Carolina Pingret de Sousa Fábio Almeida de Santana Estatísticos

Carolina Pingret de Sousa
Fábio Almeida de Santana
Estatísticos
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária
Para Sir Gauss Cordeiro: Estatística é
Tecnologia
Ciência
+
+
Arte
Os parâmetros farmacocinéticos: ASC0-t, ASC0-inf, Cmax e Tmax.
ASC0-t > 80% da ASC0-inf, exceto nos casos em que se utiliza a ASC
truncada.
Não será aceita a exclusão de mais de 5% dos voluntários
Não será aceita a falta de mais de 10% das amostras de cada
medicamento por voluntário
•
Etapa Clínica
•
Etapa Analítica
•
Etapa estatística
ANOVA;
Construção do IC.
RE 895:
RE 103 ( Em construção)
O Protocolo deve estabelecer
número suficientes de voluntários
prevendo possíveis dropout.
Delineamento com duas seqüências e dois períodos
Período
Seqüência
1
2
1
T
R
2
R
T
A aleatorização dos voluntários
(distribuição em grupos) assegura as
suposições necessárias para análise
estatística.
Voluntários
A
L
E
A
T
R
I
Z
A
Ç
Ã
O
Período
I
Seqüência 1
Referência
Seqüência 2
Teste
II
W
A
S
H
O
U
T
Teste
Referência
UM PROBLEMA DA ESTATÍTICA RECREATIVA
“Um dos maiores problemas da probabilidade contraindutiva é a chance de partilhar com outra pessoa o
mesmo dia de aniversário. Imagine-se Um Campo de
Futebol com 23 pessoas, dois times de 11 jogadores e um
juiz. Qual a probabilidade de que duas dessas 23 pessoas
façam aniversário no mesmo dia?”
A- Irrisória
B- Perto de 10%
C- Mais que 10%¨e menos de 20%
D- Mais de 20% e Menos de 30%
E- Mais de 50%
RE1170, item 3.2:
“Deve-se realizar análise de variância (ANOVA) dos
parâmetros
farmacocinéticos
ASC0-t
e
Cmax
transformados para avaliar os efeitos de seqüência, de
voluntário dentro de seqüência, período e tratamento.
Além disso, deve-se apresentar tabela ANOVA contendo
fonte, grau de liberdade, soma dos quadrados,
quadrado médio, estatística F, valor de p e os
coeficientes de variação intra e inter individuais”
Efeitos: Medicamento, período e seqüência.
Análise de Variância
Fonte
Seqüência
Grau de Quadrado
Liberdade
Médio
Estatística F
Valor de p
Fr=(&)/(&&)
>0,10
1
(&)
n-2
(&&)
Período
1
(*)
Fp=(*)/(***)
>0,05
Tratamento
1
(**)
Ft=(**)/(***)
>0,05
n-2
(***)
Voluntário
(seqüência)
Residual
EFEITO DE SEQÜÊNCIA:
RE 898, item 4:
“Para um estudo cruzado 2x2, a presença de efeito de efeitos
seqüenciais pode ser aceita se alguns critérios forem
observados:
I)
É um estudo de dose única;
II)
Estudo envolve somente voluntários sadios;
III)
O fármaco não é uma Substância endógena.
EFEITO DE SEQÜÊNCIA:
IV)
Um período de eliminação adequado foi
estabelecido e as amostras de pré-dosagem
não apresentam qualquer nível de fármaco
detectável em todos os voluntários;
V)
O estudo satisfaz todos os critérios científicos
e estatísticos (por exemplo, protocolo,
validação, dados de concentração, análise
estatística, intervalo de confiança).
Sob outras circunstâncias o estudo deverá ser refeito”
“Um truelo é semelhante a um duelo, exceto que existem 3
participantes no lugar de dois. Certa manhã o Sr. Black, o Sr.
Gray e o Sr. White decidem resolver um conflito truelando com
pistolas até que somente um deles fique vivo. O Sr. Black é o
pior atirador, acertando o alvo em média 1 vez a cada 3
tentativas. O senhor Gray é um atirador melhor e acerta no alvo
em 2 de cada três tiros. Já o Sr. White é um atirador exímio e
nunca erra o alvo. Para tornar o truelo mais justo, o SR. Black
tem permissão de atirar primeiro, seguido pelo Sr. Gray ( se ele
ainda estiver vivo) e depois pelo Sr. White ( também se ainda ele
estiver vivo). O processo se repete até que só reste um deles.
A pergunta é: Contra quem o Sr. Black deve atirar primeiro?
“
Construção de 3 intervalos com 90% de confiança com as seguintes
propostas:
Intervalo simétrico em relação as caudas da distribuição
Intervalo assimétrico em relação as caudas
Mais assimétrico ainda
Síntese dos resultados obtidos:
Tipos de IC
LI
Dif. médias
Ls
Ic simétrico
-1,68
-0,1
1,48
Ic Assimétrico
-1,46
-0,1
1,997
-1,3
-0,1
3,75
Ic Quase unilateral
Síntese dos resultados obtidos:
3.0
Os Três IC
2.0
2.5
Ic Quase Unilateral
1.5
1.0
y
Ic Quase Assimetrico
0.0
0.5
Ic simetrico
-2
-1
0
1
2
x
O que podemos concluir intuitivamente?
3
4
Shortest X Westlake:
Dados Retirados do Chow e Liu:
RT
RT
RT
Subject
number
1
4
5
...
TR
TR
2
3
Sequência
...
Periodo
I
II
74.675 73.675
96.400 93.250
101.950 102.125
74.825
88.875
37.350
51.925
Intervalos de confiança observados:
Shortest
Westlake
LI
89.46
91.02
Razão
97,22
97,22
LS
104.99
108.98
0.2
0.1
0.082
0.0917
0.0
0
2
4
IC West x Short
2.0
2.5
3.0
x
1.0
1.5
IC West
IC Short
0.5
-2
0.0
-4
y
f(x)
0.3
0.4
Central t - Density- 22 df
0.8
0.9
1.0
1.1
x
1.2
Intervalos de confiança observados:
Shortest
Westlake
LI
98,73
86,72
Razão
106,95
106,95
LS
115,17
113,28
0.1
0.00...
0.0999
0.0
0
2
4
x
2.0
2.5
3.0
IC West x Short
1.0
1.5
IC West
IC Short
0.5
-2
0.0
-4
y
f(x)
0.2
0.3
0.4
Central t - Density- 22 df
0.8
0.9
1.0
1.1
x
1.2
Visão dos pesquisadores
`
`
`
Ele muda a direção da diferença de média
observada entre as formulações
A probabilidade de caudas não é simétrica, ou
seja, se dá uma atenção maior a um dos lados do
IC construído
Ele passa de uma abordagem bilateral para uma
abordagem unilateral com o incremento da
diferença entre as formulações ou CV.
RE 898, item 3.2:
“A construção do intervalo de confiança de 90%
para a diferença das médias deve ser baseada
nas médias de mínimos quadrados dos dados
transformados em logarítmicos e no quadrado
médio residual dessa ANOVA”
RE 898, item 3.2:
“A conclusão de bioequivalência média e
alcançada
quando
este
intervalo
compreendido entre 80% e 125%”
está
IC ampliado
Deve ser mandado antes o protocolo para ANVISA para ser analisado
Mandaram uma solicitação de ampliação de IC para ANVISA a
posteriori. Intervalo este que variava de 77-105. Como analisamos:
Nosso banco de dados provava o contrário
o próprio IC – de amplitude “curta”- não sugeria uma decisão pela
ampliação
•Talvez
o estudo devesse ser feito com um número mais alto de
voluntários, ou um
delineamento replicado, embora todos os
estudos da casa obtivessem sucesso com o delineamento mais
simples.
Delineamento cruzado Replicado
RE 898, item 2.4.1:
“Esse delineamento é recomendado para estudos
de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência de
produtos com fármacos de alta variabilidade
(maior que 30%), incluindo aqueles que são de
liberação imediata, liberação modificada e outros
produtos de administração oral.
Delineamento cruzado Replicado
Delineamento com duas seqüências e quatro períodos
Período
Seqüência
1
2
3
4
1
T
R
R
T
2
R
T
T
R
RE 1170, item 3.1:
•Método
dos trapezóides;
•ASC0-t,
onde t é tempo relativo à última
concentração acima do LIQ;
•ASC0-inf
deve ser igual ou superior a 80% da
ASC0-t, exceto nos casos em que se usa a ASC
truncada.
RE 898, item 6:
“O
poder
do
teste
de
um
estudo
de
biodisponibilidade relativa / bioequivalência é
definido como a probabilidade de aceitar a
bioequivalência
entre
o
referência corretamente”.
produto
teste
e
Planejamento: escolha correta do número de
voluntários.
Escolher o tamanho de amostra apropriado
através da função poder do teste baseado
numa estimativa de coeficiente de variação
intra-individual obtida através da literatura ou
de um estudo piloto.
H0 : σT2= σR2
HA : σT2≠ σR2
Referência: Livro Chow & Liu, capítulo 7.
Exemplo:
Estudo 1: Poder maior que 80%
Tabela 1.1: Estudo 1 - IC com 90%
Poder Limite Inferior Limite Superior
Cmax 0,9669
93,52
113,23
Tabela 1.2: Estudo 1 - Teste de Variabilidade
Cmax
F
p-valor
0,01
0,9277
Estudo 2: Poder menor que 80%
Tabela 2.1: Estudo 2- IC com 90%
Poder Limite Inferior Limite Superior
Cmax 0,5221
90,61
124,01
Tabela 2.2: Estudo 2- Teste de Variabilidade
Cmax
F
p-valor
248,52
0,0000
Chow & Liu:
“Se as variabilidades intra indivíduos entre as
formulações
são
diferentes,
então
a
Bioequivalencia Média entre formulações não
implica
que
as
duas
formulações
equivalentes e intercambiáveis.”
são
1.
Intervalo de Confiança entre 80% e 125% ;
2.
Poder do teste menor que 80%;
3.
Apresentar teste de variabilidade para
garantir a intercambialidade entre dois
medicamentos.
Suponha que você aí localizado na platéia, fez uma
prova de estatística com apenas uma questão:
A probabilidade de matematicamente 2 ser igual a 1 é:
A.
B.
100%
0%
Você respondeu 0%, mas o professor te deu zero, como prova que a resposta
certa é 100% ele argumentou assim:
Suponha:
a=b
Multiplicamos ambos os lados por b:
a2 = ab
Então somamos ambos os lados por a2-2ab:
Isto pode ser simplificado assim:
a2+ a2-2ab = ab+ a2-2ab
2(a2-ab) = a2-ab
Finalmente, dividimos ambos os lados por a2-ab, o que resulta:
2 =1
Você decide então entrar com recurso para esta questão, qual a sua
argumentação?
RE 898, item 5:
“A existência de outliers sem violação do
protocolo pode indicar uma das seguintes
situações:
Devido a esses fatos, em geral, a exclusão de outliers
NÃO É RECEMONDÁVEL, principalmente em desenhos
não replicados.”
O Stand by é utilizado para assegurar a reposição de
voluntários durante a etapa clínica devido a
“Dropout”.
Regras de Standy by e droupout devem estar prevista
no protocolo.
O protocolo deve estabelecer o numero suficientes
de voluntários prevendo possíveis “dropouts”
RE 103
Art. 38º O Centro deverá prever a possibilidade de desistência
de voluntários nos estudos. Como forma de minimizar o efeito
da perda desses voluntários, o Centro poderá estabelecer em
seus protocolos um número maior que o definido no cálculo do
tamanho da amostra.
§1º É recomendável que o Centro tenha sempre voluntários
aptos em espera (stand-by) antes da primeira internação do
estudo, para substituição nos casos de falta ou desistência de
voluntários.
Falta de leito;
Internações em períodos próximos;
Evitar efeito de período (Um dos motivos
deste, pode ser ocasionado por mudanças nas
condições do ambiente)
“Por serem mais precisos do que as
palavras, os números são
particularmente mais adequados para
transmitir as conclusões científicas.”
(PAGANO e GAUVRE 2004 )
No entanto tal como se pode
mentir com palavras, pode-se
fazer o mesmo com números.
É atribuída ao primeiro ministro Britânico
Benjamin Dissaeli a seguinte frase:
“Existem 3 tipos de mentiras:
mentiras,
mentiras
condenáveis
e
estatísticas.”
“É fácil mentir com a estatística, mas
é mais fácil mentir sem ela.”
SINCEROS AGRADECIMENTOS
Carolina Pingret de Sousa
Fábio Almeida de Santana
e-mail:
[email protected]