Da Administração Oral Ao Efeito Terapêutico - ICB

Da Administração Oral
Ao Efeito Terapêutico
Medicamento
Administração
Desintegração
Desagregação
Dissolução
ETAPA BIOFARMACÊUTICA
Fármaco em solução
Absorção
Distribuição
Eliminação
FARMACOCINÉTICA
Fármaco na biofase
Interação Fármaco-Receptor
EFEITO TERAPÊUTICO
FARMACODINÂMICA
A relação entre intensidade / duração do efeito e a dose
do fármaco administrada é uma função da sua
FARMACOCINÉTICA e FARMACODINÂMICA
DISTRIBUIÇÃO P/
OUTROS TECIDOS
TOXICIDADE ?
PERDA
INTRALUMINAL
Dose
Cp
TRANSPORTE
MEMBRANAR
LOCAL DE
AÇÃO
EFEITO
EFEITO METABOLISMO EXCREÇÃO
1A PASSAGEM HEPÁTICO
RENAL
FARMACOCINÉTICA
FARMACODINÂMICA
O que você tomaria se .......
- Comprimido de paracetamol ?
- Solução (aquosa) de paracetamol ?
Paracetamol:
Comprimidos vs Solução oral
Solução
Comprimidos
30 45
ETAPA FARMACÊUTICA
DESINTEGRAÇÃO
Comprimido
não revestido
Dissolução
DESAGREGAÇÃO
Granulados ou
agregados
DISSOLUÇÃO
Partículas
menores
DISSOLUÇÃO
FÁRMACO DISSOLVIDO
ABSORÇÃO
ABSORÇÃO
• DEFINIÇÃO ??
• DEFINIÇÃO
Processo pelo qual um fármaco é transportado do seu
sítio de administração até a circulação local
• VIA DE ADMINISTRAÇÃO IDEAL
Via oral: - Facilidade de administração
- Adesão (“compliance”)
• ABSORÇÃO POR VIA ORAL
- Dissolução
- Transporte transepitelial
- Efeito de primeira passagem
DIFUSÃO PASSIVA
•
CARACTERÍSTICAS DA MEMBRANA CELULAR
•
LEI DE FICK
m / t = Pk . A . (Ce - Ci)
Pk: Coeficiente de permeabilidade
Coeficiente de partição octanol-água
pontes hidrogênio
área de superfície polar
A: Área da membrana de contato
(Ce - Ci): Gradiente de concentração da forma não ionizada
Coeficiente de Partição (P)
Conceito: Razão entre a concentração da substância na fase orgânica
e sua concentração na fase aquosa em um sistema de dois
compartimentos sob condições de equilíbrio.
P = Corg / Caq
Determinação experimental:
Método do Shake-Flask
Fase orgânica (n-octanol)
Fase aquosa (água)
Calda apolar
Cabeça polar
Coeficiente de Partição (P) –> Log P
Corwin Hansch – 1969: Relação entre log P e atividade biológica
Log P – propriedade aditiva (expressa lipofilicidade)
Definição da constante hidrofóbica do substituinte πx
πx = Log (P x /PH)
Log P x = Log PH + πx
GRAU DE IONIZAÇÃO: pH e pKa
•
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH
O grau de ionização de um fármaco depende do seu pKa e do pH do meio.
[A- ]
Ka
A - + H+
HA
pH = pKa + log
[HA]
SUCO GÁSTRICO
(pH = 1,4)
PLASMA
(pH = 7,4)
pKa = 4,4
HA
[1]
[0,001]
•
A+
H+
M
E
M
B
R
A
N
A
HA
[1]
A-
[1.000]
+
H+
Somente a forma não-ionizada atravessa a membrana
SCREENING FARMACOLÓGICO: filtros
FILTRO BIOFARMACÊUTICO
“REGRA DE 5” de LIPINSKI (1997): regra empírica para prever
a “druglikeness” des compostos químicos:
- Massa molecular <500 Da
- cLogP <5
- Grupos doadores de ponte hidrogênio <5
- Grupos aceitores de ponte hidrogênio (soma de átomos
de nitrogênio e oxigênio) <10
Mol. Pharmaceutics 4: 556-560, 2007
75%
20 %
5%
Log D 5,5 = uma versão de Log P dependente do pH, reflete o
verdadeiro comportamento dos compostos ionizáveis em um
determinado pH, por exemplo 5,5 que corresponde ao pH do
intestino delgado onde a absorção oral dos fármacos ocorre
TRANSPORTE TRANSEPITELIAL NO
INTESTINO: I. BARREIRA FÍSICA
•
VIA TRANSCELULAR:
Difusão passiva
Difusão facilitada
Endocitose
•
VIA PARACELULAR:
•
A via transcelular (difusão passiva através da membrana do enterócito) é
o principal mecanismo de transporte para fármacos com PM > 200 Da
qualquer que sejam suas propriedades físico-químicas
TRANSPORTADORES DE PEPTÍDEOS
E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
• Natureza: PEPT1 e PEPT2
- co-transportadores di/tri-peptídeos com +H
• Localização: intestino delgado (duodeno)
• Substratos (peptidomiméticos)
- Antibióticos (β-lactamas)
- ACE inibidores
- Inibidores de aminopeptidases
- Pró-fármacos (↑F): ex: L-valil éster de aciclovir
FÁRMACOS E SISTEMAS DE
TRANSPORTE ABSORPTIVOS
Cefalosporina, Valaciclovir, β-lactamas:
Cotransportador H+-oligopeptídeo
L-DOPA, Baclofeno, Mefalan:
Transportador amplo de AA neutros, acoplado à Na+
Atorvastatina:
Transportador de ácido monocarboxiclico
Pravastatina:
Transportador de ánion orgânico (OATP)
Fosfomicina:
Transportador de fosfato
JPET 303, 2002
JANELAS DE ABSORÇÃO
I. TRANSPORTE PASSIVO E pH:
JEJUM
PÓS-PRANDIAL
Estômago
1-3
2-5
Duodeno
4 - 6,5
4,5 - 6
Jejuno
6-7
Ìleo
6,8 - 8
Colo
7-8
II. TRANSPORTE ATIVO:
Duodeno.
Ex. Transportador de Di/Tri peptídeo (PEPT1 e 2 - Cefalosporina)
TRANSPORTE TRANSEPITELIAL NO INTESTINO:
II. BARREIRA BIOQUÍMICA
•
BARREIRA ENZIMÁTICA:
•
SISTEMA DE EFLUXO: Glicoproteina P (GP)
Ebe
Fármaco
F
Ein
Borda estriada (Ebe)
Enzima intracelular (Ein)
Met
Met
F
F
F
Gp
Mb apical
Membrana basolateral
Fund. Clin. Pharmacol.18: 621–626, 200
AAS: local de maior absorção ??
• Estômago ?
• Intestino ?
ÁREA DA SUPERFÍCIE DE CONTATO
•
O intestino delgado oferece três mecanismos para aumentar a área da
superfície de contato e assim facilitar a absorção de fármacos
Para ter efeito mais rápido .....
Você tomaria um comprimido “ a seco” ou
com um copo de água ??.....porquê ?
ESVAZIAMENTO GÁSTRICO
Quanto mais rápido o esvaziamento gástrico, mais rápida será a
absorção
ESTÍMULO
INIBIÇÃO
No Estômago:
distensão, proteínas digeridas
No Duodeno:
distensão, gorduras, HCl
Angústia, agressão
Dor, depressão
Álcool, cafeína, metoclopramida
Anti-ácidos, Anticolinérgicos
Absorção de paracetamol
M: + Metoclopramida
(10 mg - i.v.)
C: Controle
P: + Propantelina (30 mg - i.v.)
Se você quiser um efeito rápido...
Você tomaria o comprimido em jejum ou
DEPOIS da refeição ????
INFLUÊNCIA DA COMIDA: pH e Lipídios
•
ALTERAÇÕES NA FISIOLOGIA PÓS-PRANDIAL :
Estômago: ↓ esvaziamento gástrico
↑ pH (1,5 - 3
2 - 5)
Intestino delgado: ↑ [bile] → micelas
↑ permeabilidade
↑ fluxo linfático
•
ALTERAÇÕES NA BIODISPONIBILIDADE : ↑ ou ↓ ???
A. Classicamente: A absorção é reduzida ou ao menos retardada (fármacos
hidrosolúveis com alto Pk)
Geralmente, a
biodisponibilide do
fármaco é maior quando
ingerido de jejum e com
um grande volume de
líquido
z
INFLUÊNCIA DA COMIDA: pH e Lipídios
•
ALTERAÇÕES NA BIODISPONIBILIDADE
B. Caso a caso: A absorção pode ser aumentada
significativamente em função do maior tempo de
permanência no pH ácido do estômago e do aumento da
secreção de sais biliares
A
biodisponibilidade
de fármacos muito pouco
hidrosolúveis
aumenta
quando ingeridos junto
com alimentos ricos em
gorduras
z
FATORES INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO
POR VIA ORAL
Fatores Fisiológicos
Fatores Físico-químicos
•
•
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•
•
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•
•
•
•
•
•
hidrofobicidade
peso molecular
conformação molecular
pKa
estabilidade química
solubilidade
complexos
tamanha da partícula
forma cristalina
agregação
pontes hidrogênio
área da superfície polar
•
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
área superfície contato
trânsito e motilidade
pH (lumen+superfície)
esvaziamento gástrico
enzimas
permeabilidade membrana
comida
doenças
interação medicamentosa
muco e UWL
fluxo de água
fluxo sanguíneo
bacterias
efeito de 1a passagem
EFEITOS DE PRIMEIRA PASSAGEM
•
DEFINIÇÃO
stricto senso: = metabolização de primeira passagem
Perda de fármaco ao passar pelos tecidos gastrintestinais e
pelo fígado (= eliminação pré-sistémica)
•
NATUREZA
1. Metabolização pelas células da mucosa intestinal
2. Metabolização pelos hepatócitos
3. Secreção biliar
4. Metabolização pela flora intestinal
Bile
Veia
porta
Mucosa
Fígado
Intestino
1
4
2
3
EFEITOS DE PRIMEIRA PASSAGEM
Felodipina
Descanso…….ou mais algumas
informações gerais ?
O BINÔMIO PERMEABILIDADE - SOLUBILIDADE
• SOLUBILIDADE
Um fármaco deve ser suficientemente solúvel em meio aquoso
para ser absorvido
Ex: Indinavir: F ↓ < ↓ hidrosolubilidade
Sulfate de Indinavir: ↓ pH camada difusão →↑ S e F
• PERMEABILIDADE
Quanto maior a lipofilicidade, maior a permeabilidade
(mas também a depuração e o efeito de primeira passagem)
Ex: Tioconazole: F ↓ < ↑ efeito de primeira passagem
<↑ lipofilicidade
Fluconazole: ↓ lipofilicidade →↑ estabilidade metabólica e F
O SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO
BIOFARMACÊUTICO (Amidon)
•
OBJETIVO: PREVER O TIPO DE CORRELAÇÃO ENTRE O TESTE DE DISSOLUÇÃO
DO FÁRMACO IN VITRO E A BIODISPONIBILIDADE (IN VIVO)
[para formas sólidas orais de liberação rápida]
CLASSE
1
(diltiazem)
SOLUBILIDADE
ALTA
PERMEABILIDADE
CORRELAÇÃO
ALTA
POSSÍVEL*
2
(nifedipina)
BAIXA
ALTA
PROVÁVEL**
3
(insulina)
ALTA
BAIXA
INCERTA
4
(taxol)
BAIXA
BAIXA
IMPROVÁVEL
* se Vdissol < Vesvaziamento gástrico
** se
Vdissol in vitro = in vivo
ALTA SOLUBILIDADE: COMO DETERMINAR ?
VS < 250 ml
VS : Volume necessário para dissolver
a maior dosagem disponível no mercado
Copo d’água = 240 ml
(Do < 1)
Do: Dose (mg) / 250 (ml) / Cs (mg/ml)
Cs = solubilidade
ALTA PERMEABILIDADE: COMO DETERMINAR ?
Fa > 90 %
Log Cp > Log Cp metoprolol
ABSORÇÃO ORAL: MÉTODOS DE AVALIAÇÃO
• IN VITRO, BIOFÍSICOS
- Coeficiente de partição
- Número de pontes hidrogênio
- Área de superfície polar
- Cromatografia
• IN VITRO, BIOLÓGICOS
- Aneis de intestino
- Saco intestinal invertido
- Células em cultura (CACO-2)
- Câmara de Ussing para intestino
• IN VIVO, BIOLÓGICOS
- Perfusão in situ (rato)
- Perfusão intestinal (homem: loc-I-gut)
- Biodisponibilidade