
um córtex cerebral tão desenvolvido quanto o de
humanos, e jamais poderemos ter certeza se eles
de fato apresentam sintomas psiquiátricos. No entanto, proporcionam análises sofisticadas que estão
fora do âmbito das pesquisas com humanos. Além
dos métodos conhecidos, como o estímulo através de microeletrodos e da ablação, os quais serão
mencionados no decorrer desta obra, há diversas
novas técnicas que parecem inacreditáveis e merecem explicação.
Microdiálise
A especulação de que os medicamentos psiquiátricos
intensificam os neurotransmissores na sinapse é difícil de ser comprovada. A microdiálise envolve uma
pequena micropipeta implantada de forma permanente, a qual permite a extração contínua da neuroquímica presente em locais específicos do SNC em
animais ativos. Essa técnica foi usada para demonstrar que a cocaína aumenta a excursão de dopamina
no nucleus accumbens (ver Cap. 9, Prazer).
23
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Edmund S. Higgins e Mark S. George
TABELA 1.2
Um breve histórico dos métodos de geração de imagens usados para analisar o sistema
nervoso central
Data
Sigla
Nome
Método
Detalhes
1918
1927
raio X
raio X
Pneumoencefalografia
Angiografia cerebral
Anos
1970
TC
Tomografia computadorizada
Substituição de LCS por ar
Injeção de contraste na
circulação
Ionização de radiação
PET
Tomografia por emissão de
pósitrons
SPECT
Tomografia computadorizada
por emissão de fóton único
Geração de imagens por
ressonância magnética
Geração de imagens por
ressonância magnética
funcional
Doloroso e perigoso
Permite visualizar a
vasculatura cerebral
Mudou a forma como
exercemos a medicina
Mede a atividade cerebral
por meio da análise do fluxo
sanguíneo
Maior disponibilidade do que
a PET e resolução menor
Sem radiação; não invasiva;
alta resolução
Permitiu explorações amplas
da localização cerebral de
funções
Anos
1980
IRM
IRMf
Decomposição de
radionuclídeos emissores de
pósitrons
Emissão de fóton único
Alterações magnéticas
induzidas em moléculas
Medição das alterações no
oxigênio do sangue usado por
regiões cerebrais
LCS, líquido cerebrospinal
Marcadores da ativação gênica
A transmissão neuroquímica entre dois neurônios,
em algumas situações, pode ocasionar efeitos mais
duradouros do que apenas a despolarização da
membrana. A transmissão do sinal tem, como última consequência, a ativação do DNA, ou o que se
costuma chamar de expressão gênica. Pesquisadores
conseguem medir o mRNA ou as proteínas que
são o resultado dessa “expressão gênica” como forma de determinar onde um neurotransmissor específico opera. A proteína de ligação ao elemento de
resposta à adenosina monofosfato cíclica (CREB) e
as proteínas da família Fos são dois fatores de transcrição que costumam ser usados como marcadores
de expressão gênica. Identificar as proteínas CREB
ou FOS em uma fatia de cérebro post-mortem ajuda
a localizar as áreas no órgão que estavam ativas durante a manipulação experimental.
Camundongos knockout
Animais (geralmente camundongos) podem ser
criados para estabelecer uma população que não
apresenta um receptor específico – ou que o apresenta em quantidades acentuadamente reduzidas.
Pode-se analisar esses animais com a finalidade de
encontrar determinados tipos de comportamento
ou de observar como eles reagem a intervenções
estabelecidas. Por exemplo, camundongos que
foram criados com deficiência do receptor 1 de
hormônios liberadores de corticotropina (Crhr-1)
apresentaram redução dos comportamentos relacionados à ansiedade, o que sugere componentes
neuroendócrinos no medo e na ansiedade (ver
Cap. 19, Ansiedade).
Contudo, há limites para as suposições que
podemos fazer sobre cérebro e comportamento a
partir de camundongos knockout. Jamais teremos
conhecimento sobre a extensão da profundidade
dos efeitos da ausência do receptor no desenvolvimento normal. Da mesma forma, não sabemos
quais efeitos involuntários podem ocorrer devido
a essa ausência.
Microsséries de DNA – também chamadas
de chips de DNA
Microsséries de DNA permitem que pesquisadores comparem o mRNA (e, por consequência,
a atividade gênica) de amostras de tecido com
DNA de atividade conhecida. A microssérie é
um chip, menor que um selo postal, com milhares
de moléculas diferentes de DNA, multiplicadas,
segregadas e agrupadas em diferentes áreas minúsculas (ver Fig. 1.10).
Uma vez que o mRNA do tecido tenha sido
estudado, ele é transcrito para o DNA, rotulado
com marcadores fluorescentes e despejado sobre
o chip de microsséries. O DNA de cadeia única da
amostra de tecido liga-se ao DNA de cadeia única
semelhante na microssérie. Então, o chip é lido em
um scanner que calcula a quantidade de ligações
Neurociências para Psiquiatria Clínica
DNA
de
cadeia
única
Chip de
microsséries
Quadrado com cópias de
DNA de cadeia única
Figura 1.10 O chip de microsséries contém múltiplas cópias de diversos genes diferentes, de forma que um amplo
espectro de atividade gênica pode ser analisado rapidamente em um scanner.
entre o DNA do tecido e o chip de DNA em cada
quadrado, fornecendo uma estimativa da atividade
gênica específica no tecido. Como exemplo, esse
procedimento foi realizado com pequenas amostras do córtex pré-frontal de cérebros de esquizofrênicos e controles post-mortem. Notavelmente, os
cérebros de pessoas com transtorno apresentavam
expressão reduzida de genes relacionados com a
mielinização, sugerindo que uma perturbação na
mielina é parte da patogênese de esquizofrenia
(ver Cap. 20, Esquizofrenia).
Transferência gênica mediada por vírus
Pesquisadores podem usar vírus para introduzir
uma sequência de DNA nos neurônios em locais
específicos no cérebro de animais de laboratório.
Por exemplo, ao usar um vírus para implantar o
DNA de receptor de vasopressina no pálido ventral
de ratos silvestres (Cricetidae arvicolinae) promíscuos,
pesquisadores conseguiram criar ratos silvestres
monogâmicos (ver Cap. 14,Vinculacão social).
O experimento controlado
Perceber que o cérebro é resistente a mudanças é
desanimador. Ainda mais desanimador é ler como
clínicos excêntricos, pais, professores e outros intrometidos explicam a eficácia de suas intervenções não comprovadas para reduzir sintomas ou
melhorar o comportamento. “Sabe-se” que açúcar
e hiperatividade apresentam uma relação de causa
e efeito que, infelizmente, ainda não se materializou em experimentos controlados.
Temos a tendência de conceitualizar a patogênese de transtornos psiquiátricos como sendo a ausência do que estamos substituindo com nosso tratamento (neurotransmissores, superego, experiência
emocional corretora, etc.). É importante provar que
essas intervenções realmente funcionam. Talvez a
maior ferramenta de pesquisa em saúde ainda seja o
experimento controlado. Com esse método, podemos determinar, com certa segurança, a eficiência
das intervenções, o que então nos proporciona vislumbrar o funcionamento do cérebro.
PERGUNTAS
Parte 1: Combine os eventos na coluna esquerda com os nomes na coluna direita.
1. Iniciou a Era Neurocêntrica.
A. Edgar Adrian
2. Postulou que o cérebro apresenta atividade
B. Paul Broca
elétrica intrínseca.
3. Observou a localização de função.
C. Santiago Ramón Cajal
4. O córtex motor.
D. David Ferrier
5. Criou o método de coloração por prata.
E. Luigi Galvani
6. Postulou que células nervosas individuais são a
F. Camillo Golgi
unidade singular do SNC.
7. Cunhou o termo sinapse.
G. Hodgkin e Huxley
8. Reconheceu o “tudo ou nada”.
H. Otto Loewi
9. Demonstrou a transmissão neuroquímica de
I. Rita Levi-Montalcini
impulsos nervosos.
10. Mediu o primeiro potencial de ação.
J. Charles Sherrington
25
26
Edmund S. Higgins e Mark S. George
11. Descobriu a orientação química da regeneração
de nervos.
12. Isolou o fator de crescimento do nervo.
Parte 2: Combine as colunas.
13. Implante de micropipeta
14. Ativação de DNA
15. Ausência de receptores
16. DNA de cadeia única
17. Implantação de aspectos específicos
K. Robert Sperry
L. Thomas Willis
M.
N.
O.
P.
Q.
Microsséries de DNA
Expressão gênica
Camundongos knockout
Microdiálise
Transferência gênica mediada por vírus
Ver seção Respostas no final do livro.