Revisão Colestase da gravidez: revisão de literatura Obstetric cholestasis: review of the literature Francisco Edson de Lucena Feitosa1 Débora Silva Melo2 Munique Martins Monteiro2 Ana Cecília Lopes Mota2 Cristiane Maria Cavalcante Silveira2 Carlos Augusto Alencar Junior3 Palavras-chave Gravidez Colestase Ácido ursodesoxicólico Colestase intra-hépatica Keywords Pregnancy Cholestasis Ursodeoxycholic acid Intrahepatic cholestasis Resumo Colestase da gravidez (CG) é uma doença hepática específica da gravidez que tipicamente ocorre a partir do final do segundo trimestre. É uma doença de etiologia heterogênea (multifatorial) com contribuição de fatores genéticos e hormonais, caracterizada por prurido generalizado intenso e alterações das provas de função hepática, estando associada ao aumento das taxas de morbidade e mortalidade fetal. A revisão de literatura realizada refere-se à epidemiologia, etiologia, manifestações clínicas, achados laboratoriais e o manejo da CG na qual se conclui que o conhecimento por parte dos profissionais sobre a doença é fundamental para que seja realizado um manejo adequado das gestantes, visando principalmente prevenir complicações fetais. Apesar do número significativo de estudos relacionados com a CG, vários aspectos da sua etiologia e patogênese não foram elucidados. O diagnóstico é feito por meio de achados clínicos e das alterações das provas de função hepática e aumento dos níveis de ácidos biliares. O ácido ursodesoxicólico é a droga atualmente utilizada na terapêutica da CG com eficácia no controle do prurido e no restabelecimento de níveis normais dos ácidos biliares. Porém, há necessidade da condução de pesquisas e ensaios clínicos para a melhor condução desta doença. Abstract Obstetric cholestasis (OC) it is a specific hepatic pathology of the pregnancy that typically happens in the end of the second trimester. It is a heterogeneous etiology (multifactorial) disease with contribution from genetic and hormonal factors, characterized by intense itch and abnormal liver function tests, being associated to the increase of perinatal morbidity and mortality. The revision of accomplished literature refers to the epidemiology, etiology, clinical manifestations, laboratory findings and of which management OC concludes that knowledge by professionals about the disease is the key to an appropriate management, undertaken by pregnant women, seeking mainly to prevent fetal complications. In spite of the significant number of studies related with OC, several aspects of its etiology and pathogenesis were not elucidated. The diagnosis is made through the clinical discoveries and abnormal liver function tests and increase of the levels of bile acids. The ursodeoxycholic acid is now the drug used in the therapeutics of OC with effectiveness in the control of the itch and in the re-establishment of normal levels of the bile acids. However, new research and clinical trials are required for best conduction of this pathology. Coordenador da residência em Tocoginecologia da Maternidade-Escola Assis Chateaubriand da Universidade Federal do Ceará (UFC) – Fortaleza (CE), Brasil Acadêmicos da Faculdade de Medicina da UFC – Fortaleza (CE), Brasil 3 Coordenador da Clínica Obstétrica da Maternidade-Escola Assis Chateaubriand da UFC – Fortaleza (CE), Brasil 1 2 Feitosa FEL, Melo DS, Monteiro MM, Mota ACL, Silveira CMC, Alencar Junior CAA Introdução Colestase da gravidez (CG) também conhecida como colestase intra-hepática da gravidez, é uma doença hepática específica da gestação que tipicamente ocorre a partir do final do segundo trimestre.1 Trata-se de uma condição multifatorial, de causa desconhecida, embora estudos mostrem que há influência de fatores ambientais e genéticos.2,3,4 Caracteriza-se por prurido generalizado intenso e por alterações das provas de função hepática, ambos remitindo após o parto e sem causa definida.2 A doença pode apresentar algumas repercussões maternas,5 porém está mais associada ao aumento das taxas de morbidade e mortalidade fetal e, também com o aumento do risco perinatal como morte intrauterina, sofrimento fetal e parto prematuro.3,6 Epidemiologia A CG tem sido diagnosticada em quase todos os grupos étnicos e apresentando uma distribuição geográfica irregular.3,6 É significativamente mais comum em populações do sul da Ásia (0,8 a 1,46%) e da América do Sul (9,2 a 15,6%) e incomum entre os europeus (0,1 a 0,2%) com alta incidência identificada nos países escandinavos. Na América do Sul é muito comum, com altas taxas de incidência observadas no Chile (16%), particularmente entre os índios Araucanios (28%) e Bolívia (9%); taxas de apenas 0,1 a 0,5% têm sido descritas na Europa e América do Norte, com algumas áreas com elevadas incidências na Escandinávia e Países Bálticos (1 a 2%).7 No Brasil não foram encontrados registros de dados epidemiológicos quanto à prevalência da CG. A CG tende a crescer dentro de certas famílias e sob influência genética, mas o preciso comportamento genético permanece obscuro. Ocorre mais frequentemente em mulheres com idade acima de 35 anos, com gestações múltiplas e naquelas com histórico de CG em gestações prévias. A taxa de recorrência da CG varia entre 40 e 60% das gestações com uma grande variação na intensidade da doença nas gestações subsequentes e em “random fashion”.1,3,8 Etiologia e patogênese A etiologia da CG é heterogênea (multifatorial) com contribuição de fatores genéticos e hormonais.3 Fatores genéticos exercem uma função importante pelo menos em registros de alta prevalência, podendo explicar a agregação familiar nas sucessivas gerações nessas regiões, por exemplo, na Escandinávia e no Chile.1 Apesar da procura de um defeito 204 FEMINA | Abril 2009 | vol 37 | nº 4 genético específico não ter sido bem sucedido, nos últimos anos diferentes grupos de pesquisa têm observado mutações de genes responsáveis pela codificação de proteínas envolvidas no transporte biliar.3 Mutações das bombas de exportação de fosfolipídios (MDR3, ABCB4) nas bombas de aminofosfolipídios (ATP8B1), e na bomba de exportação de sais biliares (BESB, ABCB11) foram encontradas em pacientes que desenvolveram CG.5,9,10,11 Recentemente as formas graves da doença também foram associadas à variante do gene ABCB4.5 Várias informações sobre a evidência do papel dos hormônios sexuais sugerem que o estrógeno tem um efeito na patogênese da CG. A participação do estrogênio na patogênese da CG é sustentada por várias linhas de evidência. Primeiro, a doença surge no terceiro trimestre de gestação, época em que a produção de estrogênio atinge seu máximo. Além disso, a prevalência de CG é cinco vezes maior em gestações gemelares as quais são caracterizadas por altos níveis de estrógenos do que em gestação única. Segundo, a CG assemelha-se ao quadro de colestase desenvolvido em algumas mulheres que fizeram uso de contraceptivos com altas doses de estrogênio. Terceiro, a administração de derivados de estrogênio em experimentos com animais é capaz de induzir colestase, que se mostra relacionada à expressão e/ou função dos transportadores específicos de proteínas tais como: o cotransportador de Na+/ taurocolato [Ntcp, S1c10a1], a bomba de exportação de sais biliares (BESB, Abcb11) e a bomba de exportações de múltiplos fármacos (Mrp2, Abcc2). Estes transportadores, dentre outros, são fundamentais para a produção de fluxo biliar e da função excretora hepática.3 O papel da progesterona na patogênese da CG não está bem elucidado. De acordo com Reyes e Sjövall11, mulheres com predisposição provavelmente têm um defeito seletivo na secreção de metabólitos de progesterona sulfatada na bile e que isto pode estar relacionado ao mau funcionamento dos transportadores da membrana dos canalículos biliares, normalmente responsáveis pelo transporte destes metabólitos dos hepatócitos para a bile. Em estudo experimental com roedores, a administração de progesterona teve pouco efeito na secreção de bile, mas dados de estudos in vitro sugerem que vários metabólitos de progesterona foram capazes de induzir trans-inibição da bomba de exportação de sais biliares (BESB), desempenhando consequentemente uma função na patogênese na patogênese da CG.12 Observouse, também, que a administração de progesterona no início da gravidez pode ser um dos fatores de risco para a CG.3 As variações geográficas e climáticas observadas nessa doença sugerem o envolvimento de fatores ambientais na modulação da expressão da CG em indivíduos geneticamente predispostos. Além disso, vários fatores têm sido investigados incluindo o Colestase da gravidez: revisão de literatura selênio e ácidos graxos de cadeia longa, não havendo evidências definitivas de suas participações na patogênese da CG.3 O fluxo de níveis elevados de ácidos biliares da mãe para o feto e a inabilidade fetal de excretá-los tem sido relacionado a alterações de contratilidade miometrial, sendo considerada a principal explicação para ocorrência de parto prematuro.1,3,13 Enquanto que no sofrimento fetal e morte intrauterina, os elevados índices de ácidos biliares causam constricção das veias coriônicas com redução do fluxo sanguíneo feto-placentário e consequente asfixia fetal; altos níveis de ácidos biliares também estão relacionados ao prejuízo da função cardiomiócito fetal, gerando arritmias.7,13,14 A etiologia do prurido é também desconhecida. Uma teoria é que os ácidos biliares se depositam nos nervos terminais da pele causando “coceira”; entretanto outra sugere que o acúmulo de sais biliares nos hepatócitos causa a liberação de materiais “pruridogênicos”.1 Manifestações clínicas O prurido é a manifestação clássica e predominante dessa doença, o qual surge caracteristicamente após 30 semanas de gestação; geralmente inicia-se nas palmas das mãos e plantas dos pés progredindo para o resto do corpo e, tipicamente, torna-se mais intenso à noite.1,2 O aparecimento da icterícia é incomum, sendo observado em cerca de 20% das pacientes pela elevação de bilirrubina direta.1 Outros sintomas que podem estar presentes na CG são insônia, fadiga, anorexia, mal-estar, esteatorreia devido à má absorção de gorduras, desconforto epigástrico e colúria.15 Trata-se de um diagnóstico de exclusão. A resolução rápida do prurido e a normalização dos marcadores de função hepática após o parto são critérios necessários para o diagnóstico.1,2,3 Exames de screening para hepatite A, B e C; Epstein Barr e citomegalovírus devem ser solicitados. Doenças autoimunes como hepatite e cirrose biliar primária devem ser excluídas. Pré-eclâmpsia e esteatose hepática da gravidez são causas de alterações das provas de função hepática, fazendo parte do diagnóstico diferencial e dos casos de apresentação atípica.2 É necessário incluir no diagnóstico diferencial doenças dermatológicas como possíveis causas de prurido. Achados laboratoriais Alterações laboratoriais geralmente encontradas na CG incluem níveis plasmáticos aumentados de transaminases hepáticas, podendo atingir valores duas vezes superiores ao da normalidade e o aumento dos níveis plasmáticos de ácidos biliares totais em jejum; sendo esse parâmetro considerado o mais preditivo da doença, embora níveis normais de ácidos biliares não a exclua.2,3,16-18 Observa-se uma ligeira elevação de gama-glutamil-transpeptidase (GGT) em menos de 30% dos casos. A fosfatase alcalina (FA) pode estar elevada, trata-se de um marcador muito utilizado em síndromes colestáticas; no entanto, durante a gravidez tornase menos confiável devido à produção placentária de FA.15 Walker, Piercy e Williamson16 consideram que os ácidos biliares são marcadores sensíveis, mas não específicos para a CG. Já Brites18 afirma que os marcadores de maior valor preditivo e acurácia para diagnóstico e seguimento da CG são o aumento dos níveis de ácido biliar total, aumento da porcentagem de acido cólico e diminuição da relação glicina/taurina. Pode ocorrer atraso na alteração das provas de função hepática em relação ao início dos sintomas, portanto dosagens seriadas devem ser realizadas.1 Os níveis de ácidos biliares também têm sido utilizados para definir gravidade. Considera-se CG grave quando os níveis séricos maternos são superiores a 40 µmol/L, implicando em maiores riscos fetais a partir destes níveis.5 Outros marcadores que poderão ser úteis no diagnóstico da CG estão sendo pesquisados. Dann et al.19 observaram um significativo aumento nos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) em mulheres com pruridus gravidarum e gestante saudáveis (Grupo Controle). Ambros-Rudolph et al.7 recomendam ultrassonografia do abdome superior em pacientes com CG apresentando sintomas abdominais para excluir colelitíase associada, não havendo necessidade de biópsia cutânea e hepática. Tratamento Embora não haja um consenso quanto ao manejo destas pacientes no pré-natal, uma monitorização do bem-estar fetal é uma conduta aceita pela maioria dos obstetras.3 Não estão claros quais parâmetros são mais preditivos de morte intrauterina fetal.1 Entretanto, Fagan14 sugere um protocolo que inclui cardiotocografia semanal, estimativa do volume do líquido amniótico, Doppler da artéria umbilical e acompanhamento regular do crescimento fetal, além da dosagem semanal de ácidos biliares, enzimas hepáticas e provas de coagulação materna. Os riscos fetais parecem aumentar progressivamente até a resolução da gestação, independentemente dos níveis de ácidos biliares e enzimas hepáticas. Monitorização seriada desses marcadores é essencial, mas não previne sofrimento fetal agudo e morte.1 FEMINA | Abril 2009 | vol 37 | nº 4 205 Feitosa FEL, Melo DS, Monteiro MM, Mota ACL, Silveira CMC, Alencar Junior CAA Como a maioria das mortes fetais inexplicadas ocorre após 37 semanas de gestação, a resolução da gestação entre 37 a 38 semanas tem sido recomendada por vários autores.1,20 O parto com cerca de 36 semanas ou menos deve ser considerado em casos graves com icterícia, elevação progressiva de ácidos biliares séricos e suspeita de sofrimento fetal.21 O prurido materno é o principal sintoma a ser tratado. Repouso, sedação leve e dieta pobre em gorduras, inclusive suplementação de vitamina K (10 mg/dia) devem ser considerados no caso de fadiga, ansiedade e má absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis apresentado pela paciente.3,22 Recomenda-se a realização de exames de função hepática no puerpério e se espera que estes se normalizem cerca de um mês após o parto.14 Apesar de o estrogênio ter sido relacionado com a CG, o uso de anticoncepcionais orais combinados (ACO) não é contraindicado em mulheres com história prévia dessa condição. As pacientes devem ser orientadas quanto aos riscos de prurido e aumento das enzimas hepáticas com o uso de ACO.1 A terapia farmacológica atual consiste principalmente na administração de ácido ursodesoxicólico (UDCA), o qual tem sido considerado o melhor fármaco disponível e tem eficácia comprovada no alívio do prurido e normalização dos ácidos biliares.1,23 O UDCA aparentemente não apresenta efeitos adversos sobre o feto. As pesquisas são insuficientes para se chegar a conclusões quanto à teratogenicidade e a prevenção de efeitos adversos do UDCA sobre o feto.1 Apesar de não existirem relatos sobre os efeitos colaterais de UDCA é importante esclarecer à mãe que esse fármaco não está licenciado para uso na gravidez.1 O UDCA recupera a capacidade placentária de excretar ácidos biliares e promove um decréscimo significante na porcentagem de acido cólico, elevação no ácido chenodeoxicólico e normalização da relação glicina/taurina.1,20 Alguns autores consideram existir algum efeito cardioprotetor no feto quanto à possíveis efeitos tóxicos dos ácidos biliares.15 Outros fármacos são utilizados como a colestiramina, S-adenosil-L-metionina e dexametasona; no entanto, vários estudos têm mostrado que o UDCA é o mais efetivo de todos eles.1,24 Um ensaio comparando o UDCA e a colestiramina em 84 pacientes mostrou que o UDCA é mais seguro e efetivo no tratamento da CG.24 Muitas pacientes relatam intolerância à colestiramina devido ao sabor desagradável e à necessidade de doses frequentes, sendo associada à constipação. Essa droga também potencializa a má absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis, sendo essencial a suplementação vitamínica.1 206 FEMINA | Abril 2009 | vol 37 | nº 4 A S-adenosil-L-metionina tem mostrado variável alívio do prurido e redução da icterícia.1 O ensaio clínico randomizado, realizado na Itália em 32 pacientes, apresentou superioridade da combinação do UDCA com a S-adenosil-L-metionina com relação ao uso de cada droga isoladamente para o alívio do prurido e normalização de parâmetros bioquímicos.1 Foi observado em outro ensaio clínico, envolvendo 46 pacientes, que o UDCA era mais efetivo que o S-adenosil-L-metionina na redução dos ácidos biliares e na melhora das provas de função hepática, enquanto que as duas terapias mostraram-se igualmente efetivas no alívio do prurido.1 Saleh e Abdo20 afirmaram que o tratamento com altas doses de dexametasona é efetivo na melhora dos sintomas e parâmetros bioquímicos. Todavia, um recente ensaio clínico randomizado comparando dexametasona e UDCA mostrou que a dexametasona não produziu alívio dos sintomas ou redução da alanina aminotransferase (ALT) e foi menos efetiva que o UDCA na redução de ácidos biliares e bilirrubina.1 Anti-histamínicos são usados frequentemente no tratamento do prurido, seu efeito sedativo tem papel mais importante no alívio deste sintoma do que sobre a produção de histamina, e é benéfico em pacientes com episódios de exacerbação noturna do prurido.1 Conclusões O conhecimento por parte dos profissionais sobre a CG é fundamental para que seja realizado um manejo adequado das gestantes, pois apesar de se tratar de uma doença benigna para a mãe, traz muitas complicações para o concepto. Apesar do número significativo de estudos relacionados com a CG, vários aspectos de sua etiologia e patogênese não foram elucidados. Embora pareça existir uma combinação entre os fatores genéticos e hormonais. O diagnóstico dessa doença é feito em razão de suspeitas clínicas e da presença de níveis anormais das provas de função hepática e aumento dos níveis de ácidos biliares, após exclusão de outras doenças relacionadas. Deve ser feito um controle dos sintomas maternos e da monitorização fetal para identificação precoce de sofrimento fetal. O UDCA é a droga atualmente utilizada na terapêutica da CG com eficácia no controle do prurido e no restabelecimento de níveis normais e de ácido biliares. Há necessidade da condução de pesquisas e ensaios clínicos para avaliar o tratamento atual com UDCA e determinar sua maior efetividade e segurança. Colestase da gravidez: revisão de literatura Leituras suplementares 1. Saleh MM, Abdo KR. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: review of the literature and evaluation of current evidence. J Womens Health (Larchmt). 2007;16(6):833-41. 2. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Guideline no. 43. 2006;(1):1-10. 3. 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FEMINA | Abril 2009 | vol 37 | nº 4 207 Exerce potente ação antioxidante, na proteção da mama 1,2,3,4,6,14 Licopeno de Tomate Exerce ações antioxidante e antiproliferativa, sobre as células mamárias 1,2,3,14 Vitaminas A e E Auxiliam na prevenção da AFBM 4,14 Benefícios da Quimioprevenção Nutricional com Licopeno: Estudo caso-controle, em mulheres saudáveis, acompanhadas por 9,5 anos, observou relação inversa entre o Licopeno sérico e o risco de doença da mama. 6 Apresentação: 30 cápsulas gelatinosas moles Posologia: 1 cápsula ao dia LICOXID® - Referências Bibliográficas: 1 - Agarwal, S. e Rao, A. V. – Tomato lycopene and its role in human health and chronic diseases. Canadian Medical Association Journal, 19: 163-169, 2000. 2 - Chalabi, N., Lê Corre, L., Maurizis, J., Bignon, Y. e Bernard-Gallon, D. J. – The effects of lycopene on the proliferation of human breast cells and BRCA1 e BRCA2 gene expression. 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Acesso em: 30/01/2008, 15:00h. 14 - Informações internas e extraídas do folheto interno do produto Licoxid®. APRESENTAÇÃO: Cápsula Gelatinosa mole: Caixa contendo 30 cápsulas. USO ADULTO. INGREDIENTES: Suspensão de Licopeno (Ingrediente), Óleo de Girassol (veículo), Gelatina (excipiente da casca da cápsula), Glicerina (excipiente da casca da cápsula), Gordura parcialmente hidrogenada (agente suspensor), Água destilada (excipiente da casca da cápsula), Vitamina E (ingrediente), Cera de abelha (agente suspensor), Lecitina de soja (emulsificante), Dióxido de titânio (opacificante), Vitamina A (ingrediente), Corante vermelho ponceau (corante), Corante amarelo crepúsculo (corante). COMPOSIÇÃO: Cada cápsula gelatinosa mole contém: 5 mg de Licopeno. CUIDADOS NA ADMINISTRAÇÃO: Siga as orientações sugeridas, respeitando os horários e as doses recomendadas. GESTANTES, NUTRIZES E CRIANÇAS SOMENTE DEVEM CONSUMIR ESTE PRODUTO SOB ORIENTAÇÃO DE NUTRICIONISTA OU MÉDICO. 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