CâNCER DA VESÍCULA BILIAR

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ORLANDO JORGE MARTINS TORRES COAUTORES ÁLVARO ANTÔNIO BANDEIRA FERRAZ PAULO CEZAR GALVÃO DO AMARAL
Introdução
Apesar do grande progresso no tratamento das neoplasias do trato alimentar, o carcinoma da vesícula biliar tem sido uma exceção. O câncer da vesícula biliar é tido como raro e representa de
0,76 a 1,2% de todas as neoplasias.
O câncer da vesícula biliar é reconhecido como a neoplasia maligna mais comum da árvore biliar
nos Estados Unidos. Em 2005, foram diagnosticados 7.480 casos de câncer da via biliar, em sua
maioria originados da vesícula biliar. Cerca de 3.340 pacientes morreram dessa doença.
O câncer da vesícula biliar apresenta uma incidência anual estimada de 1,1 para homens e 2,2 para
mulheres por 100.000; em pacientes submetidos à colecistectomia. A frequência do câncer da vesícula
biliar é de 1-3% dependendo da idade, sendo mais prevalente em mulheres e raro em crianças.1-3
O câncer da vesícula biliar é o quinto carcinoma mais frequente e o nono mais letal do trato gastrintestinal. Têm sido observadas aproximadamente 5.000 mortes por câncer da vesícula biliar por
ano nos Estados Unidos, o que representa menos de 1% de todas as mortes por câncer.1-4
A neoplasia foi primeiro descrita por Maximillian de Stoll, em 1777. Infelizmente, é uma doença letal,
devido às suas características clínicas inespecíficas e aos sintomas ausentes no câncer precoce.
O câncer da vesícula biliar é frequentemente diagnosticado após a apresentação dos
sintomas, que são as manifestações tardias relacionadas a cálculo biliar, ou como doença
avançada com envolvimento nodal. A natureza biológica agressiva do tumor, associado
à extensa drenagem linfática da vesícula biliar, frequentemente resulta em rápida progressão da doença.2,3,5,6
O câncer da vesícula biliar é uma doença agressiva, com um prognóstico extremamente reservado e com um baixo índice de ressecabilidade. A ressecção com intenção curativa ocorre em 20
a 40% dos casos. A sobrevida a longo prazo é baixa e ocorre principalmente naqueles pacientes
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que são submetidos à colecistectomia com diagnóstico de colelitíase, de lesão polipoide ou de outra
doença benigna, encontradas de forma incidental e apresentando carcinoma confinado à mucosa
ou à camada muscular.1,2,4,6,7
Objetivos
Ao final da leitura deste artigo, espera-se que o leitor seja capaz de
„„ identificar as características clínicas e epidemiológicas do câncer da vesícula biliar;
„„ reconhecer as características de pacientes de risco;
„„ identificar os fatores de risco associados ao câncer da vesícula biliar;
„„ aplicar as formas de diagnóstico clínico e laboratorial do câncer da vesícula biliar;
„„ determinar os tratamentos e o prognóstico da afecção.
Esquema conceitual
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Epidemiologia
Uma análise da incidência de câncer da vesícula biliar algumas vezes é incluída na categoria de
neoplasias malignas da árvore biliar, e não aparece como carcinoma da vesícula biliar. O câncer
vesicular biliar apresenta distribuição geográfica e características demográficas relevantes, podendo
ser observados pontos de elevada prevalência distribuídos por todo o mundo.
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A incidência de câncer da vesícula biliar aumenta com a idade e em ambos os sexos,
e atinge o ápice na sétima década, com uma relação masculino/feminino de 1:2 a 1:3.
A incidência estimada de câncer da vesícula biliar nos Estados Unidos é de 1:100.000 homens e
2:100.000 mulheres, o que corresponde a 5.000 novos casos por ano. Em peças de autópsias, o
câncer da vesícula biliar foi encontrado com uma frequência de 0,25 a 0,5%. Em colecistectomias,
o diagnóstico de carcinoma da vesícula biliar foi de 0,47%, 3:1 em mulheres.1,2,5-8
Em algumas populações nativas americanas, a incidência de câncer da vesícula biliar é anormalmente elevada entre mulheres e alcança a proporção de 21:100.000 índias americanas. No México,
a incidência é elevada e corresponde a 8,5:100.000.
A incidência é mais elevada no Novo México, onde o carcinoma de vesícula biliar representa 8,5%
de todas as neoplasias. Índices elevados também são registrados em Israel (13,8:100.000 mulheres e 7,5:100.000 homens).
O câncer da vesícula biliar é também comum em algumas populações da Europa central, especialmente na Polônia (4,8 para homens e 23,1 para mulheres para 100.000 habitantes), porém pode
ser observado na Hungria, Alemanha, República Tcheca e Áustria.
As mulheres negras nos Estados Unidos e na África apresentam baixa incidência (1,6:100.000)
dessa neoplasia.8-10 Prevalências baixas podem ser encontradas na Nova Zelândia, no Reino Unido,
na Espanha, na Índia, na Nigéria e em Cingapura.
Alguns fatores têm sido relacionados com o câncer da vesícula biliar, conforme se pode observar
no Quadro 1.10
Quadro 1
EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER DA VESÍCULA BILIAR
Região
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Fator de risco
Estados Unidos
Litíase
Novo México
Colecistite crônica, vesícula biliar em porcelana.
México
Pólipos de vesícula biliar
Israel
Cistos de colédoco
Bolívia
Anomalia da junção pancreatobiliar
Chile
Exposição industrial a carcinógenos, como a nicotina.
Norte do Japão
Índice de massa corporal elevado
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O Japão é um dos países com as mais elevadas incidências de câncer da vesícula biliar no mundo,
e as mulheres são afetadas três vezes mais do que os homens. No Japão, o número de mortes por
câncer, em 1997, foi de 275.143, e a mortalidade, por 100.000, foi de 220,4. O câncer da vesícula
biliar foi responsável por 1,25 e 3,49% dos óbitos por câncer em homens e mulheres, respectivamente. Nesse país tem sido registrado que as mulheres têm duas a seis vezes mais incidência de
câncer da vesícula biliar se comparadas aos homens.3,4,6,8,9
Na América do Sul, o câncer da vesícula biliar é mais observado no Chile e na Bolívia. Esses países apresentam as mais elevadas incidências no mundo. No Brasil, alguns estudos mostram uma
frequência de 1,68-2,3 em pacientes submetidos à colecistectomia por colelitíase. A maior prevalência foi constatada em mulheres (3:1), capaz de aumentar com a idade.4-6
O sexo feminino está associado ao carcinoma de vesícula biliar, e isso pode ser, em parte,
devido a uma maior incidência de cálculos em mulheres. A predileção pelo sexo feminino
tem sido observada especialmente em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos.
Existem evidências de que, em alguns países, a incidência de câncer da vesícula biliar
está diminuindo em comparação ao índice de colecistectomias.5,7-9
A idade do paciente tem relação com a neoplasia. No estudo de Torres e colaboradores, 86,9% dos
pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma apresentavam idade superior a 50 anos, e 71,7%,
idade superior a 60 anos.3
1. Em relação à epidemiologia do câncer da vesícula biliar, podemos afirmar que,
EXCETO:
A) é mais observado em países com maior incidência de colelitíase.
B) é mais comum em mulheres.
C) o Chile é um dos países com baixa incidência.
D) sua incidência aumenta com a idade.
Resposta no final do artigo
2. De acordo com os dados apresentados de estudos realizados em diferentes regiões
dos continentes americano, europeu e asiático, quais são os fatores de risco associados
ao câncer da vesícula biliar?
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Etiologia
Os fatores de risco relacionados ao câncer da vesícula biliar são apresentados no Quadro 2:1-5
Quadro 2
FATORES DE RISCO RELACIONADOS AO CÂNCER DA VESÍCULA BILIAR1-5
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„„ Litíase biliar
„„ Lesões polipoides da vesícula biliar
„„ Anomalias na junção do ducto biliopancreático
„„ Cistos de colédoco
„„ Infecções bacterianas
„„ Vesícula biliar em porcelana
„„ Adenomiomatose
„„ Colangite esclerosante primária
„„ Outras: polipose colônica, doença inflamatória intestinal, exposição química, obesidade, tabagismo,
colecistite xantogranulomatosa, multiparidade e estado pós-menopausa.
Litíase biliar
Entre os fatores relacionados com a etiopatogênese do câncer da vesícula biliar, a litíase biliar é
incontestável. Existe uma significante associação entre colelitíase, colecistite crônica e carcinoma
da vesícula biliar. A inflamação crônica apresenta a capacidade de contribuir para a progressão de
displasia epitelial para carcinoma in situ e carcinoma invasivo da vesícula biliar.
Os pacientes com colecistite crônica de longa duração podem desenvolver calcificação na parede
da vesícula biliar, condição conhecida como vesícula biliar em porcelana. Os cálculos na vesícula
biliar têm sido observados em 74 a 98% dos pacientes com câncer nesse órgão, uma prevalência muito maior do que na população geral. Cerca de 1-2% dos pacientes que são submetidos à
colecistectomia por colecistite/colelitíase apresentam carcinoma não suspeitado de vesícula biliar
(Figura 1).9-13
Figura 1 – Câncer da vesícula biliar associado à colelitíase.
Fonte: Arquivo de imagens dos autores.
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Jukemura e colaboradores, ao estudarem a colelitíase e o risco de carcinoma, concluíram que o
fator idade foi o que mais fortemente se correlacionou com o câncer da vesícula biliar, e a incidência
de 1,68% na população geral elevou-se para 3,96% nos pacientes com mais de 50 anos de idade,
4,16% naqueles com idade superior a 55 anos e 5,71% nos acima de 70 anos.14
A presença de cálculos é considerada fator de risco importante e está relacionada, em ambos
os sexos, com o carcinoma da vesícula biliar, que pode ser até sete vezes maior do que naqueles
pacientes sem cálculos.
O câncer ocorre mais provavelmente com a presença de um cálculo grande único do que com
múltiplos pequenos cálculos. As alterações pré-malignas, as quais incluem hiperplasia epitelial,
displasia e carcinoma, têm sido identificadas em 13,5, 8,3 e 3,5%, respectivamente, em pacientes
submetidos à colecistectomia por colelitíase ou colecistite.
As conclusões sobre o câncer da vesícula biliar estão fundamentadas nos seguintes achados:15-17
„„ a elevada incidência de cálculos em pacientes com câncer da vesícula biliar comparados àqueles com câncer do trato biliar e com a população geral;
„„ a frequência similar de cálculos em casos de câncer da vesícula biliar em ambos os sexos e
em todos os grupos étnicos;
„„ as características são similares quanto ao sexo e à população étnica na incidência de litíase e
do câncer da vesícula biliar;
„„ a grande maioria dos pacientes com câncer da vesícula biliar que apresentam colelitíase sofre
da doença por um período considerável antes do diagnóstico de câncer;
„„ estudos demonstram que a incidência de câncer da vesícula biliar é maior nos países prevalentes em colelitíase.
A ligação entre os cálculos da vesícula biliar e o carcinoma relaciona-se ao trauma crônico
e à inflamação da mucosa da vesícula biliar produzida pela presença do cálculo, o que
induz à displasia epitelial, a qual pode predispor ao carcinoma. Evidências experimentais
têm sido observadas nesse sentido, e o risco relativo de carcinoma está elevado quando
os sintomas e sinais de colecistite se apresentam precocemente.1-4,15,18
As dimensões de um cálculo da vesícula biliar poderiam estar relacionadas com a maior frequência
de tumor. A associação positiva foi observada em alguns estudos, mas não em outros. A explicação
positiva seria de que os cálculos maiores estariam presentes há mais tempo, com maior tempo de
exposição a fatores cancerígenos.
A litíase assintomática, principalmente com cálculos grandes, pode ser perigosa em pacientes
com mais de 50 anos de idade. O tipo de cálculo (colesterol, misto ou pigmento) parece não ter
correlação com a presença de câncer ou de lesões precursoras.
Não foi comprovada, até o momento, a correlação entre o número de cálculos e a neoplasia. Os
pacientes com múltiplos cálculos apresentam mais sintomas biliares do que os que têm cálculo
único, o que propicia a estes uma doença mais duradoura.2,4,6,15,16
Apesar de modelos experimentais sugerirem um possível papel dos carcinógenos na produção do
câncer da vesícula biliar, como o dimetilnitrosamina associado a cálculos de colesterol, ou o 3-metilcolantreno, isto não tem sido observado em humanos.1-3
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O diagnóstico ultrassonográfico da presença de lesões polipoides da vesícula biliar é realizado em
lesões a partir de 3mm de diâmetro. A diferenciação ultrassonográfica entre lesões polipoides benignas e malignas depende, na maioria das vezes, do diâmetro das lesões, visto que seu potencial
maligno aumenta com o tamanho.
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Lesões polipOides da vesícula biliar
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Estudos têm demonstrado que as lesões polipoides com mais de 10mm de diâmetro
apresentam o maior potencial maligno e, se diagnosticadas em pacientes assintomáticos,
mesmo na ausência de cálculos, a colecistectomia está recomendada.
Os adenomas da vesícula biliar têm demonstrado uma relação direta com carcinoma in situ e com
carcinoma invasivo, principalmente na presença de colelitíase. Algumas observações foram encontradas histologicamente:18-22
„„ a presença de transição de adenoma para carcinoma;
„„ a associação de todos os carcinomas in situ com componentes adenomatosos;
„„ a frequência considerável de resíduos de componentes adenomatosos;
„„ o aumento gradual de tamanho com a frequência de alterações de malignização;
„„ o aumento gradual da idade média dos pacientes com adenoma benigno, com adenoma com
alterações pré-câncer e com carcinoma invasivo, sucessivamente;
„„ a predominância do sexo feminino nos pacientes com adenoma e com carcinoma invasivo.
As características desfavoráveis das lesões polipoides da vesícula biliar que podem predizer malignidade constam no Quadro 3.18,22
Quadro 3
FATORES DE RISCO EM LESÕES POLIPOIDES DA VESÍCULA BILIAR18,22
„„ Tamanho da lesão maior ou igual a 10mm
„„ Lesão única (ou menos que três lesões)
„„ Idade do paciente igual ou superior a 50 anos
„„ Lesão polipoide séssil
„„ Lesão polipoide na superfície hepática da vesícula biliar
„„ Associação com cálculos da vesícula biliar
Os pacientes com lesão polipoide igual ou maior do que 10mm, com idade superior a
50 anos, têm indicação de colecistectomia, independente da sintomatologia. As lesões
polipoides precisam ser removidas se forem sésseis, mesmo que menores do que 10mm.
Também devem ser removidas se localizadas junto ao parênquima hepático, particularmente nos pacientes com mais de 50 anos.18-20
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Anomalias na junção do ducto biliopancreático
As anomalias na junção do ducto biliopancreático são como um defeito congênito na união
dos ductos pancreático e biliar. Em geral, a anomalia é diagnosticada por colangiopancrea­
tografia endoscópica retrógrada (CPER) e observada em 1-2% dos pacientes submetidos
à CPER por qualquer indicação. A ultrassonografia (US) endoscópica e a colangiografia
por ressonância magnética (CPRM) também são sensíveis no diagnóstico da doença.
O câncer da vesícula biliar está associado a esta anomalia em 10% dos pacientes.1,2,4,7
Dentre os pacientes com anomalias da junção do ducto biliopancreático sem dilatação do ducto
biliar comum, a incidência de câncer da vesícula biliar é maior do que no grupo de pacientes com
cisto de colédoco, uma dilatação cística do ducto biliar comum.2,4,5,7
O mecanismo proposto para o risco elevado de câncer da vesícula biliar em pacientes com anomalias da junção do ducto biliopancreático são as alterações metaplásicas do epitélio da vesícula
biliar causadas pelo refluxo crônico de suco pancreático dentro da vesícula biliar.
A transformação pré-maligna do epitélio da vesícula biliar, como metaplasia intestinal, hiperplasia
ou displasia, está associada com a mutação do p53 e do K-ras. Uma vez que a pressão hidrostática dentro do ducto pancreático é mais elevada do que no ducto biliar, o suco pancreático flui
facilmente dentro deste em pacientes com anomalias da junção dos ductos biliar e pancreático.
O fato de o suco pancreático fluir com facilidade dentro do ducto biliar pode possibilitar que os
constituintes da bile, como a lecitina, sejam enzimaticamente quebrados em lisolecitina e em ácidos
graxos livres pela fosfolipase A2 ativada no suco pancreático.
O aumento da lisolecitina e de enzimas pancreáticas está evidente nas anomalias da junção dos
ductos biliar e pancreático, e essa citotoxicidade metabólica presumivelmente estimula a contínua
transformação da vesícula biliar. Embora a concentração elevada de fosfolipase A2 na bile seja também pensada no sentido de proporcionar uma circunstância litogênica, a frequência de cálculos em
pacientes com anomalias da junção do ducto biliopancreático e com câncer da vesícula biliar é baixo.
A incidência de adenomiomatose tipo fúndica é consideravelmente elevada em pacientes com anomalias da junção do ducto biliopancreático sem dilatação cística do ducto biliar comum.2,4
Cistos de colédoco
Os pacientes com cisto de colédoco têm um aumento da incidência de câncer da vesícula biliar e
de neoplasia maligna por toda a árvore biliar.4,5
Infecções bacterianas
A bile de pacientes com cálculos sintomáticos frequentemente contém bactérias, em especial
E. coli. Esta é mais prevalente em câncer da vesícula biliar associado com cálculos, o que sugere
que as bactérias representam um papel na patogênese do carcinoma da vesícula biliar, como a
produção de carcinógenos.
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A correlação patogênica entre a bactéria e o carcinoma da vesícula biliar permanece não muito
clara. Na China, a infecção pelo C. sinensis e pelo O. viverrini, bem como pela colangite piogênica,
tem sido cogitada como de possível papel etiológico.4,5,7
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A ação das bactérias é presumivelmente intensificada pela presença dos cálculos. Além disso,
Helicobacter sp., S. typhi ou paratyphi, resistentes à bile, são encontradas na bile de pacientes com
colecistite crônica, e sua presença é considerada como fator de risco para malignidade.
Vesícula biliar em porcelana
A calcificação da parede da vesícula biliar, conhecida como “vesícula biliar em porcelana”, é uma
condição pré-maligna bem-definida. Histologicamente, a colecistite, em geral, está presente em
associação com carcinoma, e, quando a colecistite crônica leva à calcificação da vesícula biliar, o
risco de malignidade é muito aumentado.
lembrar
Aproximadamente 20% dos casos de vesícula biliar em porcelana dão origem ao câncer da vesícula biliar, e pacientes com calcificação incompleta da parede do órgão
apresentam um risco maior do que aqueles com calcificação completa. Isso pode ser
explicado pela completa perda do epitélio mucoso da vesícula biliar, o que significa
que nenhum espaço permanece para originar a malignidade.
A relação patogênica da calcificação da vesícula biliar com a malignidade precisa ainda ser bemestabelecida.1,2,4-7
Adenomiomatose A adenomiomatose é o resultado da formação da estrutura cística de RokitanskyAshoff por meio do espessamento da mucosa da vesícula biliar.
A adenomiomatose é frequentemente assintomática, mas pode estar associada com pequenos
cálculos que podem causar dor. Além disso, a doença é um dos fatores de risco para câncer da
vesícula biliar, especialmente quando a inflamação crônica está associada com cálculos complicados. Contudo, o espessamento da parede da vesícula biliar, por si só, é uma das características
da adenomiomatose e, portanto, a diferenciação de lesão maligna de um espessamento focal da
parede da vesícula biliar não é facilmente identificada por imagem visual.
Em geral, a adenomiomatose localizada no fundo, com um diâmetro de 10-20mm, ou aquelas com
uma pequena ulceração na superfície parecem abrigar o câncer da vesícula biliar.1,2,4,5,7
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Colangite esclerosante primária A colangite esclerosante primária é uma doença hepática progressiva com colestase
intra-hepática. Está frequentemente associada com doença inflamatória intestinal,
como a retocolite ulcerativa.
A alta incidência de cálculos biliares associados sugere que a colangite esclerosante primária pode
estar associada ao carcinoma da vesícula biliar.
As possíveis causas da colangite esclerosante primária compreendem:1,2,4-7
„„ bacteremia portal crônica;
„„ absorção de toxinas ou ácidos biliares tóxicos;
„„ infecção crônica;
„„ lesão isquêmica;
„„ predisposição genética;
„„ anormalidade imunológica.
São necessários estudos adicionais para uma melhor definição da relação existente entre a colangite esclerosante primária e o carcinoma da vesícula biliar.
Outras causas
Um risco aumentado para câncer da vesícula biliar também tem sido relatado em pacientes com
doença inflamatória intestinal crônica, com polipose colônica, com índice de massa corporal elevado, tabagistas e mulheres em estado pós-menopausa.
A bile hepática anormal com baixos índices de ácidos biliares e lecitina em relação ao colesterol
tem sido identificada em índios do sudoeste americano. Outros estudos epidemiológicos têm demonstrado uma associação entre o câncer da vesícula biliar e a exposição industrial a azotoluenos
e nitrosaminas.1,4,5,7
3. Por que a presença de cálculos é fator de risco importante para o câncer da vesícula
biliar?
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4. A suspeita clínica de neoplasia da vesícula biliar inclui, EXCETO:
A) linfoadenomegalia regional.
B) espessamento irregular da parede da vesícula biliar.
C) vesícula biliar escleroatrófica.
D) microcálculos.
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Resposta no final do artigo
5. Como diferenciar lesões polipoides benignas e malignas a partir do diagnóstico ultrassonográfico?
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6. Cite quais são os fatores de risco para carcinoma nas lesões polipoides da vesícula biliar.
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7. Em paciente com lesão polipoide, quando é indicada a colecistectomia?
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8. Como diagnosticar as anomalias na junção do ducto biliopancreático e quais são os
fatores de risco para o desenvolvimento de câncer da vesícula biliar?
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9. Com relação ao câncer da vesícula biliar, assinale a alternativa INCORRETA.
A) Os pacientes com calcificação completa da parede da vesícula biliar apresentam
um risco maior de desenvolver câncer da vesícula biliar do que aqueles com
calcificação incompleta.
B) A adenomiomatose é um dos fatores de risco para câncer da vesícula biliar, especialmente quando a inflamação crônica está associada com cálculos complicados.
C) A adenomiomatose localizada no fundo, com um diâmetro de 10-20mm, ou aquelas
com uma pequena ulceração na superfície, na maioria das vezes, parecem abrigar
o câncer da vesícula biliar.
D) A doença inflamatória intestinal crônica, a polipose colônica, o índice de massa
corporal elevado, o tabagismo e a pós-menopausa também têm sido considerados
fatores de risco para câncer da vesícula biliar.
Resposta no final do artigo
10. Quais são as possíveis causas da colangite esclerosante e qual a associação dessa
doença com o carcinoma de vesícula biliar?
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Patologia
A sequência displasia-carcinoma para câncer da vesícula biliar tem sido bem-definida na literatura. Têm sido demonstradas áreas de carcinoma in situ na maioria das espécies com carcinoma
invasivo. O tempo de progressão de displasia para carcinoma é estimado entre 10 e 15 anos.
O carcinoma de vesícula biliar típico não se apresenta como pólipo adenomatoso, mas com um
histórico de inflamação crônica da mucosa. A validação para a frequente ocorrência de uma sequência adenoma-carcinoma como vista no câncer de cólon permanece improvável no câncer da
vesícula biliar.5
Cerca de 60% dos casos de câncer da vesícula biliar são originados no fundo da vesícula biliar,
enquanto 30% ocorrem no corpo e 10% no colo. A grande maioria dos casos de câncer da vesícula
biliar (85-90%) é adenocarcinoma de células escamosas e carcinoma adenoescamoso, carcinoma indiferenciado (2-10%), neoplasia primária da vesícula biliar (2-7%), carcinoma de pequenas
células, carcinoma de células claras, carcinoma neuroendócrino, sarcoma, melanoma e linfoma
compreendem os outros tipos histológicos (< 5%) (Quadro 4).5
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TIPOS CELULARES DE CÂNCER DA VESÍCULA BILIAR
(American Joint Commission on Cancer - AJCC)
„„ Carcinoma in situ
„„ Adenocarcinoma
„„ Carcinoma papilífero
„„ Adenocarcinoma tipo intestinal
„„ Carcinoma mucinoso
„„ Carcinoma de células claras
„„ Carcinoma de células em anel de sinete
„„ Carcinoma adenoescamoso
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Quadro 4
Os adenocarcinomas são divididos em papilar, tubular e variante nodular. O carcinoma papilar cresce
dentro da luz da vesícula biliar e tem comportamento menos agressivo. Os carcinomas papilares
são menos prováveis de invadir o fígado e apresentam menor incidência de metástase linfonodal.
A vesícula biliar pode ser local de metástase distante de outro câncer primário, como o de pulmão
e o melanoma. Os cânceres mais comuns são os tumores metastáticos. Estudos que examinam
as alterações moleculares no carcinoma da vesícula biliar têm notado frequentes mutações de
p53 e de K-ras.
A prevalência relatada de carcinoma da vesícula biliar com mutação p53 varia de 35-92%. As mutações K-ras e p53 têm sido associadas com câncer da vesícula biliar em pacientes com alterações da junção do ducto biliopancreático, o que sugere que o refluxo do suco pancreático poderia
contribuir para o ambiente carcinogênico.
A detecção de uma mutação K-ras poderia servir como um instrumento útil na investigação precoce
de câncer da vesícula biliar em pacientes com anomalia na junção biliopancreático.2,4,5
Estadiamento
O estadiamento do câncer da vesícula biliar – classificação tumor-nodos-metástase (TNM) – substitui a versão de Nevin (Classificação de Nevin). O grupamento de estádios tem contribuído para
uma melhor abordagem dos pacientes, conforme se pode constatar ao analisar os Quadros 5 e 6.
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Quadro 5
ESTADIAMENTO
T - Tumor primário
Tis – Carcinoma in situ.
T1a – Tumor que invade a lâmina própria.
T1b – Tumor que invade a camada muscular.
T2 – Tumor que invade o tecido conjuntivo perimuscular, sem extensão
além da serosa ou intra-hepática.
T3 – Tumor que perfura a serosa (peritônio visceral) e/ou que invade
diretamente o fígado e/ou outro órgão ou estrutura adjacente (como, por
exemplo, o estômago, o duodeno, o cólon, o pâncreas, o omento e as vias
biliares extra-hepáticas).
T4 – Tumor que invade a veia porta principal ou a artéria hepática, ou que
invade dois ou mais órgãos ou estruturas extra-hepáticas.
N - Linfonodos regionais
NX – Linfonodos regionais não podem ser avaliados.
N0 – Ausência de metástase em linfonodos regionais.
N1 – Metástase em linfonodos ao longo do ducto cístico, do ducto biliar
comum, da artéria hepática e/ou da veia porta.
N2 – Metástase para linfonodos periaórtico, pericaval, artéria mesentérica
superior e/ou tronco celíaco.
M - Metástase a distância
M0 – Ausência de metástase a distância.
M1 – Metástase a distância.
Fonte: TNM/American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual, 2010 - 7. Edition.
Quadro 6
Grupamento por Estádios
Estádio 0
Tis
N0
M0
Estádio IA
T1
N0
M0
Estádio IB
T2
N0
M0
Estádio IIA
T3
N0
M0
Estádio IIB
T1,T2,T3
N1
M0
Estádio III
T4
Qualquer N
M0
Estádio IV
Qualquer T
Qualquer N
M1
Fonte: TNM/American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual, 2010 - 7. Edition.
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11. Em relação à patologia do câncer da vesícula biliar, assinale a alternativa
INCORRETA:
A) O câncer da vesícula biliar apresenta-se com um histórico de inflamação crônica
da mucosa, e não como pólipo adenomatoso.
B) O adenocarcinoma do tipo intestinal e o carcinoma de células em anel de sinete
são tipos celulares de câncer da vesícula biliar.
C) A maioria dos casos de câncer da vesícula biliar se origina no colo desse órgão.
D) O tempo de progressão de displasia para carcinoma é estimado entre 10 e 15
anos.
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12. Relacione as colunas A e B considerando o estadiamento do câncer da vesícula
biliar.
A
(1) T1a
(2) T2
(3) T3
(4) T4
(5) NX
(6) N0
(7) N1
(8) N2
(9) M0
(10) M1
B
( ) Tumor que invade a veia porta principal ou a artéria hepática, ou que
invade dois ou mais órgãos ou estruturas extra-hepáticas.
( ) Tumor que invade o tecido conjuntivo perimuscular, sem extensão
além da serosa ou intra-hepática.
( ) Ausência de metástase em linfonodos regionais.
( ) Metástase em linfonodos ao longo do ducto cístico, do ducto biliar
comum, da artéria hepática e/ou da veia porta.
( ) Tumor que invade a lâmina própria.
( ) Ausência de metástase a distância.
( ) Metástase a distância.
( ) Tumor que perfura a serosa (peritônio visceral) e/ou que invade diretamente o fígado e/ou outro órgão ou estrutura adjacente.
( ) Linfonodos regionais não podem ser avaliados.
( ) Metástase para linfonodos periaórtico, pericaval, artéria mesentérica
superior e/ou tronco celíaco.
13. O tumor que invade a veia porta principal ou a artéria hepática, ou que invade
dois ou mais órgãos ou estruturas extra-hepáticas, com ausência de metástase a
distância, corresponde a:
A) estádio IIA – T2, N0, M0.
B) estádio IIB - T3, N1, M0.
C) estádio III - T4, qualquer N, M0.
D) estádio IV - T4, qualquer N, M0.
Respostas no final do artigo
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14. O tumor que perfura a serosa (peritônio visceral) e/ou que invade diretamente o
fígado e/ou outro órgão ou estrutura adjacente, apresentando metástase em linfonodos
ao longo do ducto cístico, do ducto biliar comum, da artéria hepática e/ou da veia
porta e ausência de metástase a distância, corresponde a:
A) estádio IIB – T3, N1, M0.
B) estádio IIB – T1, N1, M0.
C) estádio IA – T1, N1, M0.
D) estádio IA – T3, N1, M0.
Resposta no final do artigo
Diagnóstico
No estádio precoce, bem como nos tumores de crescimento intraluminal, o câncer da vesícula biliar
é assintomático. O diagnóstico pré-operatório em sua fase inicial pode ser difícil. Quando sintomáticos, os pacientes tendem a evoluir com sintomas inespecíficos, pois sua apresentação depende
do local, da extensão da lesão e da presença ou não de sintomas biliares prévios.
O quadro clínico do câncer da vesícula biliar geralmente é semelhante às doenças
benignas da vesícula biliar (colelitíase) e de lenta progressão, o que torna difícil o diagnóstico precoce e, consequentemente, a oportunidade de ressecção cirúrgica curativa
na maioria dos casos.5,20-23
O quadro clínico do câncer da vesícula biliar, quando presente, pode caracterizar-se por
dor abdominal difusa e persistente em até 73% dos casos, ou em hipocôndrio direito,
seguido por náuseas e vômitos, em 43%, icterícia, em 37%, que, associada à febre,
pode simular colecistite aguda, anorexia, em 35%, e perda de peso em 35% dos casos.
Os sintomas constitucionais, a ascite e a massa palpável são indicativos de doença avançada e pobre prognóstico. Os sintomas podem ter duração variável, de dois meses a três anos, dependendo
do local e da extensão da lesão (tumor de crescimento intraluminal ou infiltrante). Pelo menos 20%
dos pacientes são diagnosticados com câncer no momento da colecistectomia para colelitíase, ou
mesmo no exame histopatológico pós-operatório da peça.5,20,23
Ao exame físico, podem ser detectadas icterícia, por invasão do colédoco, compressão de linfonodos pericoledocianos ou invasão hepática, massa assimétrica palpável e indolor em hipocôndrio
direito (sinal de Curvoisier), em 40% dos casos, e ascite, bem como linfadenopatia periumbilical
(nódulo da Irmã Maria José), adenopatia supraclavicular esquerda (nódulo de Virchow) e massa
palpável ao toque retal (“prateleira de Blumer”).17
Outros sintomas menos comuns do câncer da vesícula biliar incluem obstrução ou fístula duodenal,
sangramento gastrintestinal, hematobilia, devido à invasão do intestino ou dos vasos adjacentes.18,19
Pode, ainda, haver perfuração para o peritônio livre em até 5% dos casos.5,20,23
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Quadro 7
SUSPEITA CLÍNICA
„„ Sexo feminino
„„ Idade superior a 60 anos
„„ Crescimento rápido
„„ Vesícula biliar escleroatrófica
„„ Espessamento irregular da parede da vesícula biliar
„„ Cálculo intraluminal fixo
„„ Linfoadenomegalia regional
„„ Isoecogenicidade com o parênquima hepático
25
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Deve ser levada em consideração, na anamnese, a presença de fatores de risco, como relacionados no Quadro 7.5,20-23
Diagnóstico laboratorial
Os achados laboratoriais dos pacientes com câncer da vesícula biliar são também inespecíficos. As anormalidades na função hepática são o achado mais comum, representado
por elevação da fosfatase alcalina, bilirrubina direta e aminotransferases em mais de 50%
dos pacientes. Tipicamente, o paciente apresenta hipoalbuminemia (< 2g/dL) e apenas
10% apresentam níveis de hemoglobina abaixo de 11g/dL.5,24-30
Os marcadores tumorais apresentam importante significância no diagnóstico e na avaliação de
tumores, mas seu papel no câncer da vesícula biliar não está bem-estabelecido. Shukla e colaboradores, em 2006, determinaram a utilidade de marcadores sorológicos no carcinoma de vesícula
biliar, como o CA 19-9, o CA 125, o CA 242 e o CA 15-3, em comparação com pacientes portadores
de colelitíase e com pacientes saudáveis.
Shukla e colaboradores sugeriram que os marcadores são úteis para diferenciar carcinoma de
vesícula biliar de colelitíase, e que essa associação, como de CA 242 e CA 125, aumenta a sensibilidade e a especificidade 87,5 e 85,7%, respectivamente, com acurácia diagnóstica mais alta
quando da associação de CA 19-9 e CA 125 (80,65%).
O marcador CA 19,9, também conhecido como antígeno de Lewis, possui sensibilidade variável
para a localização do tumor; apresenta, no câncer da vesícula biliar, quando usado individualmente, de 60 a 79% de sensibilidade, e pode aumentar também quando em associação ao CEA. É um
antígeno carboidrato de superfície celular, liberado pela célula cancerosa na corrente sanguínea,
cujo valor de referência é 37U/mL.
As doenças como cirrose hepática, pancreatite, doença inflamatória intestinal e doenças autoimunes podem elevar o valor de referência do CA 19,9, mas sem ultrapassar 120 U/mL. Atualmente,
parece ser um dos marcadores mais sensíveis e específicos para o diagnóstico diferencial de
câncer de pâncreas e de vesícula biliar, uma vez que apresenta sensibilidade de 79,4 e 79,2% de
especificidade quando maior do que 20 U/mL. Sua maior aplicabilidade é para avaliar a resposta à
quimioterapia, já que a utilização de métodos de imagem é limitada para esse fim.5,25-30
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As publicações sobre o tema têm demonstrado o estudo da expressão de oncogenes nos tecidos
das peças cirúrgicas no câncer da vesícula biliar por meio de análise imuno-histoquímica e DNA
microarray.
Adenocarcinoma é o tipo histológico primário na maioria dos pacientes e está frequentemente associado a mutações no K-ras e no p53.
No adenocarcinoma pode ser identificada, também, a hiperexpressão do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) que sugere, com isso, um auxílio ao tratamento quimioterápico com
fármacos que inibam o EGFR39 do oncogene maspin. Determinar sua influência na carcinogênese
do câncer da vesícula biliar40 e do Rad 50 e do Cyclin-E41 auxiliará na melhor compreensão dos
mecanismos biológicos que envolvem o câncer da vesícula biliar, o que facilitará, futuramente, o
diagnóstico precoce e a ressecção curativa da doença.
São necessários estudos prospectivos e controlados que incluam outros meios de detecção dos
oncogenes em líquidos biológicos, como sangue e urina, além de uma de melhor compreensão
dos processos biológicos que envolvem o câncer da vesícula biliar, como pré-requisito para o desenvolvimento de novas abordagens de prevenção e de tratamento.
A introdução de novos e acessíveis procedimentos para a análise do DNA, de genes e de proteínas torna possível a realização de estudos capazes de identificar suas respectivas participações
na biologia celular em condições teciduais normais e patológicas.31-39
Diagnóstico por Imagem
Em casos de suspeita de câncer da vesícula biliar, a US de abdome é a primeira escolha,
devido ao baixo custo e à grande disponibilidade. A acurácia diagnóstica da US é superior
a 80%, sobretudo para tumor em estádio avançado, mas sua limitação está relacionada
à avaliação de linfonodos e, consequentemente, ao estadiamento da doença. Assim,
a tomografia de abdome e a ressonância nuclear magnética (RNM) estão sendo mais
realizadas para a caracterização de lesões potencialmente malignas e para a pesquisa
de metástases.40-45
A dificuldade em diagnosticar o câncer da vesícula biliar em estádio precoce pela US deve-se à falta
de especificidade de suas características, como descrito por Hederström e colaboradores. Os autores
concluíram que a incapacidade da US em diferenciar câncer da vesícula biliar de colecistite crônica
(vesícula biliar contraída com cálculos) torna esse exame inespecífico para identificar malignidade.
Bondestam e colaboradores observaram que a US pode sugerir o diagnóstico de câncer da vesícula
biliar, mas processos inflamatórios podem simular ou mascarar sinais de malignidade. Wibbenmeyer
e colaboradores sugeriram que sinais ultrassonográficos são comuns em pacientes com câncer da
vesícula biliar comparados àqueles com doenças benignas deste órgão.
A avaliação dos sinais ultrassonográficos pode ser útil em distinguir pacientes com câncer de vesícula biliar e pacientes com doenças benignas. Tal avaliação inclui cálculo único, massa intraluminal
ou que invade a vesícula biliar e descontinuidade do foco ecogênico da mucosa.40-45
A ecoendoscopia demonstra valor diagnóstico para avaliar a profundidade da lesão sobre as camadas da vesícula biliar (mucosa, muscular da mucosa e serosa) e para diagnóstico diferencial
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Fujita e colaboradores propuseram critérios ecoendoscópicos para o estadiamento do câncer da
vesícula biliar pela revisão retrospectiva de 39 pacientes que foram submetidos à ecoendoscopia
e à ressecção cirúrgica (Quadro 8).46
27
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com lesões polipoides, o que a torna interessante para o estadiamento pré-operatório que determina a abordagem cirúrgica.40-43
Quadro 8
CLASSIFICAÇÃO ECOENDOSCÓPICA DE CÂNCER DA VESÍCULA BILIAR
Tipo
Aspecto
Superfície
Camada hiperecoica externa
A
Peduncular
Nodular
Intacta
B
Protrusão de base larga ou parede espessada
Irregular
Intacta
C
Protrusão de base larga ou parede espessada
Irregular
Intacta
D
Protrusão de base larga ou parede espessada
Irregular
Rompida
Após classificação das imagens, os tipos ecoendoscópicos foram correlacionados com a profundidade histológica de invasão desta maneira:45-47
„„ os tumores tipo A eram confinados à mucosa (pTis);
„„ os tumores tipo B variaram entre invasão de mucosa e subserosa (pT1-2);
„„ os tumores tipo C invadiam a serosa ou além (principalmente pT2);
„„ os tumores tipo D invadiam além da serosa (pT3-4).
Para avaliar a acurácia dos critérios de estadiamento, Sadamoto e colaboradores analisaram,
de forma retrospectiva, 41 pacientes com câncer da vesícula biliar ressecado cirurgicamente, os
quais foram submetidos à ecoendoscopia pré-operatoriamente. A acurácia da ecoendoscopia nos
tipos A para pTis, B para pT1, C para p T2 e D para pT3-4, foi de 100, 75,6, 85,3 e 92,75%, respectivamente.47-51
A performance da ecoendoscopia parece ser similar à do multidetector (MDCT), o qual tem apresentado uma acurácia de 84% para determinar a extensão local do carcinoma de vesícula biliar,54
similar à US abdominal de alta resolução (ultrassom high-resolution - USHR); conforme demonstrado por Jang e colaboradores, não houve diferença significante entre a acurácia diagnóstica da
ecoendoscopia (55,5%) e o MDCT e o USHR (44,4 e 62,95%, respectivamente).
Com a introdução da ecoendoscopia intervencionista (aspiração por agulha fina - FAN) para diagnóstico histológico, o papel da ecoendoscopia torna-se mais importante na avaliação e no manuseio
do câncer da vesícula biliar.47-52
A tomografia de abdome total avalia a extensão da doença ao fígado, porta hepatis, ou a estruturas adjacentes, além de linfoadenopatias, e é capaz de predizer quais pacientes podem se
beneficiar do tratamento cirúrgico.44,45,52
A ressonância magnética é útil nos casos de espessamento difuso da parede, para distinguir câncer de vesícula biliar de adenomiomatose e de colecistite crônica, além de fornecer informações
detalhadas de envolvimento do tumor na árvore biliar.47-50
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A CPER ou percutânea trans-hepática pode auxiliar no planejamento da abordagem cirúrgica, pois
podem mostrar crescimento tumoral nos ductos intra-hepáticos ou no colédoco. O diagnóstico diferencial pela colangiografia inclui colangiocarcinoma, metástases, síndrome de Mirizzi e carcinoma
de pâncreas.48-50
O câncer da vesícula biliar apresenta três perfis de apresentação radiológica:48-52
„„ espessamento focal ou difuso e/ou irregularidade da parede da vesícula biliar; com ou sem
colelitíase;
„„ massa polipoide originada da parede da vesícula biliar e projetando-se no seu lúmen (um quarto dos casos);
„„ massa que ocupa a vesícula biliar, que frequentemente invade o fígado, e que permanece imóvel com a mudança de decúbito. Mais comumente encontrada (cerca de 40-65% dos casos).
O espessamento da parede é mais bem visualizado por US, que apresenta valor normal inferior
a 3mm. O diagnóstico precoce é difícil, sobretudo nos estádios precoces, e pouco menos de um
terço dos casos são identificados no período pré-operatório.59
A vesícula biliar pode estar contraída, de tamanho normal ou distendida na US, e, usualmente, cálculos estão presentes. Dois fatores interferem no reconhecimento do achado ultrassonográfico como
carcinoma. O carcinoma precoce pode ser identificado apenas como uma irregularidade da mucosa,
ou espessamento mural e espessamento da parede da vesícula biliar. é um achado inespecífico,
que pode ocorrer em colecistite aguda ou crônica, em hiperalimentação, em hipertensão porta, em
adenomiomatose, em hipoalbuminemia, em hepatite, em falência renal, cardíaca ou hepática.47,49-52
Dois aspectos ultrassonográficos importantes para poder se suspeitar de câncer da vesícula biliar são:
„„ cálculos fixos no fundo da vesícula biliar (que podem estar presos por crescimento tumoral);
„„ dilatação dos ductos biliares intra-hepáticos, mesmo sem massa tumoral em loja vesicular.
lembrar
Um pequeno pólipo maligno pode ser indistinguível de um pólipo de colesterol, de
adenoma, ou de cálculo aderido. A maioria dos pólipos benignos é menor do que 1cm.
Assim, se há um pólipo maior e de base larga, e se há dúvida quanto à malignidade,
a colecistectomia deve ser considerada.
Os pólipos malignos podem ser confundidos com coágulo de sangue ou com lama biliar. A diferença
é que os primeiros não são móveis com a mudança de decúbito. Na apresentação do câncer como massa que ocupa a vesícula biliar, a mais comum, a US evidencia uma massa complexa com
líquido pericolecístico e regiões de necrose. A obstrução biliar e a massa no hilo hepático também
podem ser identificadas.43,50-52
Cálculos são vistos com frequência no câncer que ocupa a vesícula biliar, e a massa geralmente
invade o parênquima hepático. Na TC, ainda pode ser evidenciada invasão hepática, ou do ligamento hepatoduodenal, lesões satélites, metástases hepáticas ou de linfonodos e dilatação da
árvore biliar.50-52
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A realização pré-operatória da PET-TC em pacientes com câncer da vesícula biliar foi capaz de
modificar a conduta em cerca de 25% dos casos, assim como tem importante papel na detecção
de recidiva tumoral.50-52
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A tomografia por emissão de prótons-tomografia computadorizada (PET-TC) está
assumindo importante papel no diagnóstico e na condução dos pacientes portadores
de neoplasia maligna da vesícula biliar, pois a maioria dos tumores da árvore biliar é
captadora do 18F-fluorodeoxiglucose.
Carcinoma incidental Tem sido postulado que o achado incidental de carcinoma da vesícula biliar durante a colecistectomia videolaparoscópica justifica a conversão para a cirurgia aberta. Esse procedimento seria
para minimizar a chance de implante no portal e a metástase peritoneal, bem como para atingir o
clareamento adequado, uma vez que o implante peritoneal ocorre especialmente quando a vesícula biliar é aberta.
O diagnóstico pré-operatório acurado de carcinoma de vesícula biliar nem sempre é
possível, e muitas vezes é durante a cirurgia que se suspeita ou acontece o diagnóstico
clínico de malignidade.14,21,23,35,37
Relatos mostram claramente que não existe um único caso de adenocarcinoma invasivo da vesícula biliar que poderia ter sido esquecido se somente espécimes macroscopicamente anormais
fossem examinados.14,21,23,35,37
O carcinoma incidental da vesícula biliar, detectado de início no exame histológico durante colecistectomia laparoscópica por doença litiásica, muito provavelmente é precoce (T1). Mas pode ser
localmente avançado, embora ainda confinado à vesícula biliar (T2). Há a concordância de que são
necessárias reoperação e ressecção para tumores T2, uma vez que mais da metade dos pacientes
podem apresentar envolvimento nodal.
A cirurgia de carcinoma incidental da vesícula biliar deve incluir uma ressecção não
anatômica em cunha do fígado, no leito da vesícula biliar, com 2cm, e dissecção dos
linfonodos do ligamento hepatoduodenal e pancreatoduodenal posterossuperior (colecistectomia estendida).14,21,23,35,37
A investigação histológica da vesícula biliar após colecistectomia por colelitíase é um procedimento importante haja vista a possibilidade do diagnóstico de câncer. A avaliação deve ser realizada
de rotina em pacientes suspeitos, e o material, enviado para estudo de congelação. A doença é
encontrada em 1 a 2% das peças de colecistectomia, e o diagnóstico é feito de forma incidental no
momento da colecistectomia em aproximadamente um terço dos casos.14,21,23,37
Sabe-se, atualmente, que, em apenas um quarto dos pacientes, os tumores da vesícula biliar são
ressecados com finalidade curativa, e que o prognóstico do paciente tem relação direta com a precocidade do diagnóstico.
A abertura sistemática da vesícula biliar ainda no transoperatório, para investigação da presença
de doença neoplásica, permite o tratamento definitivo de alguns pacientes com neoplasia de vesícula biliar.14,21,23,35,37
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30
Em um estudo de Torrese colaboradores, em peças de histologia em 2.008 pacientes, a incidência
de câncer da vesícula biliar foi de 2,3% (46 pacientes). O estudo histológico da vesícula biliar é de
importância relevante, pois pacientes com carcinoma de vesícula biliar podem apresentar-se com
colecistite aguda ou crônica sem suspeita de malignidade.
lembrar
O resultado do tratamento do carcinoma de vesícula biliar está diretamente relacionado com o estadiamento, e obtêm-se melhores resultados com tumor em estádio
precoce, o qual em um terço dos casos é um achado incidental após colecistectomia
por doença benigna.3,14,21,23,35,37
Uma abordagem sistemática para todos os pacientes submetidos à colecistectomia pode melhorar
o diagnóstico precoce de carcinoma. Por exemplo, se a dissecção da vesícula biliar é difícil, ou se
existe evidência de linfadenopatia, o carcinoma deve ser suspeitado.
O exame da vesícula biliar ainda durante a cirurgia irá identificar a lesão suspeita. Se a vesícula
biliar revelar apenas envolvimento da mucosa no exame microscópico (Tis), ou o registro do patologista retornar com a identificação de um câncer incidental com somente invasão submucosa ou
muscular (T1), a simples colecistectomia é a terapia adequada.
Se durante a exploração inicial da vesícula biliar for observada linfadenopatia regional, ou
se a microscopia revelar câncer da vesícula biliar com penetração mais profunda (> T2),
então a colecistectomia radical deve ser considerada. Caso o cirurgião não esteja treinado
para esse tipo de procedimento, o paciente deve ser referenciado para outra instituição,
uma vez que geralmente existe apenas uma única chance para ressecção curativa.
Se o achado incidental for confirmado durante a realização de uma colecistectomia videolaparoscópica, deve ser realizada a conversão para procedimento aberto, e os portais devem ser removidos
para evitar a potencial recorrência para os portais. A sobrevida em cinco anos para os tumores T1
é de 100% com a colecistectomia videolaparoscópica (Quadro 9 e Figura 2).1,2,5,14,21,23,35,37,54
Quadro 9
INDICAÇÕES PARA COLECISTECTOMIA ABERTA1,2,5
„„ Pólipo séssil maior do que 10mm
„„ Espessamento irregular da parede da vesícula biliar
„„ Pólipo grande e cálculo
„„ Cálculo fixo (pode ser devido ao tumor)
„„ Pólipo maior do que 10mm em paciente idoso
„„ Aderências firmes
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Figura 2 – Algoritmo para achado incidental de carcinoma de vesícula biliar.54
Fonte: Arquivo de imagens dos autores.
15. Por que é considerado difícil o diagnóstico precoce do câncer da vesícula biliar?
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
16. Quais sintomas são apresentados pelo paciente quando o quadro clínico de câncer
da vesícula biliar está presente?
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
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17. Cite quais características devem ser consideradas como fatores de risco para o câncer
da vesícula biliar no exame físico do paciente.
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
18. Em relação ao diagnóstico laboratorial, quais os achados característicos de pacientes
com câncer da vesícula biliar?
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
19. Qual a importância dos marcadores tumorais no diagnóstico de câncer da vesícula biliar?
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
20. Em relação ao diagnóstico por imagem, relacione a coluna A com a B.
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
A
B
US
( ) Distingue câncer da vesícula biliar de adenomiomatoEcoendoscopia
se e colecistite crônica, além de fornecer informações
TC de abdome total
detalhadas de envolvimento do tumor na árvore biliar.
RNM
( ) Avalia a profundidade da lesão sobre as camadas da
CPRE
vesícula biliar.
( ) Embora apresente limitação na avaliação de linfonodos, a acurácia diagnóstica é maior do que 80%,
sobretudo para tumor em estádio avançado.
( ) Avalia a extensão da doença ao fígado ou às estruturas adjacentes.
( ) Auxilia no planejamento da abordagem cirúrgica, pois
é capaz de verificar o crescimento tumoral nos ductos
intra-hepáticos ou no colédoco.
A sequência correta é:
A) 4 – 2 – 1 – 3 – 5.
B) 5 – 2 – 1 – 3 – 4.
C) 4 – 2 – 3 – 1 – 5.
D) 1 – 2 – 3 – 4 – 5.
Resposta ao final do artigo
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. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
33
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21. Descreva as formas de apresentação radiológica do câncer da vesícula biliar.
22. No exame diagnóstico da vesícula biliar, quais fatores interferem no reconhecimento
de um achado ultrassonográfico? E quais são as características importantes para a
confirmação da suspeita de câncer da vesícula biliar?
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
23. Para o diagnóstico de carcinoma incidental da vesícula biliar, os fatores que devem
ser observados são, EXCETO:
A) o câncer da vesícula biliar é diagnosticado durante a colecistectomia em aproximadamente 1-2% das vezes.
B) os pacientes com carcinoma de vesícula biliar podem apresentar-se com colecistite
aguda ou crônica sem suspeita de malignidade.
C) se o achado incidental maior do que T1 for confirmado durante a realização de
uma colecistectomia videolaparoscópica, deve ser realizada a conversão para
procedimento aberto.
D) nos tumores T1, a sobrevida em cinco anos pela realização de apenas a colecistectomia por videolaparoscopia é de aproximadamente 48%.
Resposta no final do artigo
24. Quais são as indicações para a realização de colecistectomia aberta?
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Tratamento Estadiamento por videolaparoscopia
O estadiamento por videolaparoscopia tem um papel importante em cirurgia de neoplasia intraabdominal. Em muitas situações, os exames de imagem não são capazes de indicar a ressecção
com finalidade curativa.
Uma vez que geralmente o câncer da vesícula biliar não necessita de cirurgia paliativa e é grande
a incidência de doença metastática oculta, o estadiamento laparoscópico faz-se necessário, particularmente neste caso, para evitar laparotomia desnecessária quando há doença metastática,
propiciando ao paciente os benefícios da cirurgia minimamente invasiva, como menos dor, menos
morbidade e menor tempo de internação hospitalar.
Em algumas situações em que é realizada a laparotomia e a doença é considerada irressecável,
a morbidade do procedimento pode consumir parte de sua sobrevida em ambiente hospitalar.5,6,77
A única esperança para cura em caso de carcinoma de vesícula biliar é o tratamento cirúrgico, que depende basicamente do estadiamento da doença no momento do diagnóstico.
Considerando a incidência de câncer da vesícula biliar em pacientes com colelitíase,
particularmente aqueles com idade superior a 60 anos, a colecistectomia eletiva deve
ser sempre considerada naqueles com boas condições cirúrgicas, mesmo que assintomáticos.53-56
A sobrevida do paciente com câncer da vesícula biliar depende da capacidade de se alcançar a
ressecção curativa (R0), o único tratamento potencialmente curativo. A agressividade do tumor da
vesícula biliar e seu padrão de crescimento implicam a necessidade de uma cirurgia extensa, porém apenas 10-30% dos pacientes são candidatos à cirurgia curativa no momento do diagnóstico.
A decisão de se realizar ou não a ressecção deve ser fundamentada na avaliação do tumor primário e no envolvimento nodal. Muitos autores têm registrado uma sobrevida a longo prazo superior
a 50% em cinco anos após a ressecção cirúrgica. Por outro lado, a sobrevida é de 0-5% em cinco
anos após cirurgia paliativa.
A abordagem cirúrgica agressiva pode obter uma melhora no prognóstico em pacientes selecionados. Uma avaliação cuidadosa dos resultados de uma cirurgia agressiva é necessária, a fim de
selecionar pacientes nos quais uma cirurgia mais radical pode melhorar o prognóstico do câncer
da vesícula biliar.53-59
No Quadro 10, é possível observar qual tratamento cirúrgico é mais adequado a cada estádio do
câncer do câncer vesicular.1,5,54
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TRATAMENTO CIRÚRGICO DE ACORDO COM O ESTÁdIO DA DOENÇA
Tumor Tis
Colecistectomia (pode ser por videolaparoscopia)
Tumor T1a
Colecistectomia (pode ser por videolaparoscopia)
Tumor T1b
Colecistectomia (ou colecistectomia estendida)
Tumor T2/T3
Cirurgia radical
Tumor T4
Tratamento paliativo (alguns indicam cirurgia radical)
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35
Quadro 10
Observe-se que, no caso de ressecção curativa do câncer vesicular, o procedimento deve incluir
os cuidados mencionados no Quadro 11.1,5,54
Quadro 11
CIRURGIA RADICAL
Ressecção hepática (segmentos IVb e V) ou hepatectomia D com colecistectomia
Linfadenectomia N1 e N2
„„ Ligamento hepatoduodenal
„„ Retropancreático (na cabeça do pâncreas)
„„ Artéria hepática comum
„„ Artéria celíaca
„„ Para-aórtico
Com ou sem ressecção da via biliar extra-hepática
Excisão dos portais
O ducto cístico deve ser avaliado. No caso de envolvimento positivo para neoplasia, deve ser rea­
lizada a ressecção da via biliar e a reconstrução por meio de derivação bilioentérica. O envolvimento do ducto cístico leva a mau prognóstico. A ressecção de rotina da via biliar tem sido pouco
realizada por não aumentar a sobrevida do paciente.5,60-63
A ressecção de linfonodos do ligamento hepatoduodenal corresponde à linfadenectomia regional
padrão, conforme apontado no Quadro 12.2,5,6,64-67
Quadro 12
ESTAÇÃO LINFONODAL PARA DISSECÇÃO
N1
N2
N3/M1
Cístico
Mesentérica superior
Intercavo-aórtico
Pericoledociano
Pancreatoduodenal
Posterossuperior
Retroportal
Tronco celíaco
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O objetivo da ressecção hepática é alcançar margem cirúrgica livre, de 1 a 2cm, porque não existe
camada serosa na superfície hepática da vesícula biliar (1). A ressecção padrão é do segmento IVb
e V. Entretanto, a hepatectomia direita, que inclui a vesícula biliar, tem sido realizada. Algum grau
de hepatectomia é hoje aceito para tumores com estadiamento maior do que T1a.4,5,68-71
A colecistectomia estendida (ressecção hepática de 2cm em torno da fossa vesicular) até
trissetorectomia direita está relacionada com o grau de invasão do tumor no fígado. As
ressecções maiores são indicadas por alguns autores pelos riscos de ressecções não
anatômicas. O envolvimento de órgãos próximos não constitui contraindicação absoluta
para a cirurgia, e sua ressecção é indicada para cirurgia R0.5,71,72,73
Entre as contraindicações absolutas para a cirurgia radical encontram-se a metástase a
distância (principalmente hepática ou peritoneal) e o envolvimento vascular. 2,71,73,74,76,77
Tumores T1
O manuseio do câncer incidental precoce (T1) geralmente é a simples colecistectomia,
não sendo recomendada reoperação para esses pacientes.
Alguns pacientes, com presumida doença precoce, especialmente com comprometimento da camada muscular (T1b) podem apresentar envolvimento nodal, com doença localmente avançada.
Os primeiros linfonodos envolvidos no carcinoma de vesícula biliar são o cístico ou o pericoledociano. Enquanto o primeiro pode estar incluído no espécime, o último não está disponível para exame
histológico após simples colecistectomia. Alguns pacientes com carcinoma incidental podem, assim,
ser subestadiados e tratados de forma incorreta.
Alguns autores sugerem reoperação e realização de colecistectomia estendida em pacientes com câncer precoce incidental, visto que esta representa a única chance de cura
(Figura 3). Uma vez que a maioria das colecistectomias é realizada por laparoscopia se
a vesícula biliar apresenta neoplasia, existe um risco elevado de recorrência nos portais
e no peritônio, o que impede a operação curativa.3,5-7,73,75-79
Figura 3 – Colecistectomia estendida.
Fonte: Arquivo de imagens dos autores.
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Alguns autores sugerem a dissecção de linfonodos ao longo da artéria hepática comum, da veia
porta e da região pancreatoduodenal posterior para melhorar o prognóstico de pacientes com doença T2.5,73
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Tumores T2
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Tumores T3/T4
O papel da cirurgia agressiva para tumores T3/T4 é controverso, uma vez que a maioria dos autores relata que pacientes com envolvimento da serosa não sobrevivem por cinco anos, mesmo se
grandes ressecções, inclusive hepatectomias, são realizadas.
As taxas de sobrevida em um ano e em cinco anos em pacientes com tumores T3/T4 são de 24 e
7%, respectivamente. Durante a cirurgia, os linfonodos regionais devem ser examinados por congelação. O envolvimento de linfonodos do tronco celíaco, da artéria mesentérica superior e dos
linfonodos para-aórticos impede uma ressecção R0 e apresenta prognóstico reservado.
A ressecção cirúrgica para pacientes com tumores T3/T4 não deve ser indicada. A
tendência é a ressecção quando o envolvimento nodal está confinado ao ligamento
hepatoduodenal (N1).5,75,76,78
A abordagem do paciente com câncer da vesícula biliar diagnosticado pode seguir o algoritmo
constante na Figura 4.54
Figura 4 – Algoritmo para o carcinoma da vesícula biliar diagnosticado.
Fonte: Arquivo de imagens dos autores.
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Devido à baixa incidência relativa dos tumores T3 e T4, não existe um consenso sobre qual a cirurgia
ideal e sobre qual a extensão; porém, nos últimos anos, existe uma tendência de maior radicalização. Os fatores analisados para definir-se qual a cirurgia a ser feita são:2,3,5,6,78-80
„„ o estádio da doença;
„„ a localização do tumor;
„„ a realização ou não de colecistectomia prévia.
Tratamento paliativo
Quando, no momento da exploração cirúrgica, a doença é considerada irressecável, os procedimentos paliativos devem ser indicados. É um procedimento comum, uma vez que a maioria dos
pacientes tem doença irressecável no momento da apresentação da doença.
Dos sintomas apresentados em pacientes com doença avançada, a icterícia é o mais
comum. Esta pode ser por obstrução da via biliar ou por insuficiência hepática por invasão
tumoral.1,69,70-73
O manuseio dos pacientes com doença avançada é individualizado, e, naqueles com
icterícia por obstrução da via biliar, a paliação por procedimentos menos invasivos é
preferida. Inicialmente por procedimentos endoscópicos ou por radiologia intervencionista.
A hepaticojejunostomia em Y de Roux em pacientes selecionados pode melhorar a qualidade de
vida dos pacientes com doença irressecável. A derivação externa deve ser reservada para situações
excepcionais. A icterícia por insuficiência hepática não é passível de paliação.74-77
A obstrução gástrica pode ocorrer em 50% dos pacientes com doença avançada, por isso seu tratamento deve ser a gastrojejunostomia.
A opção por tratamento não cirúrgico inclui a colocação de próteses endoscópicas e de sondas
de alimentação. Em pacientes assintomáticos com estenoses complexas, o melhor tratamento é
evitar procedimentos invasivos.78-80
Tratamento adjuvante
Até o momento não tem sido observada a eficácia de fármacos na terapia do carcinoma de vesícula biliar. O regime de terapia adjuvante tradicional deve incluir o 5-fluorouracil. A radioterapia
externa tem sido utilizada em conjunto com a sensibilização com fluorouracil – entretanto, existem
poucos dados para confirmar sua eficácia.
Estudos têm utilizado radioterapia adjuvante (54Gy) com 5-fluorouracil e observado sobrevida de
cinco anos de 33%. Para aqueles em estádio I-III foi observada uma sobrevida de 65% em cinco
anos e 0% para estádio IV. A sobrevida média foi 0, 6, 1,4 e 5,1 anos para pacientes com doença
residual grosseira (R2), com tumor residual microscópico (R1) e sem doença residual (R0), respectivamente. Muitos são questionados por não serem trabalhos randomizados, prospectivos, e não
avaliarem o comportamento biológico do tumor.78-82
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Apesar da fraca evidência científica, muitas instituições indicam de rotina a terapia adjuvante para pacientes com lesão ≥ T2 ou com linfonodos positivos.78-82
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Alguns estudos em pacientes com câncer da vesícula biliar receberam 5-fluorouracil e mitomicina
C durante a cirurgia e por cinco dias consecutivos, durante a primeira e a terceira semana de pósoperatório seguido por 5-fluorouracil oral, começando na quinta semana do período de pós-operatório, até a recorrência do tumor. A sobrevida foi de 26% comparados com 14% no grupo-controle.
Recentemente, a gencitabina tem sido comparada ao 5-fluorouracil e ao leucovorin em estudos de
fase II em câncer da via biliar avançado. Os resultados sugerem que a gencitabina tem atividade
equivalente quando comparada ao 5-fluorouracil e ao leucovorin. Outros fármacos estudados são
a triapina, a capecitabina, a oxaliplatina, o bevacizumabe – associados à radioterapia ainda com
resultados não muito promissores.80-82
A predominância de recorrência após neoplasia de vesícula biliar é local, no leito vesicular e nos
linfonodos regionais. Logo, a radioterapia pós-operatória pode diminuir essa taxa, porém seu impacto na sobrevida ainda é incerto.78-81
Prognóstico
lembrar
O câncer da vesícula biliar, na maioria dos casos, é diagnosticado em estádio avançado
e leva a um prognóstico muito reservado. O prognóstico depende do estadiamento da
doença no momento do diagnóstico. Tem, da mesma forma, relação com o subtipo histológico, o grau de invasão tumoral na apresentação e o tipo de tratamento realizado.
A sobrevida média dos pacientes com câncer da vesícula biliar em estado avançado é de seis meses, com uma sobrevida em cinco anos de 5-10%, sem tratamento cirúrgico agressivo. No Japão,
devido à falta de tratamento efetivo, os pacientes apresentam um péssimo prognóstico. Entretanto,
estudos recentes têm registrado uma sobrevida a longo prazo após ressecção com margem negativa nos estádios III e IV (Tabelas 1 e 2).5,10,22,82
Tabela 1
SOBREVIDA APÓS RESSECÇÃO DE CÂNCER DA VESÍCULA BILIAR ESTÁDIO II
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Autor
Número de pacientes
Procedimento
Sobrevida em 5 anos
Shirai
35
Colecistectomia simples
41%
Yamaguchi
25
Colecistectomia simples
36%
Oertli
17
Colecistectomia simples
24%
Matsumoto
9
Ressecção alargada
100%
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Tabela 2
Resultado de cirurgia radical em carcinoma de vesícula biliar
Referência
Shimada e
colaboradores
Sobrevida (%)
Pacientes
Morbidade
operatória
(%)
Mortalidade
operatória
(%)
1
ano
3
anos
5
anos
T1
4
6,8
2,4
-
-
100
T2
21
-
-
49,8
T3-4
16
-
-
0
T3
4
T4
19
T4
Classificação
TNM
60,8
0
51
17
11
23
-
4
-
-
93
T1
20
-
4
-
-
28
T2
58
-
4
-
-
20
T3
233
-
13
-
-
0
T4
390
-
24
-
-
0
T1
13
13
4
-
-
100
T2
24
-
-
69
T3
9
-
-
50
T4
89
-
-
9,1
T1
4
75
75
T2
8
-
52,5
35
T3
12
-
36,4
36,4
T4
9
-
0
0
T2
7
43
-
-
T3
11
-
-
T4
42
-
-
Shirai
T3-4
20
45
Donohue
T3-4
17
29
Onoyama
T3
12
44
T2
37
61
T3-4
58
28
Nakamura e
colaboradores
Cubertafond e
colaboradores
Todoroki e
colaboradores
Muratore e
colaboradores
Kondo e
colaboradores
Fong
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33
53
6
17
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25. Qual a importância do estadiamento por videlaparoscopia no tratamento de câncer
da vesícula biliar?
26. No tratamento cirúrgico do câncer da vesícula biliar, o ducto cístico deve ser
avaliado. No caso de envolvimento positivo para neoplasia, deve ser realizada a
ressecção da via biliar e a reconstrução por meio da derivação bilioentérica, pois
esse envolvimento está relacionado a mau prognóstico.
A) A afirmação e a justificativa estão certas.
B) A afirmação está errada e a justificativa está certa.
C) A afirmação e a justificativa estão erradas.
D) A afirmação está certa e a justificativa está errada.
Resposta no final do artigo
27. Complete o quadro, indicando o tratamento recomendado para os tumores.
Tumores
Tratamento
T1
T2
T3/4
28. Entre os critérios para tratamento paliativo, observa-se, EXCETO:
A) presença de icterícia.
B) comprometimento linfonodal pericoledociano.
C) metástase hepática.
D) invasão vascular.
Resposta no final do artigo
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29. Quais são os procedimentos paliativos indicados para pacientes irressecáveis?
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30. A terapia adjuvante é um bom procedimento em câncer avançado, pois contribui
para aumentar a possibilidade de ressecção curativa.
A) A afirmação e a justificativa estão certas.
B) A afirmação está errada e a justificativa está certa.
C) A afirmação e a justificativa estão erradas.
D) A afirmação está certa e a justificativa está errada.
Resposta no final do artigo
31. Qual terapia adjuvante tem sido utilizada no tratamento do câncer da vesícula biliar
e qual sua eficácia?
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
. ..........................................................................................................................................
32. Em relação à sobrevida, podemos afirmar, EXCETO:
A) nos tumores T1a, a sobrevida é de 100% em cinco anos com a simples colecistectomia.
B) sem tratamento, a sobrevida média é de seis meses.
C) a sobrevida depende do estadiamento e do tipo de tratamento, no diagnóstico.
D) a sobrevida é melhor com a ressecção da via biliar de rotina.
Resposta no final do artigo
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Paciente do sexo feminino, 58 anos, com epigastralgia, plenitude, dispepsia. História de
colelitíase há cinco anos, com alguns episódios de cólica biliar. Sem outras queixas. O
exame do abdome não evidenciou alterações significativas. Uma US revelou esteatose
hepática leve, colelitíase com cálculo único grande aderido à superfície hepática e uma
lesão polipoide de 10mm, séssil. A parede da vesícula biliar era fina, sem sinais de colecistite. Uma endoscopia digestiva alta observou gastrite enantematosa leve de antro.
Exames laboratoriais e marcadores tumorais, inclusive, estavam normais. Seu estado geral
é bom e apresenta condições cardiológicas para ser submetida a procedimento cirúrgico.
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Caso clínico
43
33. No caso clínico em questão, a conduta é:
A) indicar a colecistectomia simples por videolaparoscopia.
B) tratar como gastrite e retornar após seis meses.
C) fazer colecistectomia, hepatectomia IVb e V, com linfadenectomia.
D) realizar colecistectomia, abertura e inspeção da vesícula biliar, e exame de congelação.
34. Na cirurgia, o resultado do exame de congelação evidenciou neoplasia de vesícula
biliar T1a. A conduta é:
A) colecistectomia estendida, linfadenectomia pericoledociano.
B) colecistectomia com hepatectomia IVb e V, e linfadenectomia.
C) colecistectomia simples.
D) colecistectomia, hepatectomia, ressecção dos portais e quimiorradioterapia.
Respostas no final do artigo
Conclusão
Apesar do incremento no diagnóstico e na forma de tratamento de pacientes com neoplasias do
aparelho digestivo, o câncer da vesícula biliar ainda se apresenta com um prognóstico reservado.
Os avanços na rotina de investigação do carcinoma inaparente e sua abordagem sistemática são
as principais opções de tratamento curativo.
O tratamento radical na doença avançada tem evoluído com a redução da morbidade e da mortalidade perioperatória e com algum impacto na sobrevida. A terapia adjuvante tem demonstrado
sinais de evolução, porém ainda sem reflexo evidente na sobrevida do paciente.
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44
Respostas às atividades e comentários
Atividade 1
Resposta: C.
Comentário: O câncer da vesícula biliar é mais comum em mulheres, aumenta com a idade e é mais
comum em regiões com incidência elevada de colelitíase. O Chile é um dos países que apresenta
a maior incidência desse câncer.
Atividade 4
Resposta: D.
Comentário: Os cálculos grandes têm relação com neoplasia da vesícula biliar, possivelmente pelo
tempo de agressão.
Atividade 9
Resposta: A.
Atividade 11
Resposta: C.
Atividade 12
Resposta: 4 – 2 – 6 – 7 – 1 – 9 – 10 – 3 – 5 – 8.
Atividade 13
Resposta: C.
Comentário: O Quadro 5, que trata do estadiamento, contempla a resposta para esta questão.
Atividade 14
Resposta: A.
Comentário: O Quadro 6, que trata do grupamento por estádios, contempla a resposta para esta
questão.
Atividade 20
Resposta: A.
Atividade 23
Resposta: D.
Comentário: A sobrevida em cinco anos para pacientes com tumor T1 submetidos à colecistectomia
videolaparoscópica é de 100%.
Atividade 26
Resposta: A.
Comentário: Faz parte do procedimento a investigação do envolvimento do ducto cístico.
Atividade 28
Resposta: B.
Comentário: Os linfonodos pericoledocianos são Ca cadeia N1, e a linfadenectomia faz parte do
tratamento.
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Atividade 32
Resposta: D.
Comentário: A ressecção da via biliar de rotina não tem impacto na sobrevida.
45
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Atividade 30
Resposta: C.
Comentário: Existem poucas evidências sobre o tratamento adjuvante em neoplasia de vesícula biliar.
Atividade 33
Resposta: D.
Comentário: Está indicada a cirurgia, pois a paciente apresenta fator de risco para neoplasia da
vesícula biliar, e o marcador tumoral negativo não contraindica a realização do procedimento. A
cirurgia radical até este momento não está justificada.
Atividade 34
Resposta: C.
Comentário: Não há indicação de cirurgia estendida ou de hepatectomia associada à linfadenectomia, pois a sobrevida em cinco anos para esse tipo de lesão é em torno de 100%.
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